La secuenciación del exoma permite identificar un nuevo gen responsable de feocromocitoma hereditario Madrid, 19 de junio de 2011 - El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino poco frecuente, que se desarrolla preferentemente a partir de células cromafines de la médula adrenal y que suele producir hipertensión arterial secundaria por una secreción excesiva de catecolaminas. A lo largo de las dos últimas décadas, se han descubierto un total de nueve genes cuyas mutaciones germinales confieren susceptibilidad hereditaria a desarrollar la enfermedad. Esta complejidad genética ha elevado el porcentaje de pacientes con feocromocitoma y portadores de una alteración hereditaria hasta un 40%, a los que habría que añadir un número aún por establecer de casos que presentan alguna manifestación clínica que sugiere la presencia de un síndrome tumoral hereditario (antecedentes familiares, tumores bilaterales y/o múltiples o edad de aparición temprana). En el trabajo que se publica hoy en la revista Nature Genetics, investigadores del CIBER de enfermedades raras (CIBERER) del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO describen por primera vez la presencia de mutaciones germinales en el gen MAX (MYC associated factor X) en pacientes con feocromocitoma hereditario. En el estudio, participan también investigadores del CIBERER del grupo de Genética Humana del CNIO, del Istituto Oncologico Veneto de Padova, así como de las Unidades de Genotipado Humano y Anticuerpos Monoclonales del CNIO. El estudio, codirigido por los doctores Mercedes Robledo y Alberto Cascón, se centra inicialmente en la secuenciación del exoma completo de tres pacientes no relacionados, con antecedentes familiares de la enfermedad y sin mutaciones en ninguno de los genes de susceptibilidad conocidos. Los pacientes fueron seleccionados como candidatos para el estudio, debido a que sus correspondientes tumores presentaban perfiles de expresión muy homogéneos, de acuerdo a una investigación previa realizada por el mismo grupo (López-Jiménez et al., 2010). Para el análisis del exoma fue necesario desarrollar un pipeline bioinformático que permitió la identificación de mutaciones germinales en un mismo gen en los tres individuos. Este hecho unido a la pérdida de heterocigosidad del alelo silvestre y a la ausencia de proteína en sus tumores, demostró que el gen MAX constituye un nuevo gen supresor de tumores asociado al desarrollo de feocromocitoma hereditario. El posterior análisis de 59 pacientes, escogidos por tener feocromocitoma bilateral y/o edad de aparición inferior a treinta años, permitió detectar 5 casos

adicionales con mutaciones en MAX. A la presencia de tumores bilaterales en un 67% de los pacientes portadores de mutaciones y a una aparente transmisión paterna de la enfermedad, hay que añadir que un 25% de los casos desarrolló metástasis. El comportamiento maligno de los tumores con mutaciones en MAX, parece estar de acuerdo con lo que se conoce acerca de otro tumor derivado de la cresta neural y desarrollado preferentemente a partir de la médula adrenal, el neuroblastoma. Hasta un 22% de los neuroblastomas presenta amplificación del gen MYC asociada con un comportamiento más agresivo de la enfermedad, lo que apoyaría un posible potencial maligno de la pérdida de función de MAX, principal regulador de MYC. El estudio tiene como primeros firmantes a Iñaki Comino-Méndez (Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario), Francisco J Gracia-Aznarez (Grupo de Genética Humana) y Francesca Schiavi (Instituto Oncológico Veneto) y es de especial importancia, dada la complejidad de la enfermedad, tanto desde el punto de vista del diagnóstico como del consejo genético ofrecido a estos pacientes. Así mismo, ya que un porcentaje relativamente alto de pacientes con feocromocitoma metastásico podría deberse a la presencia de alteraciones germinales en este gen, se abre la posibilidad a futuras terapias para el tratamiento de la enfermedad enfocadas hacia esta conocida ruta oncogénica. Finalmente, este trabajo pone de manifiesto la utilidad de las nuevas técnicas de secuenciación masiva para la identificación de genes responsables de enfermedades genéticas.

Para el artículo completo, por favor, consulte: http://www.nature.com/ng/index.html 10.1038/ng.861