Estrés mitótico inducido por oncogenes: un nuevo concepto en cáncer Madrid, 14 de junio de 2011 – Los errores en la segregación cromosómica llevan a una

condición de desequilibrio cromosómico llamada aneuploidía en la que las células presentan un número anormal de cromosomas. En los últimos años, se han dedicado muchos esfuerzos para abordar la cuestión de si la aneuploidía es una causa o una consecuencia del desarrollo tumoral. En qué medida contribuye la aneuploidía al desarrollo de tumores sigue siendo una cuestión de interés en biología y terapia del cáncer. Marcos Malumbres, jefe del grupo de División celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), discute ahora un nuevo concepto sobre la relevancia de la aneuploidía en el desarrollo de tumores en el último número de la prestigiosa revista Cancer Cell. En los últimos años, varios laboratorios incluyendo el grupo de División Celular y Cáncer del CNIO han demostrado que la inestabilidad cromosómica que conduce a la aneuploidía puede ser causada por alteraciones en la expresión de reguladores del ciclo de división celular mitótica. En particular, el laboratorio del Dr. R. Benezra (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY) publica en el mismo número de Cancer Cell (Schvartzman et al., 2011) que la inactivación de dos de los supresores tumorales más importantes en cáncer humano, p53 y la proteína retinoblastoma (pRb), provoca niveles de expresión anormales en Mad2, un regulador del punto de control mitótico que garantiza la distribución equilibrada de los cromosomas entra las células hijas durante la

división celular. El aumento de la expresión de Mad2 favorece el desarrollo de diversos tumores como publicó con anterioridad el laboratorio del Dr. Benezra. Estos resultados explican por qué las mutaciones en p53 o pRb pueden conducir a la inestabilidad cromosómica observada con frecuencia en las células cancerosas. ¿Qué implicaciones tienen estos resultados para nuestro entendimiento de la biología del cáncer o su terapia? Ya que la mayoría de tumores humanos muestran alteraciones en p53 o pRb, Marcos Malumbres indica en su artículo que la mayoría de las células tumorales tienen que lidiar con la inestabilidad generada por la sobreexpresión de Mad2. El Dr. Malumbres acuña el término "estrés mitótico inducido por oncogenes" (oncogene-induced mitotic stress) para definir esta característica de las células cancerosas. La inestabilidad cromosómica inducida por oncogenes, o pérdida de genes supresores de tumores, debe ser un problema inicialmente para la proliferación de las células cancerosas. Los tumores necesitan hacer frente a este problema para crecer, por ejemplo, disminuyendo la expresión de Mad2 o mediante la acumulación de otras alteraciones que mejoren la viabilidad de las células tumorales sometidas a este estrés. Estas ideas aclaran parte de los mecanismos moleculares que regulan el crecimiento de los tumores, pero ¿cuáles son las implicaciones terapéuticas? Ya que la mayor parte de los tumores pierden p53 o pRb se puede concluir que las células tumorales son intrínsecamente más susceptibles a la inestabilidad cromosómica. El aumento de esta inestabilidad, por ejemplo con inhibidores del punto de control mitótico, puede ser más eficiente en las células tumorales deficientes en p53 o en pRb. Una posibilidad interesante ya que varios de estos inhibidores están ya disponibles en ensayos preclínicos o clínicos para el tratamiento del cáncer. Por favor, visite la página web de la revista Cancer Cell para acceder a esas publicaciones: http://www.cell.com/cancer-cell/

Malumbres, M. (2011). Oncogene-induced mitotic stress. Cancer Cell 19, June 14, 2001. DOI 10.1016/j.ccr.2011.05.023 Schvartzman, J.M., Duijf, P.H.G., Sotillo, R., Coker, C., and Benezra, R. (2011). Mad2 is a Critical Mediator of the Chromosome Instability Observed upon Rb and p53 Pathway Inhibition. Cancer Cell 19, June 14.

Figura. Las señales oncogénicas, por ejemplo por pérdida de los supresores de tumores p53 o pRb, provocan estrés en la replicación celular y también en la división mitótica favoreciendo la aneuploidía en las células tumorales.