“Fibrose Pulmonar Idiopática p e: Tabaco” Dra. Mayra Mejía México
¾ Tabaquismo, hábito comun y adictivo, que afecta a miles de millones de personas ¾ Riesgos i a la l salud l d y efectos f son bien bi conocidos, id afecta a múltiples sistemas ¾ Relación patogénica directa entre fumar y ciertas enfermedades respiratorias está bien documentado Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) Cáncer de Cá d Pulmón P l ó Nature Medicine. 2008; 14 (10):1023– (10):1023–1024
¾ Humo de cigarro, mezcla compleja de más de 4,000 compuestos ¾ Muchos ejercen efectos tóxicos sobre la función celular ¾ Efectos tanto a nivel pulmonar como sistémicos ¾ Fumar, una de las causas más prevenible de muerte prematura y morbilidad en todo el mundo desarrollado ¾ Fumar, principal causa de cáncer de pulmón, que a su vez es la principal causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres ¾ Se estima que 10 a 15 15% % de todos los fumadores desarrollan obstrucción del flujo aéreo en forma clínicamente significativa Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 861 861--865 Eur Respir J 2001; 17: 122122-132
¾ Fumadores, Fumadores sin enfermedad pulmonar clínicamente detectable, el tabaquismo induce reclutamiento de células él l i fl inflamatorias: inflamatorias t i : macrófagos, óf neutrófilos ófil y células él l de Langerhans en la vía aérea pequeña
¾ Aunque
los
fumadores
tienen
algún
grado
de
i fl inflamación ió en vías í aéreas, é una minoría i í desarrolla d ll enfermedad pulmonar difusa con significancia clínica Eur Respir J 1996;9(10):1989– 1996;9(10):1989–94 Am Rev Respir Dis 1988;137(2):406– 1988;137(2):406–11
¾ La relativa rareza de las EPIs relacionada tabaquismo vs la prevalencia del tabaquismo
a
¾ Sugiere que el humo del cigarrillo No es el único factor responsable para la inducción de estas enfermedades
¾ Otros factores adicionales: adicionales: Endógenos ó como factores genéticos é ó Exógenos ó como patógenos infecciosos ó alérgenos
Son necesarios para la inducción de la enfermedad
Estimulo Endógeno y Exógeno g y g Polvos Humos Tabaco Autoinmunidad
Drogas Fármacos Radiación Otras Enfermedades
Lesión Pulmonar Microscópica: heterogeneidad espacial y temporal
Intacto
Cicatrización
Aberrante
Predisposición Genética
Homeostasis Pulmonar
Enfermedad Pulmonar Intersticial www.annualreviews.org progressive IPF
Enfermedad Pulmonar Inducida por Tabaco C Constituyen tit un Grupo G C Complejo l j d de E Enfermedades f d d Que van desde entidades bien conocidas, conocidas como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) a Enfermedades Pulmonares Intersticiales (EPI)
Estas últimas más recientemente relacionadas
Fumar se ha implicado como causa de EPI Esta importante i relación l ió no ha h sido id bien bi caracterizada caracterizada: i d :
Por un lado EPIs relacionadas l d a tabaco, b en forma f individual d d l ó grupall son entidades poco comunes En segundo lugar Hay superposición considerable entre signos y síntomas, pruebas de función pulmonar, pulmonar hallazgos radiográficos y en ocasiones en las características histopatológicas p de datos confunde la interpretación p clínica, y Esta sobreposicion puede conducir a un diagnóstico incorrecto
Los fumadores p pueden desarrollar ciertos trastornos Intersticiales Difusos y Bronquiolares Estas
enfermedades
conocen
como
pulmonares
enfermedades
intersticiales relacionadas
se con
tabaquismo
Un
término
que
reconoce
la
asociación
causal entre enfermedad con consumo de cigarro i
Eur Respir J 2001;17 (1):122– (1):122–132
El tabaquismo está asociado a una variedad d patrones histológicos de hi ló i ¾ Bronquiolitis Respiratoria, hallazgo histológico en fumadores asintomáticos ¾ Algunos fumadores, tienen combinaciones de diversos patrones de lesión intersticial
EPIs relacionadas a tabaquismo, término usado p para describir a: Bronquiolitis Respiratoria – Enfermedad Pulmonar Intersticial Neumonía Intersticial Descamativa Histiocitosis Pulmonar de Células de Langerhans
Fraig et al. al .
