FISIOLOGIA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
Plaquetas: - pequeñas células anucleadas (diámetro 2 m, volúmen 7-9 fl). - concentración promedio 150 - 400 x 109 / l . - derivan de la fragmentación de los megacariocitos de médula osea. Circulan en condiciones de reposo con apariencia de una lenteja. La integridad funcional del endotelio asegura el estado de reposo gracias a la producción de PGI2 y NO.
FORMACION DE PLAQUETAS MK INMADURO
1-AMPLIFICACION
3-SINTESIS. PROT PLAQUETARIAS
9-PLAQUETAS 4-REORDENAMIENTO MICROTUBULOS 2-SINT. ORGANELAS 8-LIBERACION DE PRO-PLAQUETAS
10-APOPTOSIS MK
7-AMPLIFICACION FINAL
5-FORMACION DE PROPLAQUETAS
6-TRANSPORTE DE ORGANELAS
FORMACION DE PLAQUETAS
ESTRUCTURA A-Membrana Plaquetaria / intra y extra celular. B-Gránulos y organelas intracitoplasmáticas / secreción plaquetaria C-Cito esqueleto / proteínas motoras.
ESTRUCTURA GP IIb-IIIa
MP
SCA
mitocondrias
STD
GLICOG
GP Ib-IX-V
MICROTUBULOS
L
IIHEMA-ANM
ESTRUCTURA
CITOESQUELETO MALLA DE ACTINA Monomero Globulares (G-Actina)
Filamentos (F-Actina)
Filamina A (ABP-280), talina, K-actina, miosina I y II
MICROTUBULOS TUBULINA
Quinesina y Dineína
CITOESQUELETO
MEMBRANA PLASMATICA Rol fundamental: - mantenimiento de la integridad citoplasmática. - como mediador de las interacciones con proteínas vasculares y plasmáticas. - como mediador de las interacciones intracelulares con los elementos del citoesqueleto. Limita la superficie plaquetaria extendiendo hacia adentro múltiples canales que dan origen al sistema canalicular conectado a superficie. Fosfolípidos: distribución asimétrica, fosfolípidos neutros en la capa externa y los aniónicos en la interna.
MEMBRANA PLASMATICA Glicoproteínas de membrana: -GP Ib-IX-V -GP IIb-IIIa (pool externo) -GP VI -GP Ia-IIa
GP IIb IIIa (Fibrinógeno y vWF)
Receptores de activación: - de ADP - deTrombina - deTromboxano A2 - de Adrenalina
Colágeno
GP Ia IIa
Receptores de activación
GP VI GP Ib-V-IX (vWF)
Proteínas de 7 dominios de trans-membrana asociadas a proteína G
GRANULOS
PLAQUETARIOS
Fg, FV, FP4, vWF, Fn, Tr, Alb, Tp, PDGF
ADP, ATP, Serot, Ca2+
Enzimas Hidroliticas
L
GRANULOS ALFA
VWF
Fg, Alb
Proteoglicanos F4 -Trombo
GRANULOS DENSOS ADP, ATP SEROTONINA Ca 2+
P-Selctina GP IIbIIIa
GRANULOS PLAQUETARIOS: centralización durante la activación
50 sec-1
Interacción plaquetas-matriz subendotelial La adherencia plaquetaria y la formación del trombo plaquetario se incrementan en función del aumento de la velocidad de shear de la pared del vaso sanguíneo, disminuyendo concomitantemente la formación de fibrina y acumulación de GR.
650 sec-1
2600 sec-1
Iniciación
…SE FORMA UNA MONOCAPA
Liberación de Agonistas
• ADP y otros activadores son liberados •Generación de TXA2
ADP
Thromboxane A2
Amplificación de la activación Plaquetaria Se acelera la activación …
…y se incrementa la agregación.
Formación del agregado plaquetario AGREGACIÒN
- Iniciación: captura, adhesión, activación
Interacción con matriz sub-endotelial
Interacción entre vWF y IIb-IIIa permitirá unión estable al sub-endotelio
- Iniciación: captura, adhesión, activación
Interacción con matriz sub-endotelial -25000 copias por plaqueta -receptor del vWf -alta afinidad por el vWf en la plaqueta en estado de reposo -la unión a vWf induce activación plaquetaria -es endocitada cuando la plaqueta se activa
- Extensión: cohesión y secreción
Mecanismos de amplificación de activación inicial: agonistas solubles y receptores de siete dominios de transmembrana asociados a proteína G.
