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Hipertensión pulmonar crónica Dr. Jorge O. Cáneva1 y Dra. María Luján Talavera2

Contenidos

– Mecanismos – Clasificación y epidemiología – Patogenia y anatomopatología – Factores de riesgo – El proceso diagnóstico. Clínica y exámenes complementarios – Sospecha diagnóstica – Detección diagnóstica – Confirmación diagnóstica – Supervivencia – Factores pronósticos – Variables clínicas – Variables funcionales – Variables ecocardiográficas – Variables plasmáticas – Variables hemodinámicas – Tratamiento – Tratamiento guiado por metas – Tratamiento no farmacológico – Tratamiento farmacológico general – Tratamiento farmacológico específico – Tratamientos invasivos – Algoritmo terapéutico – Conclusiones – Referencias

Abreviaturas AD Aurícula derecha BNP Péptido natriurético cerebral CCD Cateterismo cardíaco derecho CF Capacidad funcional DlCO Capacidad de difusión del monóxido de carbono ECG Electrocardiograma ET-1 Endotelina-1 ETE Ecocardiograma transesofágico ETT Ecocardiograma transtorácico FSVD Función sistólica ventricular derecha GMPc Monofosfato de guanosina cíclico HAP Hipertensión arterial pulmonar

HAPF HAPI HIV HP NT-proBNP OMS PAPm PAVRP PCEP PDAPe PECP PM6M PSAPe

Hipertensión arterial pulmonar familiar Hipertensión arterial pulmonar idiopática Virus de la inmunodeficiencia humana Hipertensión pulmonar N-terminal del péptido natriurético cerebral Organización Mundial de la Salud Presión media en la arteria pulmonar Prueba aguda de vasorreactividad pulmonar Presión capilar de enclavamiento pulmonar Presión diastólica de la arteria pulmonar Prueba de ejercicio cardiopulmonar Prueba de la marcha de 6 minutos Presión sistólica de la arteria pulmonar

Jefe del Servicio de Neumonología. Hospital Universitario, Fundación Favaloro Profesor Titular del Departamento de Medicina Interna, Universidad Favaloro 2 Médica Staff del Servicio de Insuficiencia Cardíaca. Hospital Universitario, Fundación Favaloro 1

Continúa

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PSG Polisomnografía RVP Resistencia vascular pulmonar SAS Síndrome de apnea y sueño SpaO2 Saturación arterial de oxígeno por oximetría de pulso

La hipertensión pulmonar (HP), desde el punto de vista clínico, es una enfermedad compleja cuya causa se encuentra en numerosas afecciones, de abordaje multidisciplinario, a la que los avances diagnósticos y terapéuticos en los últimos años le han impuesto un interés especial, habiéndose observado mejoría en la supervivencia y la calidad de vida de los enfermos. Hablar de HP es hablar de una entidad hemodinámica y no etiológica, caracterizada por la elevación de la presión media en la arteria pulmonar (PAPm). Esta condición reúne un número importante de enfermedades y se acompaña, en la mayoría de los casos, de un incremento en la resistencia vascular pulmonar (RVP) con reducción del volumen minuto cardíaco (VM). El aumento sostenido de la PAPm lleva a una sobrecarga de presión del ventrículo derecho (VD), el que sufre una serie de modificaciones adaptativas que finalmente llevan a su deterioro marcando el pronóstico de la enfermedad; existen unas pocas condiciones puntuales en las que dicha HP puede asociarse con RVP normal –o ligeramente elevada–, con un VM normal –o incrementado–, como son las hepatopatías crónicas, la insuficiencia renal crónica y las cardiopatías congénitas.(1-5)

Definición ___________

Las denominaciones HP e hipertensión arterial pulmonar (HAP) no son sinónimos, dado que la primera hace referencia a una descripción observacional que remite a una condición fisiopatológica e incluye un amplio número de enfermedades, mientras que la segunda denominación señala la misma condición pero referida a un grupo limitado de enfermedades que evolucionan con HP, incluidas en el Grupo I de la Clasificación de Dana Point (2008), patrocinada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Es decir que la

TACAR TAPSE VD VO2máx

Tomografía axial computarizada de tórax de alta resolución Excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo Ventrículo derecho Consumo máximo de oxígeno

HAP es una categoría de la HP. De este modo, el hallazgo fisiopatológico de HP abre las puertas para aplicar una metodología de estudio sistemática que permita clasificar a esa condición dentro de las categorías propuestas por la Clasificación de Dana Point. Este consenso definió HP al incremento de la PAPm ≥ 25 mm Hg en condición de reposo y cuando se trata de definir HAP, se exige medir una presión capilar de enclavamiento pulmonar (PCEP) o presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo ≤ 15 mm Hg. Con respecto a definiciones históricas, actualmente se suprimió de la definición el criterio de incremento de la PAPm en el marco de un ejercicio, debido a la variación de la PAPm observada según diferentes edades que complica definir parámetros de normalidad, y a la falta de normatización del tipo de ejercicio al que debe someterse a un sujeto.(6, 7) –––––––––––––––––––––––––––––––– La hipertensión arterial pulmonar se define por la presencia de una PAPm ≥ 25 mm Hg y una PECP ≤ 15 mm Hg. ––––––––––––––––––––––––––––––––

Clasificación y epidemiología ___________

En el Cuadro 1 se resume la clasificación clínica actualizada de la HP según la OMS, Dana Point 2008. Esta clasificación considera la comprensión actual de su fisiopatología, así como las diferencias y similitudes de las HP basadas en la clínica. Como se mencionó previamente, la HAP representa a las enfermedades del Grupo I de la clasificación. Si bien durante largo tiempo se ha considerado una enfermedad rara, con una prevalencia de 1 a 2 casos por millón de habitantes, los datos de registros recientes señalan una prevalencia de 15 casos por millón de habitantes y una incidencia de 1-2,4 casos/año/millón de habitantes. La mayoría de los casos de la llamada HAP id-

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iopática (HAPI) son esporádicos. La hipertensión arterial pulmonar familiar (HAPF) representa el 4-6% de los casos de HAP. En cuanto al sexo, las mujeres se afectan dos veces más frecuentemente que los hombres y el riesgo de desarrollar la enfermedad es 1,7 veces mayor en los 3 primeros meses después de un parto. La HAP puede presentarse a cualquier edad; sin embargo, de manera preferente aparece en la tercera década de la vida en las mujeres y en la cuarta década en los varones. Solamente en el 9% de los pacientes se diagnostica después de los 60 años. En la infancia, la distribución de la enfermedad por sexo es casi la misma.(6, 7) –––––––––––––––––––––––––––––––– La hipertensión arterial pulmonar es más frecuente en mujeres en la tercera década de la vida. ––––––––––––––––––––––––––––––––

Patogenia y anatomopatología ___________

En el desarrollo de esta enfermedad han sido involucradas múltiples vías patogénicas, incluso aquellas a niveles moleculares y genéticos en las células musculares lisas, endoteliales y adventicias. Un desequilibrio en la relación vasoconstricción/vasodilatación ha servido de base para el desarrollo de nuevas terapias, aunque se ha reconocido progresivamente que la HAP también es el resultado de un desequilibrio entre los mecanismos de proliferación y apoptosis. Todo ello lleva a la tríada patogénica característica: vasoconstricción, endomioproliferación y microtrombosis, fenómenos que han sido la base del desarrollo de las nuevas drogas terapéuticas para el tratamiento específico en esta patología. La HAP también se observa asociada con enfermedades congénitas, enfermedades del tejido conectivo, ingesta de drogas y toxinas, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), hipertensión portal, hemoglobinopatías y trastornos mieloproliferativos.(8-21) Todas estas formas de HP están incluidas en el Grupo I de la Clasificación de la OMS. A modo de síntesis, por no ser motivo de desarrollo específico en este escrito, podemos decir que al Grupo II pertenecen las HP asociadas con enfermedades

cardíacas izquierdas, al Grupo III las vinculadas a enfermedades del parénquima pulmonar y/o hipoxemia, las del Grupo IV son las asociadas con enfermedades trombóticas y/o embólicas crónicas pulmonares y en el Grupo V se incluye una diversidad de enfermedades.(7)

