FISIOLOGIA TIROIDEA

UNNE – FACENA CARRERA DE BIOQUIMICA CÁTEDRA DE FISIOLOGÍA HUMANA 2015

PROGRAMA ANALÍTICO - FISIOLOGÍA HUMANA FISIOLOGÍA ENDOCRINOLÓGICA Tema 18. A: Hormona, definición, clasificación. Medición: RIA, ELISA. Composición química y mecanismos de acción de las hormonas proteicas y esteroideas. Eje hipotalámico-hipofisario, funcionamiento. Hormona melanocitoestimulante (MSH). Pineal: melatonina. Neurohipófisis: funciones de oxitocina y vasopresina (ADH), regulación. B: Somatotrofina (STH), acciones metabólicas. Somatomedina.

Hormonas tiroideas

(T3, T4): funciones y control secretorio. Tirotrofina (TSH). C: Corteza adrenal: andrógenos, mineralo y glucocorticoides. Acciones del cortisol, regulación y ritmo circadiano. ACTH, estrés.

ALCANCES DEL TITULO Diseñar, realizar e interpretar análisis clínicos • Confección de normas y patrones de reactivos... • Ejercer la Dirección Técnica de los Laboratorios • Actividades académicas y docentes de las universidades públicas y privadas… • Integrar equipos de investigación… • Normatice y decida … • Planificación y resolución de acciones sanitarias… • Integrar organismos de legislación…

Caso 1 Paciente, de 64 años que al momento de la consulta refiere anemia crónica, desgano, hipersomnia y criestesia. Solicitud de análisis: TSH T3 T4

CASO 2 Paciente deportista de 24 años que refiere haber engordado 12 kilos en un mes El médico les consulta que análisis podrían realizarles

CASO 3 • Se le realiza • TSH • T3 • T4 • ¿Qué valores podrían esperarse? • ¿Qué le preguntarías?

Caso 4 • ¿Por qué se debería evaluar la función tiroidea a Juliana una bebe recién nacida?

HORMONAS TIROIDEAS

Rol de las H.T. en la embriogénesis • Regulan: – Síntesis de proteínas de neurogénesis. – Migración neuronal. – Formación de axones y dendritas. – Mielinización. – Estructuración de las sinapsis.

Vida intrauterina

• El feto necesita cantidades crecientes de yodo. • Las HT maternas atraviesan placenta en pequeñas cantidades. • No cubren los requerimientos fetales salvo hasta las 12 semanas.

14 SEMANAS •CAPTACIÓN DE IODUROS y SÍNTESIS DE TIROGLOBULINA

16 SEMANAS EJE •HITÁLAMO • HIPÓFISIS • TIROIDES

FUNCIONANTE

Hipotiroidismo Congénito • La función tiroidea es imprescindible para el desarrollo cerebral. • Su falla provoca daños neurológicos irreversibles. • 70% diferenciación cerebral después del nacimiento. • Se completa en los dos primeros años, con un máximo en los primeros 6 meses.

Rol de las H.T. en vida postnatal • Regulan: –Organización neuronal –Mielinización • Las H.T. son críticas para la función intelectual desde el 2do. mes de gestación hasta los 2 años de vida.

Eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo

-

hipotálamo TRH

-

Hipófisis TSH TIROIDES

T4,T3

      1. 2.

Tripéptido (Glu-His-Pro) Síntesis:N. Supraóptico y paraventricular Almacenamiento: eminencia media Vía portal: estimula tirotropo y lactotropo Estimula la síntesis de TSH y PRL Efecto sobre tirotropo es bimodal:  liberación de TSH almacenado  síntesis de TSH

TRH

1. 2. 3. 4. 5.

Disminución de T4, T3 e intraneuronal de T3 Secreción pulsátil y ritmo circadiano Frío Estimulación  adrenérgica Arginina vasopresina

Factores que estimulan la síntesis y secreción de TRH

Factores que inhiben la síntesis y secreción de TRH 1.  conversión intraneuronal de T4 a T3 2. Bloqueadores  adrenérgicos

RECEPTOR DE TRH NH2

Dominio ligante

Dominio transmembranoso

COOH

MECANISMO DE ACCION DE TRH

TRH

Proteina Gi PLC PIP2 DAG

IP3

Ca intracelular

PKC Secreción sostenida de TSH Transcripción de TSH Glicosilación de TSH

Secreción inicial de TSH Transcripción de TSH

Respuesta de TSH a la administración de 400 g de TRH TSH (uU/ml)