Am J Surg Pathol 2002 2002:: 26: 26 : 647647 - 653
9 Estudio E t di de d Bronquiolitis B i liti Respiratoria, R i t i nota t fibrosis fib i intersticial en el 40% 40 % de los fumadores
Auerbach A b h et al. all .
Chest 1974 1974;; 65: 65: 2929-35
9 Estudio microscópico de pulmones en autopsia (1,800) 800) reporto que el grado de fibrosis se incrementa con la cantidad de cigarros fumados
H Hogg ett al al. l.
Thorax 1994 1994;; 49: 49 : 473 473-- 478
9 Estudio de muestras de lobectomia (400 400)) de fumadores examinados para enfisema e inflamación de la vía aérea, aérea no hace mención de fibrosis intersticial
Katzenstein et al al..
2010
“Clinically occult interstitial fibrosis in smokers: smokers : Classification and significance of a surprisingly common finding fi di i lobectomy in l b t specimens” i ” ¾ Presencia de fibrosis grave en fumadores sin evidencia clínica de enfermedad pulmonar intersticial ¾ Fibrosis no clasificable por criterios actuales de las neumonías intersticiales idiopáticas ¾ Características histológicas distintas y considerada por los autores como fibrosis intersticial relacionada al tabaquismo “Smoking“Smoking Smoking - related interstitial fibrosis (SRIF (SRIF)” (SRIF) ))” Human Pathology 2010; 41: 316– 316–325
Hallazgos Clínicos y Patológicos en Especímenes de 23 Lobectomías Caso 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Edad/Sexo 60 F 69 M 62 F 67 M 66 M 77 M 69 F 52 F 64 M 63 F 60 F 55 F 53 F
Fumador C (60 p/a) C (20 p/a) C (40 p/a) C (25 p/a) Ex 1 a. (80 p/a) Ex 36 a. (16 p/a) C (48 p/a) Ex 6 m. (60 p/a) Ex 7 a. (60 p/a) Ex 7 a. (30 p/a) Ex 13 a. a (30 p/a) C (50 p/a) C (30 p/a)
Lobulo LSD LSD LM LSI LSI LSD LSD LSD LSI LSI LM LSD LSD
FI + (20) + (12) + (25) + (21) + (10) + (16) + (22) + (26) + (8) + (15) + (22) + (9) + (3)
FF + (4) + (2) + (5) + (1) + (7) + (2) + (18) + (2) -
PBM + (8) + (2) + (1) + (1) -
HCC + (5) + (3) + (1) -
Enfisema + (22) + (21) + (22) + (26) + (22) + (24) + (27) + (24) + (18) + (10) + (4) + (25) + (4)
BR + + + (ext) + + + + (ext) + + + + (ext) +
Diagnóstico SRIF SRIF SRIF SRIF SRIF SRIF SRIF SRIF SRIF NIU + E Asbestosis HPCL SRIF focal
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
75 M 62 F 71 F 68 M 60 F 67 M 69 F 73 F 61 F 81 F
Ex 10 a. (pipa) C (50 p/a) C (50 p/a) Ex 10 a. (20 p/a) C (20 p/a) Ex 30 a. (30 p/a) Ex 8 a. (30 p/a) No Fumador No Fumador No Funador
LSD LII LSD LSD LSD LSI LID LSD LID LSD
+ (1) + (3)
+ (1) + (1)
-
-
+ (10) + (14) -
+ + (ext) + + + + + -
Enfisema Enfisema NSF focal NSF focal
Human Pathology 2010; 41: 316316-325
Smoking related interstitial fibrosis Carece de las características de la neumonía intersticial usual (UIP) y de la neumonía intersticial no específica (NSIP), como: como:
¾ Cambios en “panal panal de abeja abeja” y focos de fibroblastos, así como inflamación significativa ¾ Sin embargo, b es común encontrar asociado d a la l fibrosis la presencia de enfisema
¾ Lo que destaca es su relación con tabaco
