ACTUALIZACIÓN

Alteraciones del metabolismo fosfocálcico. Hipercalcemia. Hiperparatiroidismo A. Muñoz Garacha, A. García Martínb y M. Muñoz Torresb,* UGC Endocrinología y Nutrición. aHospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga. España. bA. García Martín. UGC Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Granada. Granada. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Hipercalcemia

Introducción. La hipercalcemia es un trastorno relativamente común. El 90% de los casos de hipercalcemia tienen lugar en el contexto del hiperparatiroidismo primario (HPP) y la hipercalcemia tumoral.

- Vitamina D - Hiperparatiroidismo primario - Neoplasias

Sintomatología. Se han descrito una gran variedad de síntomas que afectan varios órganos y sistemas, destacando las manifestaciones específicas del HPP (nefrolitiasis y osteítis fibrosa quística), aunque lo más frecuente es el HPP asintomático. Diagnóstico. La primera prueba a solicitar para el diagnóstico etiológico de la hipercalcemia debe ser la parathormona (PTH), seguida de niveles de fósforo, vitamina D y orina de 24 horas para determinar calciuria y aclaramiento de creatinina. Tratamiento. La medida más importante en el tratamiento de la hipercalcemia grave es la rehidratación, seguida de tratamiento con zoledronato intravenoso para resolver la causa subyacente posteriormente. En caso de HPP el único tratamiento curativo es la paratiroidectomía.

Keywords:

Abstract

- Hypercalcaemia

Phosphocalcic metabolism disorders. Hypercalcaemia. Hyperparathyroidism

- Vitamin D

Introduction. Hypercalcaemia is a relatively common disorder. Ninety percent of hypercalcaemia cases take place in the context of primary hyperparathyroidism (PHP) and tumour-induced hypercalcaemia.

- Primary hyperparathyroidism - Malignancies

Symptoms. A considerable variety of symptoms affecting several organs and systems have been described, including the specific manifestations of PHP (nephrolithiasis and osteitis fibrosa cystica), although the most common manifestation is asymptomatic PHP. Diagnosis. The first test to request for the aetiological diagnosis of hypercalcaemia should be the parathyroid hormone (PTH) measurement, followed by the measurement of phosphorus, vitamin D and 24-h urine levels to determine calciuria and creatinine clearance. Treatment. The most important measure in treating severe hypercalcaemia is rehydration, followed by treatment with intravenous zoledronate to subsequently resolve the underlying cause. For PHP, the only curative treatment is parathyroidectomy.

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected] Medicine. 2016;12(16):893-9

893

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV )

Hipercalcemia Etiopatogenia Se define la hipercalcemia como concentraciones de calcio sérico superiores al límite superior de los valores de referencia (8,8-10,2 mg/dl). Es un trastorno relativamente común, detectándose en el 0,05-0,6% de la población general, y en el 0,6-3,6% de los enfermos hospitalizados. Se origina cuando las concentraciones de calcio libre (ionizado) en la circulación sanguínea exceden la eliminación de calcio a nivel renal. Esta alteración puede ocurrir cuando hay una resorción ósea acelerada, un incremento de la absorción intestinal o una disminución en la excreción renal. Sin embargo, pueden estar involucrados varios mecanismos en su patogenia. El 90% de los casos de hipercalcemia tienen lugar en el contexto de un hiperparatiroidismo primario (HPP) (causa ambulatoria más frecuente) y la hipercalcemia tumoral (causa más frecuente en pacientes hospitalizados). En el primer abordaje de la hipercalcemia es preciso considerar si se trata de un trastorno dependiente o no de la parathormona (PTH) puesto que existen otras causas de hipercalcemia no dependiente de PTH ni de enfermedad maligna. Algunas de estas entidades, aun cuando asocian alteraciones a nivel de la PTH, no se deben a un incremento en su secreción, sino a cambios en la sensibilidad de sus receptores1-4.

síntomas graves y deterioro progresivo del estado general, predominantes hasta mediados de los años 60 del siglo pasado, en la actualidad los pacientes son diagnosticados de forma casual tras realizar una analítica de rutina. El HPP asintomático se define como un desorden identificado como HPP que carece de síntomas específicos de la enfermedad o manifestaciones tradicionalmente asociadas con la hipercalcemia o el exceso de PTH. Además, recientemente se ha descrito una nueva forma de presentación que denominamos HPP normocalcémico que se caracteriza por normocalcemia, ausencia de síntomas específicos y PTH consistentemente elevados. La repercusión clínica de esta nueva forma de presentación no se encuentra establecida5.