20 15

TRH

10

T3(15)-T4(60) 5 0 0

30

60

80

Tiempo (minutos)

120

180

Glicoproteina(PM 28,000, 204 AA) Sub unidades  y  Glicosilación de TSH (RER, Golgi): actividad biológica y  tasa de depuración  Receptor :7 dominios transmembrana y 2 sub unidades  (ligando) y (acción)  Activación de proteína G, AC y PLC  Ac estimuladores e inhibidores   

TSH

TRH 2. Disminución de T4 y T3 y de T3 en tirotropo 3. Disminución de deiodinasa tipo 2 4. Estrógenos (unión de receptor de TRH) 1.

Factores que estimulan la síntesis y secreción de TSH

1.

2. 3. 4. 5. 6.

 conversión de T4 a T3 en tirotropo  deiodinasa tipo 2 Somatostatina Dopamina Glucocorticoides Enfermedad crónica o aguda

Factores que inhiben la secreción de TSH

Ritmo circadiano de la secreción de TSH 6

sueño

TSH (uU/ml)

5 4 3 2 1 0 9am

1pm

5pm

9pm TIEMPO

1am

5am

9am

     



Inducción de seudópodos en el borde célula-coloide:resorción de TG y coloide Formación de lisosomas: hidrólisis de TG  tamaño y vascularidad de celula folicular  captación de I (AMPc)  iodinación de TG (PIP2-Ca)  mRNA para TG y TPO  incorporación de I en MIT, DIT, T3 y T4

TSH: acciones

 actividad lisosómica: secreción de T4 y T3   actividad de diodinasa-1:conservación de I intratiroideo   metabolismo tiroideo: captación y oxidación de glucosa, consumo de O2, producción de CO2. 

TSH: acciones

    

I TSH TPO Tiroglobulina Proteasas

Elementos para la síntesis de hormonas tiroideas

Aporte de yodo Atrapamiento de yodo Síntesis de tiroglobulina (TG) Peroxidasa tiroidea (TPO) Iodinación de los residuos tirosilos de la TG  Acoplamiento de los residuos y formación de di y tri iodotiroininas  Proteólisis de la TG y secreción hormonal  Deiodinación intratiroidea     

Biosíntesis hormonal tiroidea

METABOLISMO DEL YODO Pool LEC 150 ug 150 ug 40 ug Pool Tiroideo 8000 ug

500 ug 500 ug 60 ug

Tejidos (H,M) 75 ug

75 ug

TGI

15 ug

Pool Hormonal 600 ug

485 ug (orina)

15 ug



   

Symporter Na/I de membrana Energía de Na-K ATPasa Estimulado por TSH Saturado por cantidades elevadas de I Inhibido por ClO4, SCN, NO3 y TcO4

Transporte de yodo

Transporte de I a la célula tiroidea PTU MMI

ClO4 SCN

Na I Na K

Na Sym I ATP asa

TPO

Na K

Celula tiroidea



     

Glicoproteina de 5496 aa (PM 660,000) 140 residuos tirosilos Contenido de I: 0,1-1% No. Moléculas: MIT(5), DIT(4),T4(3),T3(1) Síntesis en RER Glicosilación en A. Golgi Vesículas exoxíticas: luz folicular

Tiroglobulina

Síntesis en RER  Oxidación del I  Incorporación de I a los residuos de TG  Acoplamiento de DIT y MIT 

TPO

Oxidación de yoduro en presencia de H2O2 en interfase célula-coliode (TPO)  Incorporación de yodo oxidado a residuos tirosilos  Estimulado por TSH 

Iodinación de la tiroglobulina

Oxidación de residuos tirosilos Acoplamiento de residuos tirosilos dentro de la TG 3. Formación de iodotironinas  Importante rol de la TPO  Estimulado por TSH  Inhibido por thiocarbamidas (inhiben TPO) 1. 2.

Acoplamiento de los residuos tirosilos

1.

2. 3. 4. 5.  