C Caso SRIF. SRIF Muestra M t fibrosis fib i típica tí i en varios i lugares l en pulmón l ó A) Fibrosis intersticial grave en parénquima subpleural asociado a enfisema leve B) Fibrosis intersticial grave que afecta parénquima en distribución centrolobulillar asociada con enfisema C) Fibrosis intersticial leve en parénquima pulmonar, con bronquiolitis respiratoria, asociado a inflamación crónica leve focal Human Pathology 2010; 41: 316316-325
¾ Relación causal entre tabaquismo, EPOC y Cáncer de Pulmón está bien documentado ¾ Enfermedades E f d d Pulmonares P l I Intersticiales i i l relacionadas l i d a tabaquismo, constituyen una serie de entidades diferentes asociadas a tabaco
¾ En E últimos últi años, ñ nuevas entidades tid d se han h sumado d a este grupo, como la fibrosis pulmonar y enfisema combinados (CPFE)
EPOC y FP FP, Entidades pulmonares multifactoriales graves con rasgos clínico patológicos diferentes EPOC ¾ ¾ ¾
Limitación al flujo j aéreo p progresivo g e irreversible (obstrucción) Inflamación de la vía aérea y enfisema CT:: Enfisema en lobulos superiores CT
Fibrosis Pulmonar ¾ ¾ ¾
Disminución de volumen p pulmonar (restricción) Intercambio gaseoso anormal CT:: Fibrosis en lobulos inferiores CT
Incidencia y prevalencia diferente, FPI entidad poco común
Similitudes ¾ Primero, Enfermedad crónica progresiva, paciente senil y masculino, afectan función pulmonar, relacionadas a inhalación por tiempo prolongado (tabaquismo)
¾ Segundo, Segundo Perdida P did progresiva i de d parénquima é i pulmonar l que guía í a deterioro d t i grave de función pulmonar
Respiratory Research 2012; 13:3
¾ Enfisema
y
Neumonías
Intersticiales
Idiopáticas,
Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI), son entidades con características
Clínico Clínico,
Radiológica Radiológica,
Funcional
y
Patológicas distintas
¾ Combinación de Enfisema y Fibrosis Pulmonar (CPFE CPFE)) se reconoce como una entidad ¾ En fumadores, algunas aéreas de Enfisema puede estar asociada con FPI
Diferentes Fenotipos de la Fibrosis Pulmonar Idiopática
Lancet 2011;378(9807):19492011;378(9807):1949-61
¾ La co co--existencia de fibrosis pulmonar y enfisema fue descrita extensamente por primera vez en 2005 por
Cottin et al. al . ¾ Síndrome
2005
denominado
“Fibrosis
Pulmonar
y
Enfisema Combinados Combinados” (CPFE)
¾ Los pacientes con CPFE son en su mayoría hombres, fumadores ó ex ex--fumadores ¾ TC de alta resolución muestra fibrosis más enfisema Eur Respir J 2005; 26 (4):586(4):586-593
TC de Alta Resolución ¾ Ha mejorado el reconocimiento de la aparición simultánea de enfisema y fibrosis pulmonar ¾ Características radiográficas incluyen presencia de enfisema del lóbulo superior y fibrosis en lóbulo inferior
Chest 2009; 1361: 11--2 Eur Respir J 2005; 264: 586 586--593
Enfisema Buloso, Paraseptal y Centrolobulillar Kitaguchi et al al.. Respirology 2010 2010;; 15( 15(2): 265265-271 Enfisema Paraseptal más común en CPFE vs EPOC (33 33,,3% vs 8,5%)
Frecuencia en TC de Alta Resolución Enfisema en el contexto de Fibrosis Pulmonar
Estudio Akira et al. Copley et al. Doherty D h t ett al. l Jankowich & Rounds Kurashima et al. al Mejía et al. Schmidt et al. Todd et al.