Factores de riesgo ___________

Un factor de riesgo para HP es cualquier factor o patología que se sospecha que desempeña un papel predisponente o facilitador del desarrollo de la enfermedad. Los factores de riesgo pueden incluir fármacos y sustancias químicas, enfermedades o el fenotipo (edad, sexo). El término “enfermedades asociadas” se utiliza cuando hay un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de HAP en presencia de un factor predisponente dado, sin que se cumpla el “postulado de Koch” para la relación causal. Debido a que el riesgo absoluto conocido para el desarrollo de HAPI de los factores de riesgo en general es bajo, la susceptibilidad individual y/o la predisposición genética posiblemente desempeñen un papel importante. Se han categorizado distintos factores de riesgo y enfermedades asociadas de acuerdo con la importancia de la asociación con la HAP y su posible papel causal, de tal modo que se concibieron cuatro categorías: definitiva, muy probable, posible e improbable. Con el término definitiva se indica una asociación basada en varias observaciones concordantes que incluyen algún estudio controlado importante o un estudio epidemiológico inequívoco (aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina). Con el término muy probable se indican aquellas asociaciones basadas en varias observaciones concordantes (que incluyen amplias series de casos y estudios) que no son atribuidas a causas identificadas (anfetamina, metanfetamina). El término posible indica una asociación que se basa en serie de casos, registros u opiniones de expertos (cocaína, fenilpropanolamina). Por último, el término improbable indica los factores de riesgo de los que se sospechó, pero en los que no ha sido posible demostrar su asociación en estudios controlados (anticonceptivos orales, estrógenos, humo de tabaco).(1, 22)

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–––––––––––––––––––––––––––––––– Los anticonceptivos orales no se asocian con el desarrollo de hipertensión pulmonar. ––––––––––––––––––––––––––––––––

El proceso diagnóstico. Clínica y exámenes complementarios ___________

Si bien el diagnóstico de la HP habitualmente es tardío y requiere un índice de sospecha elevado, los signos inicialmente sutiles son similares a los de otras enfermedades pulmonares y cardíacas. Esto conduce a que el tiempo transcurrido desde el comienzo de las manifestaciones clínicas hasta el diagnóstico de HP sea, en promedio, de 2,5 años.(23, 26) De manera conceptual, se puede decir que el proceso diagnóstico de HP pasa por tres etapas globales: sospecha, detección y confirmación. En la etapa de sospecha tienen un papel importante la clínica y la semiología, el electrocardiograma (ECG) y la radiología de tórax. En la etapa de detección, el ecocardiograma Doppler con burbujas, los estudios de la función pulmonar y el centellograma pulmonar de ventilación-perfusión (V/Q) son métodos que ayudan en la pesquisa de la enfermedad. Y finalmente, en la etapa de confirmación, el cateterismo cardíaco derecho (CCD) es el estudio que impone el sello diagnóstico. –––––––––––––––––––––––––––––––– Para el diagnóstico definitivo de hipertensión pulmonar es perentoria la realización de un cateterismo cardíaco derecho. –––––––––––––––––––––––––––––––– A continuación se desarrollan las tres etapas del proceso diagnóstico, con comentarios de los diferentes exámenes complementarios que lo integran. Sospecha diagnóstica El médico debe pensar en el posible diagnóstico de HP en todo paciente con disnea de esfuerzo de causa poco clara. El síntoma más frecuente es la disnea de esfuerzo, la que se va instalando a lo largo del tiempo de tal modo que el diagnóstico se hace en estadios intermedios o avanzados de la

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enfermedad si se tienen en cuenta los valores de la PAPm en el momento del diagnóstico. Fatiga, angor, síncope, mareos, edemas en los miembros inferiores y fenómeno de Raynaud son otros síntomas acompañantes, cuya presencia denota mayor gravedad de la enfermedad.(27, 28) El examen físico puede evidenciar signos de HP estable, signos de falla ventricular derecha asociada o signos propios de enfermedades asociadas, como hipotiroidismo, enfermedad por HIV, enfermedades del tejido conectivo, hepatopatía crónica, evidencias de trombosis venosa profunda o de enfermedad cardíaca izquierda. Electrocardiograma (ECG). No se sugiere su utilización como una prueba de screening para detectar HP significativa, dado que posee una sensibilidad (56%) y una especificidad (70%) inadecuadas. Puede mostrar un eje desviado a la derecha, agrandamiento de la aurícula derecha (AD), signos de sobrecarga e hipertrofia del VD y trastornos secundarios de la repolarización (frecuentes), además de arritmias supraventriculares y ventriculares (poco frecuentes)(29-32) (Figura 1). Radiografía de tórax. Su beneficio es limitado para el diagnóstico de HP. En el 6% de los casos es normal. Los hallazgos más comunes son el arco medio prominente (tronco de la pulmonar) en más del 90% de los casos, agrandamiento de

 Fig. 1. ECG perteneciente a una mujer de 36 años, portadora de hipertensión arterial pulmonar idiopática grave. Véanse: R sinusal; frecuencia cardíaca 75/min; eje > +90°; S en DI;T negativa en DIII; P en DII con morfología picuda aunque no alcanza a los 2,5 mm; qR en V1; T negativas en toda la cara anterior; S profundas hasta V6.

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los hilios, ensanchamiento de las arterias pulmonares y atenuación o afinamiento de las ramas periféricas de estas arterias con hiperclaridad difusa de las playas pulmonares. También puede observarse un índice cardiotorácico aumentado a expensas del crecimiento de la AD y del VD (Figura 2).

 Fig. 2. Telerradiografía de tórax frente de una mujer de 36 años, portadora de hipertensión arterial pulmonar grave. Obsérvense: 1. Índice cardiotorácico aumentado a expensas de una configuración derecha. 2. Arco medio prominente (flecha blanca) 3. Agrandamiento hiliar derecho a expensas del componente vascular correspondiente a la arteria pulmonar derecha (flecha gris) 4. Playas pulmonares hiperclaras con reducción acentuada de la impronta vascular.

Detección diagnóstica Esta etapa intenta detectar la presencia de HP y excluir causas secundarias y condiciones asociadas. Ecocardiograma. El ecocardiograma Doppler constituye, además de una herramienta de screening diagnóstico, un método que aporta múltiples datos pronósticos. Es un estudio incruento, sencillo de realizar y altamente reproducible, dependiente del operador. No es específico en el diagnóstico de HAPI, pero varios hallazgos indirectos se correlacionan con aumentos moderados a graves de la presión en la arteria pulmonar. El ecocardiograma transtorácico (ETT) bidimensional puede detectar dilatación de cavidades derechas, hipertrofia y el grado de contractilidad de la pared del VD, movimiento paradójico del septum intraventricular y la presencia y el grado de insuficiencia de las válvulas tricúspide y pulmonar. Su valor también radica en que permite excluir otras afecciones cardíacas causantes de HP: cardiopatías congénitas, miocárdicas y valvulares. Se recomienda la realización de un ETT con inyección de solución salina agitada para pesquisar cortocircuitos intracardíacos. Por otra parte, la incorporación del Doppler permite estimar de un modo no invasivo la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAPe) en presencia de insuficiencia tricuspídea y la presión diastólica de la arteria pulmonar (PDAPe) en presencia de insuficiencia valvular pulmonar. El seguimiento en el tiempo de estos valores permite monitorizar la respuesta al tratamiento a largo plazo. El ecocardiograma transesofágico (ETE) es un método seguro que puede aportar información adicional clínicamente relevante, como en presencia de comunicación interauricular o identificar trombos centrales en la arteria pulmonar(33-36) (Figura 3). Espirometría y determinación de los volúmenes pulmonares. La espirometría es normal en la mayoría de los casos; sin embargo, puede mostrar obstrucción leve de la vía aérea en ausencia de enfermedad pulmonar previa. La medición de los volúmenes pulmonares estáticos frecuentemente es normal.(37, 38) Determinación de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DlCO). La DlCO es un marcador de la superficie alveolar funcionante

EN EL EPÍGRAFE DECÍA ...(línea azul) Y SE REEMPLAZÓ POR ...(línea gris) PORQUE LA IMAGEN ESTÁ EN ESCALA DE GRISES. ES CORRECTO?? QUEDA ASÍ???

EN EL EPÍGRAFE DECÍA ...(línea amarilla) Y SE REEMPLAZÓ POR ...(línea más clara) PORQUE LA IMAGEN ESTÁ EN ESCALA DE GRISES. ES CORRECTO?? QUEDA ASÍ??? 6

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Fig. 3. Ecocardiograma bidimensional, vista de 4 cámaras, apical. Véanse el incremento importante del tamaño de las cavidades derechas (AD y VD), así como la reducción del tamaño de las cavidades izquierdas (AI y VI) y rectificación del septum interventricular (SIV).