Woulfe DS, 2005
Receptores de ADP
Activación por trombina T
PAR 1
G-PROTEINS
Receptores de trombina: GP Ib-V-IX, PAR 1 y PAR 4
Mecanismo de amplificación de señal: síntesis de TROMBOXANO A2
CO PGG 2 PGH2 TXasa TROMBOXANO A2/B2 TP
PLC IP3 Ca
2+
DAG PKC
- Extensión: cohesión y secreción Interacción plaqueta-plaqueta. GP IIb-IIIa mediadora de estas interacciones. GP IIb-IIIa pasa de una conformación de baja a una de alta afinidad, como resultado de de los efecto de los agonistas sobre la plaqueta. Ligandos: fibrinógeno,vonWillebrand Fibronectina, vitronectina
GP IIb-IIIa - pertenece a la familia de las integrinas - es la GP más abundante 40.000-80.000 copias - existe un pool intracelular en las membranas internas - en el estado activo tiene dos sitios de unión para fibrinógeno, también une vWF y fibronectina - la unión a estos ligandos genera una activación adicional de la plaqueta (activación outside-in)
- Perpetuación: estabilización del trombo
- Perpetuación: estabilización del trombo
Oxido nítrico plaquetario: limita la activación AGONISTAS
Ca Ca2+2+
Ca2+ Ca 2+ Ca2+
Ca2+
STD
IP3
Ca2+
Ca2+
[Ca
2+]i
Agregación NOS* L-Arg
COX-1
NO GC GTP
Ca cGMP
2+-ATPasa
TxA2 [Ca
2+]i
Agregación
“MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS”.
INHIBICION DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO *Inhibidores de la ciclooxigenasa *Inhibidores de la tromboxano-sintetasa INCREMENTO DEL AMP CICLICO *Activadores de la adenil-ciclasa *Inhibidores de la fosfodiesterasa INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ADP INHIBIDORES DE LA UNION GP-Fg INHIBIDORES DE LA ADHESION PLAQUETARIA
INHIBICION DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO *Inhibidores de la ciclooxigenasa: aspirina
ACIDO ARAQUIDONICO
PROSTAGLANDINA G2/H2 Ciclo Oxigenasa
529 1
599
NH2Metionina
Serina -NH-CH-COCH2
COOH O
-COOH Leusina
CH3 C O
O(H)
CH3 C=O
IIHEMA-ANM
INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ADP P2Y12 ADP
ticlopidina y clopidogrel
PGI2 ,NO
AC Gz
+GMPc +AMPc
Gi2 cAMP
g
ATP VASP
Ca 2+ Ca 2+
VASP- P
IIHEMA-ANM
INCREMENTO DEL NUCLEOTIDOS CICLICOS PGI2
NO
AC ATP
GC
+AMPc
GTP GMP
AMPc
5`AMP
+GMPc cGMP-PK
P
PD3 Dipiridamol Cilostazol IIHEMA-ANM
ANTAGONISTAS DE LA GP IIb-IIIa 7E3 monoclonal murino MONOCLONALES c7E3 monoclonal quimérico
RGD Arg-Gly-Asp PEPTIDOS NATURALES KGD Lis-Gly-Asp
SINTETICOS
RGD / KGD miméticos
Eptifibatide Tyrofiban Lamifiban
Xemilofiban ANTAGONISTAS ORALES Orbofiban Sibrafiban IIHEMA-ANM
ANTAGONISTAS DE LA GP IIb-IIIa c7E3, Abciximab (ReoPro)
2 3 , v 3 , M 2
IIHEMA-ANM
PEPTIDOS NATURALES
DESINTEGRINAS
RGD - Arg-Gly-Asp Trigramin, Bitistanin, Echistatin, Kistrin, Applaggin
Barburin
Lys
Arg
IIHEMA-ANM
Terminamos la primera parte… Como vamos hasta aquí…? Verdad que es interesante la Hemostasia Primaria?