Pacientes con Enfisema y Fibrosis Pulmonar
%
15/80
18,8
76/212
35,8
9/23
39,1 39 1
20/44
45,5
221/660
33 5 33,5
31/110
28,2
86/169
50,9 ,
28/102
27,4 Chest 2012;141(1):2222012;141(1):222-31
Características ClínicoClínico - funcional en CPFE Estudio/año Cottin et al. 2005 Cottin et al. 2010 C tti ett al. Cottin l 2011 Jankowich & Rounds. 2010 Mejía et al. 2009 Silva et al. 2008
n
Edad
Genero H/M
Fumador VEF1/CVF
%
%
%
CVF
CPT
DLco
65± ±10 61 65
60/1
61/61
69±13 69±
90±18 88 90± 88± ±17 37 37± ±16
40
38/2
39/40
75± 75 ±18
86 86± ±18 84 84± ±23 24 24± ±14
57± ±11 23/11 34 57
30/40
73± 73 ±15
85 85± ±24 82 82± ±17 46 46± ±16
69± ±10 20 69
20/0
20/20
67± 67 ±12
77± 77 ±14 76 76± ±11 29 29± ±11
31
67± 67 ±7
30/1
24/31
91± 91 ±9
11
71± 71 ±7
8/3
11/11
74± 74 ±11
68± 68 ±9
62 62± ±16
NA
NA
72 72± ±13 72 72± ±13 28 28± ±13 Chest 2012 Jan;141(1):222Jan;141(1):222-31
Superviivencia ((%)
FPI
FPI/Enfisema P = 0,014
Meses
Modelo de regresión de Cox Hipertensión pulmonar grave (eSPAP > 75 mmHg)
HR: 2,25 (IC 95% 1,12 – 4,54) p 0,022
Restricción pulmonar grave (CVF < 50% VP)
HR: 2,6 (IC 95% 1,19 – 5,68) p 0,016
Chest 2009; 136 (1):10(1):10-15
Asociación entre Tabaquismo y CPFE ¾ 607 CPFE CPFE,, consumo tabaco en estudios publicados, 592 (98 98% %), eran fumadores actuales ó anteriores ¾ Resultados No sorprendentes, relación Enfisema/EPOC y FPI con tabaquismo q ¾ Alteraciones intersticiales 8% en TCAR en 2,416 fumadores ¾ Alteraciones intersticiales se asocian con el grado de exposición a tabaco ¾ 0,49% 49% fumadores tienen características radiográficas de EPI Chest 2012;141(1):2222012;141(1):222-31 N Engl J Med 2011; 364(10): 897897-906
Factores genéticos ó ambientales concurrentes Posible interacción entre fumar y un disparador
Modelo experimental en ratón Lundblad et al. al . 2005 ¾ Sobre Sobre--expresión de Factor de Necrosis Tumoral umoral--α ¾ Resultó en cambios importantes en los pulmones ¾ Incluyendo, tanto fibrosis y enfisema ¾ Asemeja a un posible modelo experimental de CPFE Am J Respir Crit Care Med 2005; 171 (12): 1363 1363– –1370
Patrones patológicos de FP / Enfisema en CPFE ¾ Neumonía Intersticial Usual ¾ Agrandamiento de Espacio Aéreo con Fibrosis p ¾ Neumonía Intersticial No Específica ¾ Bronquiolitis Respiratoria asociada EPI ¾ Neumonía Intersticial Descamativa con Fibrosis ¾ Fibrosis Intersticial No Clasificable Eur Respir J 2005 264 586586-593 Respiration 2008; 75(4): 411411-417
Tomografía Computada de Alta Resolución ¾ Herramienta útil en el estudio de las neumonías intersticiales relacionadas con tabaquismo ¾ Complementando al estudio de patología en la búsqueda de fibrosis relacionada con tabaquismo
Marten et al al..
2009
“Non - specific interstitial “Nonsmokers:: a CT study” smokers
pneumonia
in
cigarette
¾ Estudio retrospectivo, comp comprraró prevalencia y extensión de enfisema en fumadores con NSIP vs fumadores con enfermedad "sanos" f d d clínica lí i (EPOC) y fumadores f d " " European Radiology, 2009;19(7) 2009;19(7):1679 :1679--1685
Los Resultados Mostraron enfisema la mayoría de los casos 9 NSIP (77, 77,8%) y EPOC (73, 73,5%) Pero no así en los fumadores "sanos" (17, 17,5%) La alta prevalencia de enfisema en los pacientes NSIP, NSIP, no difieren de los controles con EPOC Según los autores, es un apoyo indirecto para una hipótesis patogénica del tabaco en pacientes NSIP European Radiology, 2009;19( 2009;19( 7) 7):1679 :1679--1685