Fig. 4. Prueba de la marcha de 6 minutos en hipertensión arterial pulmonar. Nótese la pronunciada pendiente de desaturación (línea más clara) durante la prueba con rápida recuperación posterior a ella.

constituida por dos componentes: la membrana (componente alveolar) y el capilar pulmonar (componente sanguíneo-vascular). Está disminuida en un 30-40% de los pacientes con HAPI por la reducción de la vasculatura pulmonar. Gasometría arterial. Se puede observar hipoxemia de distintos grados de gravedad y alcalosis respiratoria crónica. Los mecanismos que justifican la hipoxemia, cuando ésta estuviere presente, son una disminución de la presión parcial de oxígeno en sangre venosa mixta, resultante de un aumento en su extracción periférica por el bajo volumen minuto cardíaco en relación con las demandas metabólicas, y una alteración de la relación V/Q pulmonar. La hipoxemia acentuada ocurre en forma ocasional por el desarrollo de un cortocircuito intracardíaco. Prueba de la marcha de 6 minutos (PM6M). Es un estudio no invasivo, sencillo y económico. Su importancia radica en su valor diagnóstico, pronóstico y la respuesta terapéutica de los enfermos con HAP. Mide la capacidad global al esfuerzo y el eventual requerimiento de oxígeno al esfuerzo. La distancia total recorrida durante la prueba, como se verá más adelante, tiene valor pronóstico de supervivencia(39) (Figura 4). Prueba de ejercicio cardiopulmonar (PECP) limitada por síntomas con la determinación del consumo máximo de oxígeno (VO2máx; ml/kg/

min). Es la prueba que mejor define la condición cardiorrespiratoria del paciente a través de parámetros metabólicos, de trabajo, respiratorios, cardíacos y de relación V/Q pulmonar. La desventaja con respecto a la PM6M es que es un estudio más complejo de realizar, de disponibilidad limitada, que requiere capacitación de los operadores y no todos los pacientes se encuentran en condiciones clínicas de llevarlo a cabo. Como se desarrollará más adelante, el VO2máx no sólo es un predictor independiente de supervivencia, sino que, además, permite identificar a pacientes que necesitan trasplante y determinar la eficiencia de la intervención terapéutica en la HAPI.(40, 41) Oximetría de pulso nocturna con registro continuo. Puede demostrar un descenso global de la saturación arterial oximétrica de pulso (SpaO2) como manifestación de la reducción del volumen minuto respiratorio durante el sueño. El porcentaje de desaturación inferior a 90% durante todo el registro se ha considerado un parámetro que puede inducir a la adopción de medidas terapéuticas relacionadas con la administración suplementaria de oxígeno en esta condición. Si el registro oximétrico demostrara además un patrón compatible con síndrome de apnea y sueño (SAS), ello obliga a realizar una polisomnografía (PSG).(42) Polisomnografía. Sólo debe solicitarse ante la fuerte sospecha de trastornos respiratorios

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asociados con el sueño. No forma parte de la evaluación inicial. Análisis clínicos. Se deben solicitar, además de los análisis de rutina, pruebas de las funciones hepática y tiroidea, serología para HIV y autoanticuerpos relacionados con enfermedades del tejido conectivo. Además, dada la correlación con la gravedad de la enfermedad y el valor pronóstico, actualmente han aparecido en escena los llamados biomarcadores [ácido úrico, péptido natriurético cerebral (BNP) y troponina], cuyos niveles séricos se deben conocer en el momento diagnóstico de la enfermedad, así como en el seguimiento.(43-48) Centellograma pulmonar de V/Q. Forma parte de la evaluación básica en los pacientes con HP. El centellograma de V/Q que muestra múltiples defectos de perfusión segmentarios o mayores en áreas de ventilación normal sugiere la presencia de HP crónica tromboembólica. En la HAPI, por el contrario, este estudio es normal o de baja probabilidad para tromboembolia pulmonar, con una imagen conocida con el nombre de imagen en sal y pimienta. Esta situación diferencial orienta la metodología diagnóstica, dado que en presencia de un centellograma pulmonar de V/Q de probabilidad elevada o intermedia se está obligado a complementar el estudio con una angiografía pulmonar convencional(49) (Figura 5).

y la DlCO están reducidas con el fin de detectar enfermedad parenquimatosa pulmonar.(50) Resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste. Aporta datos relacionados con la condición del VD y las imágenes obtenidas permiten estimar la PAPm a través de un análisis de regresión.(51, 52)

 Fig. 5. Centellograma pulmonar de ventilación/perfusión en hipertensión arterial pulmonar idiopática. Obsérvese el patrón en “sal y pimienta” característico de dicha patología.

LINK CONFERENCIA DE ENFERMEDAD TROMEBOEMBÓLICA CRÓNICA

Ecografía Doppler venosa de los miembros inferiores. Sólo se solicita si hay sospecha o evidencia de enfermedad tromboembólica e HP por tromboembolia pulmonar crónica. Tomografía axial computarizada de tórax de alta resolución (TACAR) y angiotomografía pulmonar. El papel de estos métodos para el diagnóstico de HAPI es limitado, pero permiten excluir causas secundarias de HP dado que en un mismo tiempo se evalúan el parénquima y la vasculatura pulmonar (HP respiratoria parenquimatosa e HP tromboembólica crónica) (Figura 6). En la HAPI, las arterias pulmonares muestran la imagen de “árbol de invierno”; son arterias pulmonares dilatadas con afinamiento brusco e hipovascularización periférica (Figura 7). Se recomienda realizar una TACAR con ventana para parénquima cuando la capacidad pulmonar total

 Fig. 6. Angiotomografía helicoidal de un paciente con hipertensión arterial pulmonar por tromboembolia pulmonar recurrente en el marco de una evaluación para someterse a tromboendarterectomía pulmonar. Cortes axiales y sagital. Véase la falta de relleno de los grandes vasos pulmonares (en gris, flechas rojas) al aplicarse la sustancia de contraste (blanco). AP: arteria pulmonar, RD: rama derecha, RI: rama izquierda.

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 Fig. 7. Angiotomografía helicoidal con sustracción de imágenes en corte coronal. Nótese la imagen de “arbol de invierno” de la vasculatura pulmonar, propia de la distribución arterial pulmonar en esta patología. RD: rama derecha de la arteria pulmonar, RI: rama izquierda de la arteria pulmonar, Ao: aorta, VI: ventrículo izquierdo.

Confirmación diagnóstica Esta etapa certifica el diagnóstico de la enfermedad. Cateterismo cardíaco derecho (CCD). Es el procedimiento confirmatorio de la condición hemodinámica de la HP que permite cuantificar su gravedad y realizar la prueba aguda de vasorreactividad pulmonar (PAVRP) si estuviera indicada. A su vez, se puede realizar una angiografía pulmonar convencional cuando el centellograma pulmonar de V/Q así lo sugiera; asimismo, permite la medición de la saturación de oxígeno en sangre venosa mixta y la exclusión de cortocircuitos intracardíacos. El procedimiento se debe realizar con un catéter de Swan-Ganz de triple luz guiado con un intensificador de imágenes y deben registrarse los siguientes parámetros: presiones en la AD y el VD, PAPm, PCEP, VM y resistencias pulmonares y sistémicas. El perfil hemodinámico de la HAPI consiste en un aumento de las presiones en la AD, el VD y la arteria pulmonar, con PCEP normal (≤ 15 mm Hg) y disminución del VM.(53, 54)

LINK EJERCICIOS DE APLICACIÓN CLÍNICA

Prueba aguda de vasorreactividad pulmonar (PAVRP). Tiene valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico, y su inclusión en la estrategia de estudio de la HAPI tiene un nivel de recomendación elevado; esta recomendación ha permanecido

constante desde la última década. Su objetivo es identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse con el uso crónico de vasodilatadores (bloqueantes cálcicos) y conocer el riesgo de sus efectos adversos. No está indicada en los pacientes que presenten deterioro sistólico de la función del VD de grado moderado a grave. Se han utilizado muchas drogas vasodilatadoras de acción corta a lo largo de la historia de este procedimiento para probar la vasorreactividad pulmonar. Los fármacos recomendados actualmente son la adenosina (vía intravenosa), el óxido nítrico (vía inhalatoria), el epoprostenol (vía intravenosa), el iloprost (vía inhalatoria). La PAVRP es un estudio seguro, ya que los probables efectos adversos, debido a la vida media corta de las drogas empleadas, por lo habitual se pueden revertir rápidamente con la interrupción de la administración del agente vasodilatador. La respuesta positiva a estos fármacos ha sido útil en la predicción de la probabilidad de beneficio con los agentes orales en el tratamiento crónico de la HAP. Por ello, se considera respuesta positiva (paciente “respondedor”) al descenso de la PAPm basal (≥ 10 mm Hg) con un valor final (≤ 40 mm Hg) sin que se produzca una caída del VM.(7, 55) –––––––––––––––––––––––––––––––– Se considera que un paciente es “respondedor” a la PAVRP cuando la PAPm desciende 10 mm Hg o más y su valor final es igual o inferior a 40 mm Hg. –––––––––––––––––––––––––––––––– Angiografía pulmonar. Es el procedimiento concluyente para definir la anatomía vascular pulmonar. Permite hacer el diagnóstico diferencial entre HAPI e HP asociada con tromboembolia recurrente. En cuanto a la enfermedad tromboembólica crónica, permite determinar la extensión y la localización anatómica de los trombos a los fines de definir la accesibilidad quirúrgica o no.(56, 57) Cateterismo cardíaco izquierdo. No forma parte de la sistemática diagnóstica de la HAPI. Se debe solicitar cuando se sospeche la coexistencia de cardiopatía isquémica y en el paciente candidato a una tromboendarterectomía pulmonar, como parte de la metodología de evaluación para esta intervención quirúrgica.

