INVESTIGADORES DEL CNIO CREAN RATONES MODIFICADOS GENÉTICAMENTE PARA VISUALIZAR IN VIVO INFLAMACIÓN Y METASTASIS • Los autores, que publican hoy las conclusiones en PNAS, han desarrollado modelos animales en los que los ganglios linfáticos que van a ser invadidos por células tumorales emiten luz Madrid, 3 de abril, 2012.- Una de las principales vías que usan las células cancerígenas para diseminarse por el organismo y generar metástasis es el sistema linfático. Para estudiar este proceso aún poco comprendido y averiguar qué tumores lo usan más y cómo bloquearlo, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderados por Sagrario Ortega, han creado ratones en los que se puede visualizar por primera vez, en el animal vivo, el crecimiento de los vasos linfáticos a medida que progresa el tumor. La técnica es tan sensible que permite visualizar cuándo los ganglios linfáticos van a ser invadidos por las células tumorales. El trabajo se publica hoy en la revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences). Los vasos linfáticos tienen como principal función recoger el fluído extravasado de los tejidos y reconducirlo al torrente sanguíneo. Este sistema es esencial para el correcto drenaje de los tejidos y su disfunción conduce a la acumulación de fluido o linfedema. El sistema linfático participa también en varias enfermedades relacionadas con la respuesta inmune y con la inflamación, y juega un papel muy importante en la diseminación de las células tumorales que, a través de la vasculatura linfática, alcanzan primero los ganglios y después se diseminan a órganos distantes generando metástasis. Los ratones diseñados y creados por el grupo de Ortega, directora de la Unidad de Ratones Transgénicos del CNIO, parecen del todo normales a simple vista. Pero los animales tienen varios genes adicionales, que se expresan en las paredes de los vasos linfáticos bajo el control de las

señales reguladoras del gen Vegfr3, el primer marcador de vasos linfáticos identificado. Uno de estos genes es el de la proteína luciferasa, responsable de que las luciérnagas emitan luz. En el insecto, la luciferasa oxida su sustrato natural, la luciferina, en una reacción química que produce fotones. Así, los vasos linfáticos en estos ratones emiten luz cuando se les inyecta luciferina, completamente inocua para el animal. La luz emitida es captada en la oscuridad por cámaras especiales. El otro gen expresado en estos ratones es el de la proteína fluorescente verde (GFP) que permite visualizar los vasos linfáticos a nivel celular. “La generación y caracterización de este modelo ha sido un gran esfuerzo pero ha merecido la pena” dice Inés Martínez-Corral, primera autora firmante del trabajo de PNAS y para quien este proyecto ha sido el trabajo de su tesis doctoral. Lo que hace a estos ratones muy útiles para el estudio del cáncer y la metástasis es que en ellos la proliferación de los vasos linfáticos, o linfangiogénesis, que en adultos sólo ocurre en procesos patológicos como la inflamación y los tumores, se puede visualizar directamente en el animal vivo, sin necesidad de técnicas histológicas. Las células tumorales producen señales que inducen la linfangiogénesis no sólo en la periferia del tumor, sino también en los ganglios linfáticos y ello facilita, por un mecanismo hasta ahora poco comprendido, la diseminación de las células cancerígenas y la formación de metástasis. Un nuevo paso hacia el desarrollo de nuevas terapias “Estos procesos se detectan en nuestros ratones por un aumento en la emisión de luz y en una etapa muy temprana, incluso antes de la invasión de los ganglios por las células tumorales. Estos ratones proporcionan una herramienta muy valiosa para el estudio de la inflamación y la metástasis y para el desarrollo y ensayo de nuevas terapias antimetastásicas” explica Sagrario Ortega, y añade: “Es la primera vez que se logra ver este proceso en el animal vivo”.

Para algunos tumores, como el melanoma o el carcinoma de mama, es muy importante la vía linfática para la generación de metástasis. Pero, en general, la relación entre la formación de nuevos vasos linfáticos y la diseminación del tumor está muy poco estudiada. Por ello esta técnica es especialmente útil. Los nuevos ratones transgénicos ya están siendo utilizados para buscar marcadores que identifiquen a los tumores que más generan metástasis por la vía linfática, y también para investigar cómo bloquear el proceso farmacológicamente. Uno de los primeros tumores para los que ya se están utilizando es el melanoma, en colaboración con el grupo de Maria S. Soengas, directora del Programa de Patología Molecular del CNIO.

Para más información: [email protected]