Pinocitosis en la interfase Enzimas proteolíticas de lisosomas Hidrólisis de la TG (> si ingesta de I es abundancia

Diodinación de anillo

EXT INT

EXT

INT

Aumenta

Hiper

Hipo

Hiper

Disminuye

Hipo

Hiper

Hipo

Ligazón proteica de T4 y T3

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

T4 T3

TBG

ALBUMINA

PRE-ALB

 1. 2. 3. 4.

Estimulan Estrógenos Gestación Hepatitis infecciosa aguda Hipotiroidismo

 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Disminuyen Andrógenos Glucocorticoides Malnutrición proteica S. Nefrótico Cirrosis Hipertiroidismo

Factores que modifican TBG http://www.infobioquimica.com/wrapper/CDInterpretacion/te/ bc/357.htm



Deficiencia de yodo: secreción preferencial de T3



Exceso de yodo: inhibición de capación de I, síntesis y secreción de T4 y T3



Efecto Wolff-Chaikoff:escape de efecto inhibitorio de exceso de yodo

Autorregulación tiroidea

Efecto Wolff-Chaikoff 0,5

0,4 2

Organificación

0,3

0,2 1

Captación

0,1

0

0 10

25

100

250

Dosis de I estable

500

Organificación de I (ug)

Captación de I (%)

3

Efecto Wolff-Chaikoff 100

Organificación

0,4

0,3 50 0,2

I inorgánico

0,1

0

0 10

25

100

Dosis de I estable

250

500

I inorgánico (%)

Organificación del I(ug)

0,5

Cinética de las iodotironinas Indicador Metabólico

T4

T3

rT3

Conc. Total

10 g/dl 1,5 ng/dl 800 10

120 ng/dl 0,28 ng/dl 46 38

40 ng/dl 0,24 ng/dl 40 98

Tasa metab (L/d)

1

22

90

t ½ (días)

7

1

0,2

Conc. Libre Pool (g)

Vol. Distrib. (litros)

Mielinización del SNC Desarrollo fetal Consumo de O2 Producción de calor Contracción diastólica del corazón Aumenta receptores beta adrenérgicos cardiacos, tej. muscular, tej adiposo y linfocitos 7. Mantiene control hipóxico e hipercápnico del centro respiratorio 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas

1. 2. 3. 4.

5. 6. 7.

Incrementa producción de EPO Incrementa contenido de 2, 3DPG en eritrocitos Estimula motilidad intestinal Estimula crecimiento esquelético y reabsorción ósea Estimula catabolismo proteico en músculo esquelético Aumenta la contracción muscular esquelética Estimula la gluconeogenesis y glucogenolisis hepática

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas

1. 2. 3. 4. 5.

Incrementa la gluconeogénesis y glucogenólisis hepática Aumenta los receptores LDL hepáticos Incrementa la lipólisis Incrementa la tasa de recambio hormonal y de drogas Favorece la secreción de las hormonas de la pituitaria anterior

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas

Receptor nuclear de T3

Dedos Zn NH2

DNA

Dominio ligante COOH

Mecanismo de acción de T3 T3 TRE (DNA) Transcripción Genes de respuesta

Feto: TSH  20 sem, pico:28 sem T4 :pico 35-40 sem T3 indetectable rT3 alto  RN:  TSH, T4,T3 y  rT3  Gestación: depuración de I, TBG,T4 y T3, hCG:actividad agonista de TSH  Adulto mayor:  secreción y depuración de T4 

Cambios fisiológicos de la función tiroidea

   

 



P de captación de I: depende de ingesta de I Determinaciones séricas de T4T, T3T y T4 libre: RIA, QIL Tiroglobulina:IE doble anticuerpo P de supresión de T3 (>50% de captación de I) P. descarga de perclorato: defectos de organificación Ab: antiTG, antiTPO, estimuladores e inhibidores de TSH-R Prueba de estimulación de TRH

Pruebas funcionales de la tiroides

Bibliografía  Cingolani, H. E.; Houssay, A. B. y Col: Fisiología Humana de Houssay. 7ª Edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. 2006. 





 Dvorkin, M. A.; Cardinali, D. P.; Iermoli, R. H.: Best & Taylor. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. 14ª Edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. 2010.

 Guyton, A. C.: Tratado de Fisiología Médica. 11ª Edición. Editorial Elsevier. Madrid. 2006.  Silverthorn, D. U.: Fisiología Humana. Un Enfoque Integrado; 4ª Edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. 2007.

MUCHAS GRACIAS