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Biopsia de pulmón. La biopsia transbronquial por broncoscopia está formalmente contraindicada en pacientes con HP por el riesgo elevado de hemorragia incoercible. La biopsia quirúrgica de pulmón, a cielo abierto o por videotoracoscopia, sólo está justificada en ciertas situaciones específicas.(58)

Supervivencia ___________

La historia natural de la HAP es heterogénea. Mientras que algunos pacientes fallecen en insuficiencia cardíaca refractaria algunos meses luego de iniciados los síntomas, otros sobreviven durante décadas con una calidad de vida aceptable. Esto se encuentra vinculado a múltiples factores inherentes al genio evolutivo de la enfermedad, a agentes externos y al resultado de la interacción entre ambos. Según los registros internacionales, la supervivencia histórica comunicada en 1991 – que corresponde a la década de los ochenta, época en que sólo se contaba con tratamiento anticoagulante y bloqueantes cálcicos– era de tan sólo 2,8 años.(59) En los últimos 15 años se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de la patogenia y la fisiopatología de la enfermedad, lo que devino en el desarrollo, y posterior incorporación a la terapéutica, de drogas nuevas como los derivados prostanoides, los inhibidores de receptores de la endotelina-1 y los inhibidores de la enzima fosfodiesterasa-5. Así, en los registros actuales, se comunica una supervivencia significativamente superior a la de la década de los ochenta, como los desarrollados en Francia y en los Estados Unidos, los que muestran una supervivencia al año del 88% y del 91%, respectivamente.(60, 61) –––––––––––––––––––––––––––––––– Con las drogas incorporadas en los últimos años al tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, la supervivencia actual de la enfermedad se ha incrementado. –––––––––––––––––––––––––––––––– En la Argentina no se han efectuado registros a nivel nacional. No obstante ello, nuestro centro ha llevado a cabo un análisis prospectivo de los pacientes en seguimiento por nuestro Grupo de Hipertensión Pulmonar desde el año 2004. La

supervivencia estimada a 12, 24 y 36 meses fue del 9%, 8% y 8%, respectivamente.(62) A continuación se desarrollan los factores pronósticos disponibles al presente, los cuales, como ya se mencionó, se deben analizar como un conjunto y en el contexto clínico de cada paciente.(63 –––––––––––––––––––––––––––––––– Las variables aquí desarrolladas se deben analizar como un conjunto y en el contexto clínico individual de cada paciente. ––––––––––––––––––––––––––––––––

Factores pronósticos ___________

La evaluación pronóstica del paciente con HAP es de fundamental importancia. Debe realizarse en el momento del diagnóstico y previo al inicio del tratamiento. Se solicitan nuevos estudios a los 3 meses de iniciada la terapia para evaluar la respuesta a ella y luego, si se objetivan mejoría y/o estabilidad clínica, cada 3 a 6 meses. Ante el deterioro clínico del paciente o la imposibilidad de alcanzar las metas propuestas (véase más adelante “Tratamiento guiado por metas”), este plazo debe adelantarse de modo de modificar, rápidamente, el esquema terapéutico instituido (véase Cuadro 1). Las variables pronósticas más importantes y aplicables a la práctica diaria son: – Variables clínicas. – Variables funcionales. – Variables ecocardiográficas. – Variables plasmáticas (biomarcadores). – Variables hemodinámicas. Variables clínicas Etiología. Los pacientes con HAP portopulmonar y asociada con colagenopatías (principalmente esclerodermia) son los que peor evolución presentan. Los de mejor pronóstico son los del grupo con cardiopatías congénitas. En una situación intermedia se encuentra la HAPI.(61, 63, 64) La presencia de síncope al inicio de la evaluación, su aparición en la evolución o el aumento de su frecuencia también se considera un signo de gravedad, ya que marca imposibilidad de sostener el volumen minuto sistémico. Algunos estudios

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1.1. Idiopática 1.2. Hereditaria 1.2.1. BMPR 2 1.2.2. ALK 1, endoglobina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria) 1.2.3. Desconocida 1.3. Inducida por drogas y tóxicos 1.4. Asociada con: 1.4.1. Enfermedades del tejido conectivo 1.4.2. Infección por HIV 1.4.3. Hipertensión portal 1.4.4. Enfermedades cardíacas congénitas 1.4.5. Esquistosomiasis 1.4.6. Anemia hemolítica crónica 1.5. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido 1’. Enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO) y/o hemangiomatosis pulmonar capilar (HPC) 2. Hipertensión pulmonar con enfermedad cardíaca izquierda 2.1. Disfunción sistólica 2.2. Disfunción diastólica 2.3. Enfermedad valvular 3. Hipertensión pulmonar debida a enfermedades pulmonares y/o hipoxemia 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 3.2. Enfermedad intersticial pulmonar 3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto restrictivo y obstructivo 3.4. Trastornos respiratorios del sueño. 3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar 3.6. Exposición crónica a la altura 3.7. Anormalidades del desarrollo 4. Enfermedad pulmonar tromboembólica crónica (HPTEP) 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no aclarados 5.1. Trastornos hematológicos: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis 5.3. Trastornos metabólicos: enfermedad por acumulación de glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos tiroideos 5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis ALK 1: Cinasa tipo 1 similar al receptor de activina. BMPR 2: Receptor tipo 2 de la proteína morfogénica del hueso. HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana.

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1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

Cuadro 1. Clasificación clínica actualizada de la hipertensión pulmonar (Dana Point 2008)

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y registros han encontrado peor evolución en la asociación con el sexo femenino, la edad avanzada y la presencia de insuficiencia renal, entre otros. (25, 60, 61, 63, 65) No obstante, existen factores confundidores que hacen que la interpretación de estos hallazgos se deba considerar con cautela. Por ejemplo, los pacientes con esclerodermia o lupus suelen ser mujeres y pueden tener deterioro renal por la propia enfermedad de base. Variables funcionales La evaluación de la capacidad funcional (CF) en la HAP, según la New York Heart Association (NYHA) y modificada por la OMS, es una forma sencilla de evaluar la gravedad. La CF avanzada se ha asociado con peor pronóstico en múltiples estudios y registros.(59-61) Asimismo, la imposibilidad de mejorar la CF luego de iniciado el tratamiento o de mantenerse en clase I/II también es un signo de mal pronóstico.(66) Por su parte, la presencia de signos clínicos de falla derecha o la necesidad de internación por insuficiencia cardíaca derecha es un fuerte predictor de mal pronóstico.(67) Prueba de la marcha de 6 minutos. Ha demostrado, prácticamente en todos los estudios y registros publicados, correlación con la supervivencia. Algunos autores han establecido distintos puntos de corte en los metros caminados para discriminar las poblaciones en riesgo, los cuales se pueden utilizar como guía en el seguimiento. Una de las publicaciones más representativas ha determinado que los pacientes que recorren una distancia inferior a los 332 metros tienen una supervivencia menor; otro que cabe mencionar estableció que los pacientes que no logran superar los 380 metros presentan más riesgo de muerte en el seguimiento.(39, 60, 61) –––––––––––––––––––––––––––––––– La PM6M es una prueba con valor pronóstico ampliamente demostrado que debe realizarse en todos los pacientes con HAP, ya que es incruenta, reproducible, sencilla, de accesibilidad universal y económica. –––––––––––––––––––––––––––––––– Un punto débil de este método es que los pacientes jóvenes pueden presentar una muy buena

