OBJETIVOS

• Conocer e Interpretar la regulación del Metabolismo Fosfo-Calcico • Conocer los factores NO HORMONALES que pueden modificar la concentración de Ca2+ en el LEC. •

Aprender las acciones de la Hormona Antidiuretica (ADH) o Vasopresina

BLANCE DEL CALCIO - 99%: hidroxiapatita en el hueso - 1%: en el LEC y Tejidos Blandos.

Dieta 1000 mg Absorción Intestinal 300 mg

Intestino

Calcio Circulante

Pérdidas en Jugos Digestivos 125 mg 10.000 mg

9.825 mg

Pérdida fecal

Riñón

875 mg Heces

125 mg ORINA

500 mg

Hueso 500 mg

CELULAS LIC (0,9%) Transporte Activo PTH VITD

HECES

Gradiente electroquímico Calcitonina

Ca2+ Circulante LEC (0,1%) Filtración Pasiva

PTH VITD

PTH + Calcitonina -

ORINA

(99%)

Funciones Fisiológicas del Calcio Conducción nerviosa. Contractilidad muscular. Mecanismo de secreción y acción de diversas hormonas y enzimas citosólicas.

Permeabilidad de membranas.

Proceso de la coagulación.

Proceso de mineralización del hueso.

CALCIO PLASMATICO: Distribución Fosfato, Citrato, Lactato, Bicarbonato Formando Complejos Calcio Unido a Proteínas

90%- ALB 10%- GLOB

1.0 mmo/l

pH ALBp

Calcio Ionico (difusible) 1.2 mmo/l

ALB

Calcio Fosfato, Citrato, Lactato, Bicarbonato Formando Complejos CALCIO IONICO 5%

4,25 – 5.25 mg%

GLO

Calcio Unido a Proteinas 45%

Calcio Ionico (difusible) 50%

pH: 7,40 +/- 0,02 ALB(plasma): 3,5 – 5,2 g/l

CALCIO TOTAL: Ca++ + Ca(Prot) + Ca(Compl) = 8,5 – 10,5 mg%:

Fosforo Serico ligado a Proteínas 10%

Libre 90%

FOSFORO PLASMATICO 2,5 – 5,6 mg%

VALORES DE REFERENCIA

CALCIO PLASMATICO TOTAL: 8,5 – 10,5 mg% CALCIO IONICO: 4,25 – 5.25 mg% ALBUMINA: 3,5 – 5.2 g/l SODIO PLASMATICO: 135 – 145 mEq/l FOSFORO PLASMATICO: 2,5 – 5,6 mg%

CONTROL DEL Ca2+

HORMONAL

• PTH • VIT D • TIROCALCITONINA

NO HORMONAL

• pH • ALBUMINEMIA • NATREMIA

E F E C T O

ASOCIACIÓN H+ - Ca2+

 [H+]  ↓ pH Ca2+

Ca2+ H+ Ca2+ Ca2+

H+

H+

H+

Ca2+

H+

H+

Ca2+ H+

H+

  [Ca2+] por desplazamiento Ca2+

H+

Ca2+

H+

Ca2+ H+

Ca2+

H+ H+

H+

H+

H+ H+

Ca2+ H+

Ca2+ H+ H+

H+ H+ +H+ H+ + Ca2+ Ca2+ + H + H+ H+ H H H + H Ca2+ Proteína H+ H+ Ca2+ H+ H+ H+ + + + + H H+ H+ H H Ca2+ + H H+ H H+ H+ Ca2+ H+ H+ H+ 2+ + H Ca + H Ca2+ H+ + H+ H+ H 2+ Ca Ca2+

ACIDEMIA

ph

Ca2+

H+ + + H+ + H+ Ca2+ H+ H H H+ H+ H+ + H H H+ H+ + H 2+ + H+ H+ Ca2+ H+ Ca Ca2+ H Ca2+ Ca2+ H+ Ca2+ H+ + Proteína H 2+ + 2+ + + H+ H+ Ca H Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ H+ Ca H Ca2+ + H H H+ 2+ + H+ H+ H+ Ca H H+ + + H H + H + H Ca2+ H+ H+ H+ H+ H+ Ca2+ 2+ Ca

Ca2+

D E L

H+

H+

ESQUEMA SIMPLIFICADO

⇧ [H+]

⇩ Unión a la ALB

Mas H+ unido a la ALB ⇧ Ca++

PH: María del C.Gauna

E F E C T O

ASOCIACIÓN H+ - Ca2+ H+ H+

Ca2+

Ca2+

H+

H+

H+

H+ 2+ + H+ Ca2+H+ Ca Ca2+ H Ca2+ + Ca2+ H+ Ca2+ Ca2+ 2+ + H+ H+ Proteína H H+ 2+ H+ Ca H Ca + 2+ 2+ + 2+ H Ca Ca H Ca H+