Daño pulmonar intersticial en fumadores Hay evidencia que muestra relación con tabaquismo Fumar ha sido identificado como agente causal en algunas enfermedades parenquimatosas difusas
Bronquiolitis
Respiratoria––Enfermedad Respiratoria
Pulmonar
Intersticial (BR (BR--EPI) Neumonía Intersticial Descamativa (DIP (DIP)) Estas enfermedades tienen un buen pronóstico después de d suspender d ell habito h bit tabaquico t b i y all tratamiento t t i t Eur Respir J 2010;35 (2):231– (2):231–233
Tabaquismo, ampliamente aceptado como causa principal en EPIs determinadas ¾ Bronquiolitis Respiratoria asociada a EPI (BR (BR--EPI) ¾ Neumonía Intersticial Descamativa (NID) ( ) ¾ Histiocitosis Pulmonar de Células de Langerhans (HPCL) Consumo de cigarro, g también es factor de riesgo g p para el desarrollo de: de: 9 Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) 9 Artritis Reumatoide asociado a EPI (AR (AR--EPI)
Se ha informado que causa algunos casos de: de:
Neumonía Eosinofílica Aguda (NEA) Síndromes de Hemorragia Pulmonar
Características EPIs Crónica
Muy probablemente causadas por tabaquismo Asociación con tabaquismo
BR--EPI BR
NID
HPCL
95%
60--90% 60
95--97% 95
Rasgos Clínicos
Tos crónica y Disnea, crepitantes
Tos crónica y Disnea, crepitantes
Tos crónica y Disnea, Neumotórax en 15%
TC de Alta Resolución
Nódulos Centrolobulillares y Opacidad en Vidrio Despulido
p Opacidad en Vidrio Despulido y Opacidades Reticulares
Nódulos Peribronquiolares, Nódulos Cavitados y Quistes
Hallazgos Morfológicos
Macrófagos g Pigmentados en Bronquiolos Respiratorios y Ductos Alveolares
Llenado Alveolar Difuso con Macrofágos Pigmentados
Nódulos Bronquiolocéntricos,, Bronquiolocéntricos Lesiones Estelares Estelares,, Células de Langerhans CD1 +
Respuesta a corticoides
Modesta, Variable
Modesta, Variable
Modesta, Variable Clin Chest Med 2012; 33: 165165-178
Clasificación de EPIs relacionadas a Tabaquismo Tabaquismo Grupo 1:
EPIs Crónica, C i muy probablemente b bl causadas d por tabaquismo b i Bonquiolitis Respiratoria – EPI Neumonía Intersticial Descamativa Histiocitosis Pulmonar de Células de Langerhans
Grupo 2:
EPIs Agudas que pueden estar precipitadas por tabaquismo Neumonía eosinofílica aguda f g Sindromes de Hemorragia Pulmonar
Grupo3: EPIs q que son estadisticamente más frecuentes en fumadores Fibrosis Pulmonar Idiopática Artritis Reumatoide - EPI
Grupo 4:
EPIs que son menos prevalentes en fumadores l f d Neumonitis por Hipersensibilidad Sarcoidosis
Clin Chest Med 2012; 33: 165165-178
Enfermedades incluidas en el Grupo p 3 ¾ Enfermedades crónicas estadísticamente más frecuentes en fumadores ¾ El tabaquismo aumenta el riesgo relativo de EPI en AR, así como desarrollar FPI ¾ No es apropiado considerar al tabaquismo como inductor de estas enfermedades, enfermedades sino más bien un
modificador ó cofactor que facilita el desarrollo de una respuesta profibrótica fb en ell pulmón l
Sin embargo La relación entre fumar y FPI, la neumonía intersticial idiopática p con el p peor p pronóstico y supervivencia global Es objeto de debate e investigación intensa Pulmonary Medicine 2011;2011:461439
Fibrosis Pulmonar Idiopática ¾ Forma específica de neumonía intersticial fibrosante crónica,, progresiva y de causa desconocida crónica ¾ Limitada a los pulmones ¾ Se presenta principalmente en adultos mayores ¾ Se asocia con patrón de neumonía intersticial usual histopatológico p g y/ó radiológico y g ¾ Las estimaciones de prevalencia e incidencia anual en Estados Unidos, van en un rango de 1414-42, 42,7/100, 100,000 y 6,8-16, 16,3/100, 100,000 000,, respectivamente