distancia recorrida a pesar de tener un deterioro pronunciado de la función ventricular derecha. En estas poblaciones, la prueba de ejercicio cardiopulmonar ayuda a discriminar a las poblaciones de mal pronóstico. Independientemente de un valor de corte puntual, el mensaje es que los pacientes que recorren menos metros en la PM6M inicial y aquellos que no logran incrementar la distancia luego de la implementación del tratamiento representan poblaciones con más riesgo de muerte. Prueba de ejercicio cardiopulmonar. Tal como se ha mencionado, la PECP, al igual que la PM6M, aporta información sobre la CF del paciente. Aquellos que presentan un VO2máx inferior a 10,4 ml/kg/min o que no logran una tensión sistólica mayor de 120 mm Hg en el máximo esfuerzo desarrollado son pacientes que tienen más riesgo de muerte y necesidad de trasplante en el seguimiento.(41) Variables ecocardiográficas Su principal aporte es que permiten evaluar la función sistólica ventricular derecha (FSVD), la cual es uno de los marcadores pronósticos más importantes en el momento de estratificar a un paciente.(36, 40, 68) La FSVD puede cuantificarse mediante distintos métodos (disminución de la excursión sistólica del anillo tricuspídeo –TAPSE–, índice de Tei, fracción de acortamiento, entre otros) pero, dada su geometría particular, ninguno de ellos está totalmente validado.(69)

LINK GALERÍA DE IMÁGENES EN HIPERTENSIÓN PULMONAR

No obstante esta dificultad, el TAPSE se ha asociado con mal pronóstico en pacientes con HAP; un valor de 18 mm o menor se asoció en forma independiente con una tasa mayor de muerte en el seguimiento.(34) Existen otras variables, como la presencia de un índice de esfericidad del VD elevado, la presencia de derrame pericárdico y el área auricular derecha incrementada, que también han demostrado que poseen valor pronóstico adverso.(70, 71) –––––––––––––––––––––––––––––––– El principal aporte ecocardiográfíco en la evaluación pronóstica es la estimación de la función sistólica del ventrículo derecho. ––––––––––––––––––––––––––––––––

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Variables plasmáticas (biomarcadores) Péptidos natriuréticos. El incremento plasmático del péptido natriurético cerebral (BNP) o de su precursor (NT-proBNP) indica aumento de las presiones de llenado de los ventrículos, izquierdo y derecho. El incremento de ambas hormonas representa un marcador de mal pronóstico y se ha asociado con peor clase funcional, menor capacidad de ejercicio y disfunción ventricular derecha en pacientes con HAP. Así, estos marcadores deben solicitarse siempre como parte de la evaluación pronóstica del paciente tanto al inicio como en el seguimiento, con el fin de evaluar la evolución clínica y la respuesta al tratamiento instaurado.(44, 72, 73) –––––––––––––––––––––––––––––––– El dosaje de BNP o de NT-proBNP debe realizarse en todos los pacientes con HP como parte de la evaluación pronóstica. –––––––––––––––––––––––––––––––– Troponinas cardíacas. Son marcadores de necrosis miocárdica. Algunos grupos han investigado su papel pronóstico en la HAP y han demostrado que la elevación de la troponina T se ha asociado con peor evolución. Se plantea que la sobrecarga de presión a la que se somete al VD podría generar isquemia con necrosis miocítica y elevación de las troponinas.(74) No obstante ello, y a diferencia de los péptidos natriuréticos, el valor de las troponinas en esta enfermedad se conoce menos. Pueden utilizarse en la práctica, pero siempre deben evaluarse junto con los otros parámetros de valor pronóstico ya establecido. Función renal. El deterioro renal implica una comorbilidad agregada, independientemente de la enfermedad de base del paciente. En el caso de la HAP, el incremento de la creatinina plasmática se asoció con mala evolución en el seguimiento, por lo que se aconseja su cuantificación y control periódico. Nuevamente, la contribución de este dato debe analizarse junto con el resto de las variables pronósticas analizadas.(75) Otros marcadores. Se han evaluado otros marcadores, como la elevación del ácido úrico y moléculas que marcan actividad inflamatoria, como la interleucina-6, los cuales se han correlacionado con mal pronóstico.(41, 76, 77)

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Variables hemodinámicas El CCD, con o sin PAVRP, aporta datos para estratificar al paciente, ya que proporciona información acerca del resultado de la PAVRP, de las presiones de llenado del VD, del índice cardíaco y de la saturación venosa central (SvO2). Su repetición es necesaria de acuerdo con la evolución clínica del enfermo. Ante el deterioro clínico o la imposibilidad de alcanzar los objetivos propuestos (véase más adelante “Tratamiento guiado por metas”), debe efectuarse una reestratificación pronóstica que incluya un estudio hemodinámico. La repetición de un nuevo cateterismo puede aportar información adicional a los resultados de los estudios no invasivos y ayudar a decidir el próximo tratamiento (Figura 8). –––––––––––––––––––––––––––––––– El cateterismo cardíaco derecho al inicio del seguimiento tiene valor diagnóstico y pronóstico, por lo que debe realizarse sin excepciones. –––––––––––––––––––––––––––––––– Los pacientes que tienen una PAVRP positiva (respondedores) tienen una excelente respuesta al tratamiento con bloqueantes cálcicos y buen pronóstico a largo plazo.(78, 79) La presencia de una presión elevada en la AD, una SvO2 disminuida y un IC disminuido indican deterioro de la FSVD y se vinculan con mala evolución.(59, 60, 79, 80) También en el cateterismo derecho se han propuesto valores de corte para definir poblaciones de riesgo; Sitbon y cols. han determinado que los pacientes con una presión de la AD > 12 mm Hg tienen peor evolución que aquellos con presiones más bajas.(66) De igual modo, uno de los últimos registros publicados mostró que una presión de la AD superior a 20 mm Hg se asoció con mayor mortalidad.(63) El valor pronóstico de las presiones en la arteria pulmonar es discutido. Si bien en el primer registro publicado la PSAPe se asoció con peor evolución, las publicaciones posteriores no han podido reproducir esta asociación.(59-61, 81) Una posible explicación a estos últimos hallazgos es que, en etapas avanzadas de la enfermedad, el deterioro de la FSVD limite la elevación de la presión en la arteria pulmonar.

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Evaluación inicial Clínica: etiología, sexo, edad, signos de insuficiencia cardíaca derecha Clase funcional PM6M: distancia total recorrida (en metros) VO2máx: consumo máximo de oxígeno, comportamiento de la TA en el esfuerzo Ecocardiograma Doppler: FSVD, esfericidad del VD, derrame pericárdico, AAD, TAPSE Cateterismo cardíaco derecho con PAVRP: presión de la AD, índice cardíaco, respondedor vs. no respondedor Marcadores plasmáticos: BNP, NT-proBNP, troponinas cardíacas, ácido úrico, creatinina Inicio del tratamiento de acuerdo con los resultados obtenidos 3 meses Clínica: signos de insuficiencia cardíaca derecha, síncope Clase funcional PM6M: distancia total recorrida (en metros) Ecocardiograma Doppler: FSVD, esfericidad del VD, derrame pericárdico, AAD, TAPSE Biomarcadores: BNP, NT-proBNP, troponinas cardíacas, ácido úrico, creatinina plasmástica

Respuesta favorable Sí Evaluación pronóstica Cada 3/6 meses

No Considerar nuevo cateterismo derecho

 Fig. 8. Algoritmo para la evaluación pronóstica del paciente con hipertensión pulmonar.TA:Tensión arterial. FSVD: Función sistólica del ventrículo derecho. VD: Ventrículo derecho. AAD: Área de la aurícula derecha. TAPSE: Desplazamiento del plano horizontal de la válvula tricúspide en sístole y en diástole. PAVRP: Prueba aguda de vasorreactividad pulmonar. AD: Aurícula derecha. BNP: Péptido natriurético cerebral. NT-proBNP: N-terminal del propéptido natriurético cerebral. PM6M: Prueba de la marcha de 6 minutos. VO2máx: Consumo de oxígeno máximo en la prueba de ejercicio cardiopulmonar.