↓ [H+]   pH

H+

H+

H+

Ca2+

Ca2+

H+

H+ H+

H+

H+

Ca2+

 ↓ [Ca2+] por desplazamiento

H+ H+

H+

Ca2+

H+

H+

H+ H+

2+ 2+ H+ H+2+Ca2+ H+Ca 2+Ca Ca Ca H+ Ca2+ Ca2+Ca2+H+ H+

H + + H

H+

H+

H+

H+ H+ H+

H+

H+ H+ H+

H+ H+ H+

Ca2+ Ca2+Ca2+ 2+ H+ Ca Ca2+ 2+ 2+ Ca Ca + H Ca2+ H+ H+ + H H+ + H H+ + H + H + H H+ H+ H+ 2+ Ca

Proteína

H+

Ca2+

H+

H+ Ca2+

ALCALEMIA

ph

Ca2+

H+

Ca2+

Ca2+

D E L

Ca2+ H+

ESQUEMA SIMPLIFICADO

⇩ [H+]

Ca2+

⇧Unión a la ALB

Menos H+ unido a la ALB ⇩ Ca++

PH: María del C.Gauna

Efecto de la concentración plasmática de ALB y GLO

Albúmina: 3.5 – 5.2 g/l Hipoalbuminemia CaT Bajo – Ca2+Normal La disminución de ALB en 1.0 g ocasiona una disminución de 0.8 mg CaT

Cada gr de

↓ de ALB

sumar 0.8 mg al CaT

Cada gr de

↑ de ALB

restar 0.8 mg al CaT

NATREMIA Y CALCIO [Na2+]p: 135.0 – 145.0 mEq/l HIPONATREMIA ≤ 120.0 meq/l

HIPERNATREMIA ≥ 155.0 meq/l

↑ del Calcio Unido a Proteínas

↓ del Calcio Unido a Proteínas

++ Ca

LA REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO FOSFOCÁLCICO

 Parathormona - PTH  1,25 (OH)2D – vitamina D  Tirocalcitonina    

Hormona del Crecimiento Tiroxina Glucocorticoides Esteroides Sexuales

VITAMINA D3

Ergocalciferol (Vitamin D2)

α-globulina específica: Síntesis Hepática Fija: 25(HO)D y1,25(HO)2D Se Hidroxila en C25

Forma circulante principal cc: 25 ng/ml. Vm: 15 días

Se Hidroxila en C1 1α-hidroxilasa

1.25 dihidroxi-vitamina D3

Hormona Activa. cc: 20-50 pg/ml. Vm: 15 hs

INTESTINO – RIÑON – HUESO

Efectos Biológicos de la 1.25(HO)2D INTESTINO

HUESO

Absorción de Ca2+ y Fosfato

Aumenta acción Osteoclastos (Resorción Ósea)

RIÑON Absorción de Ca2+ y Fosfato

Aumenta la Calcemia y Fosfatemia Favorece mineralización del tejido Óseo

Regulación de la secreción de 1.25(HO)2D

* Hipocalcemia * Hipofosfatemia * Niveles de PTH (+)

Regulación de la formación de 1.25 (HO)2D Ca, PO43-,Vit.D ↓ [Ca]p, [PO43-]p ↓ [Ca++]p ↓ ↑ Resorción Ósea ↑ Reabsorción Tubular

PTH ↑

↑ Excreción Renal de PO43-

1- α Hidroxilasa

↓ [PO43-] p

↑ 1.25 (HO)2D

↑ Reabsorción Intestinal Ca

PARATHORMONA Glándula Tiroidea

Glándulas Paratiroideas

Parathormona (PTH) Origen:

Glándula Paratiroideas

Naturaleza Química:

Péptido de 84 AA

Biosíntesis:

Producción continua Escaso almacenamiento

Transporte en circulación:

Disuelta en plasma

Vida media:

< 20 min

Estimulo para su liberación:

↓ Ca2+Plasmático

Células o Tejidos diana:

Riñon – Hueso – Intestino

Receptor diana:

Un Rc de membrana actúa vía AMPc

Reacción tisular generalizada:

↑Ca2+Plasmático

Acción a nivel Celular:

↑Síntesis de Vit D ↑Reabsorción Renal de Ca2+ ↑Reabsorcion ósea

Acción a nivel molecular:

Altera rápidamente el transporte de Ca2+ Inicia síntesis Proteica en Osteoclastos

Regulación:

Por retroalimentación negativa mediante el ↑Ca2+Plasmático

Otra:

Los osteoclastos CARECEN de Rc para la PTH. Regulado por sustancia parácrinas inducidas por la PTH

La pro-PTH se sintetiza en el retículo endoplásmico, alcanza el aparato de Golgi donde se produce la conversión en PTH.