Varias exposiciones ambientales se han asociado con mayor riesgo para FPI ¾ Factores F t ocupacionales, i l metales t l y polvo l de d madera, d ajustados
por
edad
y
tabaquismo,
relación
significativa con FPI ¾ Entre estos factores de riesgo, riesgo el tabaquismo parece ser el factor de riesgo más fuertemente asociado en l FPI esporádica la ádi y fibrosis fib i pulmonar l f ili familiar
Comparación entre FPI vs Controles FPI
Control
n=100 100
n=263 263
polvos, humos, gases ó químicos
77(77)
Tabaquismo FPI familiar
Características Exposición ocupacional ocupacional::
OR (IC ( 95%))
p
154(58.6)
2.4(1.4 2.4(1.4--4.0)
0.001
58(58)
88(33.5)
2.7(1.7 2.7(1.7--4.4)
< 0.0001
20(20)
7(2.7)
9.1(3.7 9.1(3.7--22.4)
< 0.0001
Respiratory Medicine 2011;105:1902 2011;105:1902--1907
¾ Prevalencia consumo tabaco en FPI, FPI 41 41% %-83 83% % ¾ Estudio casocaso-control, factor de riesgo potencial para desarrollo de FPI con OR de 1,6 ¾ OR general fumar de 1,58 ¾ Fuerte asociación entre tabaquismo q y desarrollo de neumonía intersticial familiar de varios subtipos, y incluyendo NIU (OR 3,6 IC 95 95% % 1,3-9,8) Pulmonary Medicine 2012;article ID 808260
Factores de Riesgo, Ocupacionales y Ambientales en FPI Exposición
IInglatera/Gales l t /G l Scott et al. (40/106)
Trent.t UK T Hubbard et al. (218/569)
EUA Mullen et al. (17/94)
Agricultura Polvo de Madera
2,94 (0,87 (0,87--9,9)
1,71 (1,01(1,01-2,92)
Polvo Textil
0,9 (0,24 (0,24--3,44)
1,80 (1,10(1,10-2,96)
3,3 (0,42(0,42-25,8)
EUA Baumgartner et al. (248/491)
JJapón ó Iwai et al. (86/172)
1,60 (1,0 (1,0--2,5)
3,01 (1,29 (1,29--7,43)
1,60 (0,80(0,80-3,30)
6,71 (0,37(0,37-123)
1,90 (0,80 (0,80--4,40) 1,60 (1,62 (1,62--158)
Moho Polvo de metal
10,97 (2,34(2,34-52,4)
1,68 (1,07(1,07-2,65)
Piedra/Arena/ Silica
1,59 (0,52 (0,52--4,79)
1,76 (1,01(1,01-3,07)
Madera
12,55 (1,40(1,40-114)
Tabaquismo
1,11 (0,13(0,13-1,40)
JJapón ó Miyake et al. (59/102)
0,98 (0,48(0,48-2,01) 2,0 (1,0 (1,0--4,0)
11,0 (1,05(1,05-115)
1,34 (1,14 (1,14--1,59)
9,55 (1,68(1,68-181)
2,94 (1,37 (1,37--6,3)
3,23 (1,01 (1,01--10,84)
3,90 (1,20 (1,20--12,70) 0,80 (0,40(0,40-1,60)
1,57 (1,0 (1,0--2,43)
1,60 (1,10 (1,10--2,40)
Semin Respir Crit Care Med 2008; 29: 670670-679
King et al al..
2001
Fumadores activos tienen mejor supervivencia vs ex ex--fumadores Efecto que se mantuvo después de ajustar por deterioro funcional, edad, d d gravedad d d de d enfermedad f d d y cambios bi radiografía di fí de d tórax tó
Antoniou et al al..
2008
Fumadores tienen una mejor supervivencia que ex ex--fumadores Diferencia abolida por ajuste de gravedad de la enfermedad Grupo combinado de fumadores y ex ex--fumadores en FPI, FPI estudio de 249 pacientes, 186 (74. 74.6%) antecedente de fumar Aunque los mecanismos patogénicos aún no se han dilucidado Am J Respir Crit Care Med 2001;164:11712001;164:1171-1181 Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1902008;177:190-194
Po orcentaje de supervivenccia
y − y No Fumadores | −− | Ex Fumadores − Fumadores F d
Tiempo p en Meses
¾ Fumadores mortalidad más baja vs ex ex--fumadores (p= (p=0 0,007 007), ), diferencia abolida (p= (p=0 0,39 39)) con ajuste por gravedad de la enfermedad ¾ Ex Ex--fumadores mayor y mortalidad vs no fumadores (p (p=0 (p= 0,008 008), ), diferencia q que se amplió (p