Tratamiento ___________

En los últimos años, con la mayor comprensión de la patogenia de la HP, se han incorporado tratamientos nuevos que actúan sobre las bases patogénicas de la enfermedad directamente involucradas en su desarrollo y progresión. Así, las drogas disponibles hoy en día actúan sobre la

vasculatura pulmonar para generar vasodilatación y/o disminución la hiperplasia neointimal e inhibir la microtrombosis, de tal modo de reducir las resistencias vasculares pulmonares. El tratamiento debe considerarse como un conjunto de medidas para llevar a cabo que incluyan tanto las drogas propiamente dichas como acciones no farmacológicas. Cada paciente será analizado como una individualidad, se evaluará la gravedad de la enfermedad y en función de ello se elegirá la terapéutica más oportuna para cada caso en particular. –––––––––––––––––––––––––––––––– El tratamiento del paciente con HP debe ser individualizado. –––––––––––––––––––––––––––––––– Tratamiento guiado por metas Antes de comenzar con el tratamiento se debe establecer con precisión la gravedad de la patología y la vasorreactividad pulmonar. Recientemente se ha incorporado el concepto de “tratamiento guiado por metas”. Se basa en el intento de mantener al paciente con estabilidad clínica y de mantener los parámetros pronósticos dentro de valores de riesgo bajo. Las metas a alcanzar se resumen en el Cuadro 2. Estas metas surgen de diferentes estudios publicados y de la opinión de expertos de las sociedades de HP internacionales por lo que, nuevamente, se hace hincapié en que son sólo orientadoras y siempre deben tomarse en conjunto y adaptarse a cada paciente en particular. Cuando el paciente no logra una mejora de los parámetros luego del inicio del tratamiento o que habiendo presentado variables de buen pronóstico al inicio éstas muestran deterioro en el seguimiento, se considera que no cumple con las metas y debe aplicarse una modificación en el esquema terapéutico. –––––––––––––––––––––––––––––––– El tratamiento guiado por metas tiene como objetivo mantener al paciente dentro de parámetros pronósticos de riesgo bajo. –––––––––––––––––––––––––––––––– Tratamiento no farmacológico Dieta Se aconseja una dieta hiposódica (hasta 2.400 gramos de sodio por día) para los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca derecha.(82)

14 Criterios de estabilidad clínica

Permanencia en CF I-II Ausencia de síncope Ausencia de signos clínicos de falla cardíaca derecha en el examen físico Ausencia de internaciones por insuficiencia cardíaca derecha Marcha de 6 minutos > 400-500 metros* Ecocardiograma: ausencia de deterioro significativo de la FSVD y de derrame pericárdico VO2máx > 15 ml/kg/min en la prueba de ejercicio cardiopulmonar Valores plasmáticos de BNP o NT-proBNP normales Presión de la AD e índice cardíaco normales en el cateterismo derecho Criterios de deterioro clínico

Permanencia en CF III-IV o deterioro en la CF hacia III-IV Presencia de síncope Signos clínicos de falla cardíaca derecha en el examen físico Necesidad de internación por insuficiencia cardíaca derecha Marcha de 6 minutos > 300 metros** Ecocardiograma: deterioro significativo de la FSVD y presencia de derrame pericárdico VO2máx < 12 ml/kg/min en la prueba de ejercicio cardiopulmonar Valores plasmáticos de BNP o de NT-proBNP elevados o en ascenso progresivo Presión de la AD e índice cardíaco elevados en el cateterismo derecho

 Cuadro 2. Metas a cumplir durante el seguimiento de los pacientes con HAP. CF: Clase funcional. FSVD: Función sistólica del ventrículo derecho.VO2máx: Consumo de oxígeno máximo en la prueba de ejercicio cardiopulmonar. BNP: Péptido natriurético cerebral. NT-proBNP: N-terminal del propéptido natriurético cerebral. AD: Aurícula derecha. * Estos valores de corte son los propuestos por la sociedad europea (400 metros) y americana (500 metros) de HP; deben considerarse con especial atención en pacientes jóvenes. ** Valor de corte establecido por las sociedades europea y americana de HP.

Embarazo y contracepción El embarazo acarrea una mortalidad materna elevada, por lo que se encuentra contraindicado. Por tal motivo, es importante que las mujeres en edad fértil utilicen un método contraceptivo eficaz.(83)

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No hay evidencia acerca de cuál es el método de elección, ya que la mayoría conllevan efectos adversos potenciales. El método más efectivo es la ligadura de trompas. Los contraceptivos orales se pueden utilizar, pero sólo los que contengan progesterona en monodroga, ya que los estrógenos incrementan el riesgo de tromboembolia.(84) A su vez, la colocación de un dispositivo intrauterino, sumado a la anticoagulación, podría generar reacciones vasovagales durante su colocación. Por último, los métodos de barrera como el preservativo también pueden ser útiles, ya que son efectivos, seguros y no presentan contraindicaciones en esta población.(84) Ante la ocurrencia de embarazo, es relevante explicarle a la paciente los riesgos que implica continuarlo. Se aconseja la derivación inmediata a un centro con experiencia en embarazos de alto riesgo y que cuente con un equipo multidisciplinario que contemple el cuidado tanto de la madre como del feto de modo de pautar una estrategia de seguimiento y tratamiento de acuerdo con la gravedad de casa caso.(83) Rehabilitación cardiopulmonar El entrenamiento físico ha demostrado que mejora la capacidad funcional, por lo que se aconseja que los pacientes realicen actividad física supervisada. Se recomienda que se efectúen, al menos al inicio, en centros especializados en la enfermedad.(85) En los pacientes con antecedentes de síncope está contraindicado el esfuerzo físico y en aquellos con clase funcional avanzada habrá que individualizar el caso. Viajes a la altura La evidencia en este punto es escasa. La recomendación es que los pacientes que estén en CF III/ IV y que respirando aire ambiente posean hipoxemia en rango de insuficiencia respiratoria (PaO2 inferior de 60 mm Hg) y deban viajar en avión, lo hagan con el aporte de oxígeno suplementario a un flujo de 2 litros/minuto. Del mismo modo, si se planea un viaje a terrenos de más de 1.500 metros de altura, que también reciban un flujo de O2 a 2 litros/minuto para mantener una saturación de oxígeno adecuada.(86) Prevención de infecciones Como una consideración de orden general, todo paciente con enfermedad cardiorrespiratoria tiene

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más riesgo de infecciones respiratorias, lo cual, sin dudas, agravaría la condición clínica de base, por lo que se aconseja la vacunación contra el neumococo y la influenza. Tratamiento farmacológico general Oxígeno No hay evidencia que haya demostrado que la administración crónica de oxígeno mejore la evolución de los pacientes con HP. Su administración se reserva para los casos en que se demuestre hipoxemia de reposo (PO2 inferior a 60 mm Hg) y que se corrija con el aporte de oxígeno suplementario. En el subgrupo de pacientes que presenta un foramen oval permeable o la etiología de la HP sea una cardiopatía congénita no corregida (síndrome de Eisenmenger), la administración de oxígeno no corrige la hipoxemia, por lo que este grupo de pacientes no se beneficia con esta terapéutica. El flujo de oxígeno a administrar debe ser el que logre llevar la PO2 en sangre a 60 mm Hg o más. Se indica la utilización durante al menos 15 horas por día. Digoxina Existe muy poca evidencia en esta enfermedad acerca del uso de esta droga. La recomendación de expertos es su utilización ante la presencia de signos de insuficiencia cardíaca derecha o con taquicardias supraventriculares para controlar la frecuencia cardíaca.(82, 86) Diuréticos Se aconseja su uso en presencia de signos de insuficiencia cardíaca derecha para control de la retención de los signos de sobrecarga hidrosalina, ya que, a pesar de no haber estudios aleatorizados, se ha demostrado una mejoría sintomática con su utilización. Anticoagulación Dos estudios retrospectivos han demostrado que la anticoagulación mejora la supervivencia en el subgrupo de pacientes con HAP idiopática, en la asociada con anorexígenos y en la forma familiar.(78, 87) Este beneficio está en sintonía con el hallazgo de trombosis in situ en muestras de tejido pulmonar de pacientes con HAP idiopática.(87) Para el resto de las etiologías, se debe evaluar la relación riesgo de hemorragia/beneficio de la