La PTH humana está formada por una cadena polipéptida de 84 aminoácidos.

La fracción NH2-terminal (1 – 34) es esencial para su actividad biológica.

PTH - FUNCIONES Aumenta Reabsorción Tubular Renal de Ca2+

Aumenta: de 25(OH)D  1.25(OH)2D

PTH Aumenta Excreción Renal de Fosfato

Potencia Absorción digestiva de Calcio

RECEPTOR SENSIBLE AL CALCIO (RSCa)

Cambios en el Ca2+ del LEC son detectados por un Rc ligado a la proteína G Que se expresa en: • la membrana de las células paratiroideas • en diversos segmentos del nefrón • la médula ósea • las mamas • los osteoclastos y osteoblastos • las células C tiroideas • las células secretoras de gastrina en el estómago • el intestino • en algunas áreas cerebrales.

PÉPTIDO RELACIONADO CON LA PTH (PTHrp) Activa los Rc. de PTH en las células renales y óseas y Aumenta el AMPc urinario y la producción renal de 1,25[OH]2D3.

Producido • principalmente por las glándulas paratiroides fetales

• En los adultos, el PTHrp se produce tanto en las mamas como en la leche

Parece ser el estimulador más importante de la transferencia materno-fetal de calcio

EFECTOS BIOLOGICOS DE PTH

Mantener Concentración Normal de Ca++ Resorción ósea Formación de nuevo hueso

Reabsorción tubular del calcio Reabsorción de fósforo a nivel del T. Proximal Estimula a la enzima 1-α-hidroxilasa en el T. proximal. Favorece la conversión de 25-OH-D en 1-25 (OH)2D

Estimulación de la absorción intestinal de calcio y fósforo

La PTH mantiene la Homeostasis del Calcio en parte estimulando la Osteoclastogénesis La unión del Receptor (RANK) al ligando (RANKL) estimula el desarrollo de osteoclastos y la activación de los mismos.

Receptor RANK

Precursor Osteoclasto Las células precursoras de osteoclastos producen una proteína receptora de superficie (RANK)

Los osteoblastos producen el ligando para este receptor, conocido como RANKL

Ligando RANK-L

Osteoblasto OPG Los Osteoblastos producen la osteoprotegerina (OPG), que interfiere con la capacidad de RANKL para unirse a RANK.

Osteoclasto Maduro

La PTH mantiene la Homeostasis del Calcio en parte estimulando la Osteoclastogénesis

PTH

+ − Osteoblasto Precursor Osteoclasto

+

Osteoclasto Maduro

CATEPSINA K

La resorción ósea empieza cuando el osteoclasto se fija a la matriz ósea. La matriz ósea contiene tanto componente inorgánico (cristales de fosfato de calcio) componente orgánico (el colágeno y otras proteínas) La disolución del fosfato de calcio se logra mediante transporte de H+ por una bomba de H+--ATPasa en la membrana que acidifica la matriz ósea (pH: 4.5) inmediatamente adyacente al osteoclasto. Un canal para el Cl- permite que el Cl– siga al H+, lo que preserva la neutralidad eléctrica. Se evita que el citoplasma se haga demasiado básico mediante la acción de una bomba de transporte activo de Cl–/HCO3– sobre la superficie opuesta del osteoclasto. El componente proteínico de la matriz ósea se digiere mediante enzimas, principalmente una llamada catepsina K, liberada por los osteoclastos.

REGULACION DE SÍNTESIS Y SECRECIÓN PTH

[Ca++]p 1.3 mmol

SÍNTESIS Y SECRECIÓN

90% del filtrado se reabsorbe TCP y AH en un proceso estrechamente ligado al Na.

PTH ( ↑ )

10% Restante:

Reabsorción de MAS Ca en TD

PTH ( ↓ )

< Reabsorción – > Excreción

CALCITONINA Hormona peptídica compuesta por 32 AA que interviene en el metabolismo del calcio y del fósforo.

Se produce en las células Parafoliculares de la Glándula Tiroides. Función: Hipocalcemiante, oponiéndose a la PTH. Reduce los niveles sanguíneos de calcio de tres formas:

•↓absorción intestinal • ↓ resorción ósea. (-) OSTEOCLASTOS. • ↑excreción renal .

[Ca]p > 9.0 mg/dl

Aumenta linealmente la secreción de Calcitonina Incrementa excreción renal de: • calcio • Fosfato • Na •K • Mg

PTH

1,25 HO2D3

CALCITONINA