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terapia. Se recomienda una relación internacional normatizada (RIN) de entre 1,5 y 2,5. Tratamiento farmacológico específico Bloqueantes de los canales del calcio Como se ha mencionado previamente, antes de definir la terapéutica de inicio es importante contar con una PAVRP. Si el paciente resultara “respondedor”, debe recibir bloqueantes de los canales del calcio. Esta población “respondedora”, si bien representa la minoría (menos del 10% de los pacientes con HAPI), manifiesta una respuesta clínica sostenida a largo plazo con este grupo de fármacos.(78, 88) Esta situación posee el más elevado grado de recomendación para la HAPI y menor para el resto de las HAP del Grupo I de la OMS, por lo que se debe individualizar y sopesar la realización de la PAVRP en estas otras poblaciones a los fines de que las conclusiones que se obtengan de una prueba determinada sean válidas para adoptar conductas. –––––––––––––––––––––––––––––––– Los pacientes considerados “respondedores” en la PAVRP presentan una respuesta clínica sostenida a largo plazo con el tratamiento con bloqueantes cálcicos. –––––––––––––––––––––––––––––––– Los fármacos que se utilizan son nifedipina, diltiazem y amlodipina. Las dosis máximas diarias recomendadas para cada uno de ellos son: 120-240 mg, 240-720 mg y 20 mg, respectivamente. La dosis se escalona según la tolerancia del paciente y en forma progresiva para evitar la aparición de efectos adversos. Si se llegara a una dosis que provoca efectos adversos, se debe disminuir a la dosis diaria previa y mantener al paciente con esta última dosis. Estos fármacos se encuentran contraindicados si el paciente presenta deterioro de la función del VD. –––––––––––––––––––––––––––––––– En presencia de deterioro de la FSVD, los bloqueantes cálcicos se encuentran contraindicados. –––––––––––––––––––––––––––––––– En los pacientes que inician su tratamiento con bloqueantes cálcicos se debe efectuar un seguimiento muy cuidadoso, ya que sólo el 50%

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de los enfermos permanecen “respondedores” a los 12 meses.(89) Por lo tanto, debe realizarse una evaluación pronóstica cada 3-4 meses durante el primer año para determinar la respuesta clínica y estar seguros de que hay estabilidad clínica: permanencia en CF I o II en asociación con mejoría de los parámetros pronósticos. En caso de que se demuestre deterioro clínico, el paciente debe ser sometido a un nuevo cateterismo para conocer la situación hemodinámica y, eventualmente, modificar el tratamiento. –––––––––––––––––––––––––––––––– Sólo el 50% de los pacientes “respondedores” en la PAVRP mantienen esta condición al año. –––––––––––––––––––––––––––––––– Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa-5 La enzima fosfodiesterasa-5 cataliza el GMPc, verdadero responsable de la acción final atribuida a la vía patogénica del óxido nítrico en sus acciones vasodilatadora, antimioproliferativa y antitrombótica. La inhibición de dicha enzima genera aumento de la vida media del GMPc y, por ende, de su concentración, lo cual produce vasodilatación pulmonar y antirremodelación. En la Argentina se encuentran disponibles el sildenafil y el tadalafil. Ambos demostraron que producen vasodilatación pulmonar.(90) Sildenafil: esta droga demostró que mejora la capacidad funcional y los metros recorridos en la PM6M en el grupo de enfermos con HAPI, asociada con enfermedades del tejido conectivo y con cardiopatías congénitas.(91-93) Si bien se han investigado dosis de hasta 240 mg/día, la dosis aprobada por la FDA es de 20 mg cada 8 horas. Sin embargo, los estudios han demostrado mejoría hemodinámica progresiva con dosis de 40 mg y 80 mg cada 8 horas, lo que le concede a la droga un potencial amplio rango de manejo posológico. Tadalafil: en dosis de 40 mg día (dosis única), este fármaco demostró que mejora la calidad de vida, los metros caminados en la PM6M, los síntomas y la hemodinamia.(94) Es un fármaco poco utilizado en la Argentina para este fin. Los efectos adversos más frecuentes de este grupo de fármacos son hipotensión, cefalea, diarrea y epistaxis.

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Prostanoides Las prostaciclinas endógenas son uno de los vasodilatadores más potentes del organismo. En la HAP se ha demostrado que su síntesis pulmonar se encuentra disminuida, habiéndose detectado déficit de su enzima precursora, la prostaciclina sintetasa.(95, 96) Las prostaciclinas sintéticas, llamadas prostanoides, constituyen uno de los pilares más importantes en el tratamiento de pacientes con HP. Los prostanoides investigados y aprobados son cuatro (epoprostenol, iloprost, treprostinil y beraprost), aunque no todos se comercializan al mismo tiempo en un país determinado. Los más empleados son el iloprost, el treprostinil y el epoprostenol. Este último no se encuentra disponible en la Argentina. Epoprostenol: es la droga madre del grupo por haber sido la primera investigada y aprobada, de la cual deriva el resto, y la primera droga específica aprobada para el tratamiento de los pacientes con HAP; se administra exclusivamente por vía intravenosa mediante el implante de un catéter central y una bomba de infusión continua debido a su vida media muy corta (3-5 minutos). Como se ha mencionado en líneas anteriores, aún no se comercializa en nuestro país. Este fármaco, además de mejorar los síntomas y los parámetros hemodinámicos, es el único que demostró disminución de la mortalidad en pacientes con HP.(97) No obstante este beneficio, tiene múltiples efectos adversos, algunos de ellos graves; la suspensión brusca de su infusión puede generar un efecto rebote de la HP con colapso hemodinámico y riesgo de muerte. Las infecciones asociadas con el catéter son otra complicación potencialmente mortal. La dosis de inicio es de 2-4 ng/kg/min, con el paciente hospitalizado, y se incrementa hasta 20-40 ng/kg/min hasta la aparición de efectos adversos, de los cuales los más frecuentes son cefalea, diarrea, rubicundez y dolor en los miembros inferiores. Iloprost: se encuentra disponible en presentación inhalatoria e intravenosa. Estudios con la forma inhalada demostraron que mejora la capacidad funcional, la calidad de vida, los metros caminados y algunos parámetros hemodinámicos.(98, 99)

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Ésta es la única vía de administración disponible en la Argentina. La dosis recomendada es de 2,5-5 mg/inhalación que se repite 6 veces por día (una nebulización cada 4 horas). Los efectos adversos más frecuentes son flushing y dolor de la mandíbula. Treprostinil: su desarrollo incluye la administración por las vías subcutánea, intravenosa, inhalatoria y oral. Están aprobadas las formas subcutánea, intravenosa e inhalatoria. Las dos primeras se encuentran disponibles en la Argentina, aunque cabe mencionar que la mayor experiencia se ha adquirido con la administración subcutánea. El estudio más importante evaluó la forma subcutánea y demostró que mejora la capacidad funcional, los síntomas y algunos parámetros hemodinámicos.(100) La dosis de inicio es de 1,5 ng/kg/min, que se progresa lentamente, con intervalos de por lo menos 7 días. La dosis máxima oscila entre 20 y 80 ng/ kg/min y usualmente se limita a los efectos adversos locales: dolor y eritema en el sitio de inserción de la aguja de inyección. Otros efectos adversos comunes son diarrea, flushing y dolor de cabeza. –––––––––––––––––––––––––––––––– Cefalea, flushing y diarrea son efectos adversos propios de los prostanoides sintéticos. –––––––––––––––––––––––––––––––– Antagonistas de los receptores de la endotelina-1 La endotelina-1 (ET-1) es un vasoconstrictor potente que además estimula la proliferación del músculo liso; sus niveles se encuentran elevados en pacientes con HP y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.(101) Las drogas aprobadas y comercializadas hasta el momento son tres: bosentán, ambrisentán y sitaxsentán. El bosentán es la droga madre del grupo, de la cual se han derivado las dos restantes con el intento de modificar aspectos farmacocinéticos y reducir efectos adversos. El sitaxsentán se ha retirado del mercado mundial por haberse documentado casos de muerte por hepatitis fulminante. El bosentán y el ambrisentán se encuentran disponibles en la Argentina. Bosentán: se administra por vía oral. Ha demostrado que mejora la calidad de vida, la clase funcional, los metros caminados en la PM6M,

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variables hemodinámicas y ecocardiográficas tanto en pacientes con CF avanzada (III/IV) como en poblaciones en CF II (véase más adelante el apartado “Algoritmo de tratamiento”).(102-106) El tratamiento se inicia con 62,5 mg cada 12 horas durante el primer mes y, si se tolera en forma adecuada, se progresa a 125 mg 2 veces por día. Se deben controlar en forma mensual las transaminasas por el riesgo de toxicidad hepática (ocurre en el 10%). Otros efectos adversos incluyen teratogénesis, disminución de la espermatogénesis, anemia y edemas periféricos. Ambrisentán: también se administra por vía oral. Se observó mejoría de la clase funcional y de la hemodinamia.(107) La dosis es de 5 mg; si no se observa mejoría clínica, se puede incrementar a 10 mg en una sola toma diaria. Los efectos adversos más frecuentes son la toxicidad hepática (0,8-3%) y los edemas periféricos. –––––––––––––––––––––––––––––––– Los antagonistas de los receptores de la ET-1 poseen un riesgo potencial de toxicidad hepática, por lo que se debe controlar mensualmente el nivel de las transaminasas hepáticas. –––––––––––––––––––––––––––––––– Tratamiento combinado Se define tratamiento combinado a la prescripción simultánea de más de un fármaco específico para la HAP. La terapia combinada debe iniciarse cuando el paciente no responde satisfactoriamente a la monodroga elegida (véase luego el apartado “Algoritmo terapéutico”). Al presente, la evidencia es insuficiente para establecer qué combinación de drogas es la más beneficiosa. Si bien algunos estudios que evaluaron tratamientos combinados, como epoprostenol-bosentán, treprostinil-bosentán o treprostinil-sildenafil, entre otros, han demostrado beneficios clínicos, otras combinaciones como iloprost inhalado-bosentán no han obtenido beneficios significativos.(99, 104, 108-110) Nivel de recomendación según la evidencia En el Cuadro 3 se resumen las drogas disponibles y su nivel de recomendación. En relación con esto, se debe tener en cuenta que la mayor evidencia proviene de estudios que incluyeron

18 Tratamiento

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Recomendación - nivel de evidencia CF II CF III CF IV

Bloqueantes cálcicos

IC*

Sildenafil

IA IA IIaC

IC*

-

Tadalafil

IB IB IIaC

Iloprost inhalado

-

IA

IIaC

Treprostinil s.c

-

IB

IIaC

Epoprostenol

- IA IA

Bosentán

IA IA IIaC

Ambrisentán

IA IA IIaC

Tratamiento

- - IIaC

combinado de inicio

 Cuadro 3. Recomendaciones y nivel de evidencia para el tratamiento específico. * Sólo para pacientes respondedores en la PAVRP y con HP idiopática, hereditaria o por anorexígenos. En pacientes con HP asociada con enfermedad del tejido conectivo y con cardiopatías congénitas, la recomendación y el grado de evidencia es IIa. Recomendaciones de las sociedades europea y americana de HP (AGREGAR CITA) s. c.: Subcutáneo.

pacientes con HAPI, asociada con colagenopatías y con el uso de anorexígenos, por lo que se debe tener cautela cuando se extrapolan los resultados a otros subgrupos como las HAP asociadas con cardiopatías congénitas o a los pacientes con HP portopulmonar, entre otros. Tratamientos invasivos Tratamiento no quirúrgico (hemodinámico): septostomía auricular La creación de una comunicación interauricular a nivel del foramen oval con pasaje de flujo de derecha a izquierda ayuda descomprimir las cavidades derechas y, al mejorar el llenado del ventrículo izquierdo, incrementa el volumen minuto sistémico. Este beneficio queda contrabalanceado negativamente por la disminución de la SaO2 que ocurre luego de creada la comunicación. Los pacientes muy sintomáticos (CF IV) y/o con signos de insuficiencia cardíaca derecha avanzada que no responden al tratamiento farmacológico son candidatos a una septostomía. En ocasiones se realiza en enfermos en lista de espera para mejoría sintomática como puente al trasplante.(111, 112)

Esta intervención se encuentra contraindicada en pacientes con una presión de la AD superior a 20 mm Hg y/o una saturación arterial sistémica menor del 90% en aire ambiente.(86) Este procedimiento debe realizarse en centros con experiencia debido a que la mortalidad promedio es del 16%.(113) Tratamiento quirúrgico Trasplante El trasplante se considera una opción de tratamiento cuando todas las terapéuticas previas implementadas han fracasado. Sin embargo, considerando el tiempo promedio de espera en lista de trasplante para esta patología en nuestro país, sugerimos que los pacientes en CF III/IV se evalúen como potenciales candidatos a esta terapéutica una vez que se los conozca en primera instancia sin perjuicio de que se les indiquen las terapias farmacológicas que hemos revisado y de la manera algorítmica que corresponda. Los pacientes que estando bajo tratamiento máximo tolerado permanezcan con parámetros de mal pronóstico deben ser derivados a un centro de trasplante. No hay consenso acerca de qué tipo de trasplante se tiene que realizar, bipulmonar o cardiopulmonar. Si bien el tipo de trasplante se elegirá de acuerdo con la situación clínica de cada paciente y con la experiencia de cada centro, en los últimos años se ha favorecido el trasplante bipulmonar, independientemente de la FSVD. En nuestro centro, ésta se evalúa mediante resonancia magnética cardíaca; un valor superior al 20% es el que tomamos como corte para definir el ingreso en lista para trasplante bipulmonar.

Algoritmo terapéutico ___________

En la Figura 9 se propone un algoritmo terapéutico que se ha adaptado de las guías internacionales y del consenso de HP conjunto entre la Sociedad Argentina de Cardiología, la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria y la Sociedad Argentina de Reumatología.(82, 86, 114) LINK CONSENSO DE HIPERTENSIÓN PULMONAR DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE CARDIOLOGÍA

No hay evidencia acerca de cómo proceder en pacientes en CF I porque no hay estudios que

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Diagnóstico de hipertensión pulmonar Tratamiento no farmacológico Tratamiento farmacológico general Derivar a centros con experiencia en la enfermedad Prueba aguda de vasorreactividad Respondedor

No respondedor

CF I-III: Bloqueantes cálcicos Respuesta sostenida, CF I-II

Sí

CF II

CF III

CF III

Sildenafil Tadalafil Bosentán Ambrisentán

Sildenafil Tadalafil Bosentán Ambrisentán Iloprost inhalado Iloprost i.v.* Treprostinil s.c. o i.v. Epoprostenol*

Tratamiento combinado de inicio con: Sildenafil /Tadalafil Bosentán/Ambrisentán Iloprost inhalado Iloprost i.v.* Treprostinil s.c. o i.v. Epoprostenol*

No

Bloqueantes cálcicos Respuesta inadecuada

Respuesta inadecuada

Seguimiento clínico

Agregar 2da. o 3ra. droga Antagonista RET1 Inhibidor F5

- Septostomía auricular - Trasplante

Prostanoide

 Fig. 9. Algoritmo de tratamiento. CF: Clase funcional, s.c.: Subcutáneo. i.v: Intravenoso. RET1: Antagonista del receptor de la endotelina-1. F5: Fosfodiesterasa-5. *: No disponible en la Argentina.

hayan evaluado esta población. Cada paciente será invidualizado según los parámetros de riesgo, pero el consejo es el inicio de tratamiento específico. Los pacientes “respondedores” en la PAVRP deben tratarse con bloqueantes cálcicos. Los que no lo sean y se encuentren el CF II, recibirán drogas por vía oral o un inhibidor de los receptores de la ET-1 o bien de la fosfodiesterasa-5. Los pacientes “no respondedores” que se encuentren en CF III o los que sean “respondedores” pero que experimenten deterioro clínico en el seguimiento son candidatos a tratamiento con inhibidores de los receptores de la ET-1, de la fosfodiesterasa-5 o prostanoides. Los pacientes en CF IV, librados a la evolución natural de la enfermedad, presentan muy mal pronóstico a corto plazo, y de acuerdo con el grado de recomendación en orden jerárquico, serían pasibles, en primera instancia, de tratamiento

parenteral intravenoso con epoprostenol (medicación aún no disponible en el país), seguido de iloprost inhalatorio y luego del resto de drogas. Si el paciente tiene una condición clínica y marcadores de muy mal pronóstico se recomienda y se habilita el inicio cauteloso con terapia combinada con dos drogas. Si en la evaluación pronóstica en los primeros 90 días el paciente no se ha colocado en un perfil de riesgo bajo, se sugiere adicionar una tercera droga y derivarlo a un centro especializado en la enfermedad y, en lo posible, que cuente con un programa de trasplante.

Conclusiones ___________

En este capítulo se realizó una revisión de la hipertensión arterial pulmonar. De ella se destacan algunos conceptos importantes: 1. La HP es una enfermedad con una morbimor-

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talidad elevada. Debido a su baja prevalencia y al bajo índice de sospecha clínico es común su diagnóstico tardío y, lógicamente, esto se traduce en demoras en el inicio del tratamiento. 2. El screening etiológico de un paciente con HP debe ser exhaustivo; deben llevarse a cabo todos los estudios necesarios para determinar en qué grupo etiológico se encuentra el paciente. 3. El diagnóstico se realiza, sin excepción, mediante cateterismo cardíaco derecho. El ecocardiograma es insuficiente para tal fin. 4. La PAVRP permite discriminar el tratamiento que beneficiará al paciente. 5. Por todo lo previamente desarrollado, los pacientes con HP constituyen una población compleja, por lo que se aconseja su derivación a centros especializados en el manejo de la patología.

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