Diagnóstico etiológico y diferencial En primer lugar, es necesario hacer una historia clínica completa del paciente, incluyendo los hábitos dietéticos y detallar los fármacos con los que se le está tratando. Posteriormente se debe confirmar la hipercalcemia en una segunda determinación y hacer el ajuste apropiado de la calcemia por albúmina o proteínas. En caso de duda, se debe solicitar calcio ióniTABLA 1

Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia Hiperparatiroidismo primario (PTH elevada)

Manifestaciones clínicas

Hiperparatiroidismo primario esporádico Hiperparatiroidismo primario familiar Síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipos 1 y 2

Diversos síntomas y signos acompañan el estado de hipercalcemia: efectos del sistema nervioso central como letargia, depresión, psicosis, ataxia, estupor y coma; efectos neuromusculares como debilidad, miopatía proximal e hipertonía; efectos cardiovasculares como hipertensión, bradicardia y acortamiento del intervalo QT; efectos renales como cálculos, disminución de filtración glomerular, poliuria, acidosis hiperclorémica y nefrocalcinosis; efectos gastrointestinales como náuseas, vómitos, estreñimiento y anorexia; padecimientos oculares como queratopatía en banda y calcificación sistémica metastásica. En el HPP se ha descrito una clínica muy variada con afectación de varios órganos y sistemas (tabla 1). Sin embargo, las manifestaciones específicas del HPP directamente asociadas con el exceso de PTH son la nefrolitiasis y la osteítis fibrosa quística que caracterizan el fenotipo clásico de la enfermedad1-4. La nefrolitiasis es el síntoma más frecuente en la actualidad, describiéndose en el 20-30% de los casos. La litiasis renal es con frecuencia bilateral y recidivante. En raros casos se producen depósitos difusos de fosfato cálcico en el parénquima renal que se denomina nefrocalcinosis. La osteítis fibrosa quística se identifica en la actualidad en menos del 2% de los casos. Se caracteriza por resorción subperióstica de las falanges distales, cráneo en «sal y pimienta», quistes óseos y tumores pardos en los huesos largos. En las últimas décadas, el perfil clínico del HPP se ha modificado sustancialmente. Frente a las formas clásicas con 894

Medicine. 2016;12(16):893-9

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Otros Hipercalcemia tumoral (PTH disminuida) Hipercalcemia tumoral humoral (PTHrP aumentada) Carcinoma epidermoide Carcinoma de mama Carcinoma renal Hipercalcemia por osteolisis local Carcinoma de mama Neoplasias hematológicas Hipercalcemia por aumento 1,25 (OH)2D3 Linfomas Otras causas de hipercalcemia Enfermedades granulomatosas Hipertiroidismo Feocromocitoma Vipoma Síndrome leche-alcalinos Inmovilización Insuficiencia renal Fármacos Tiazidas Litio Vitaminas D y A Pseudohipercalcemia Calcio corregido por albúmina Calcio iónico PTH: parathormona.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOCÁLCICO. HIPERCALCEMIA. HIPERPARATIROIDISMO TABLA 2

Manifestaciones clínicas del hiperparatiroidismo primario Sistema

Síntomas

Neuropsiquiátricos

Cansancio, debilidad, alteraciones cognitivas leves, cambios de humor, irritabilidad, ansiedad, depresión, falta de concentración, pérdidas de memoria y alteraciones del sueño

Renales

Nefrolitiasis, disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG)

Esqueléticos

Reducción de la densidad mineral ósea (DMO), posible aumento del riesgo de fracturas, osteítis fibrosa quística

Cardiovasculares

Hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda, calcificación de la válvula mitral y/o aórtica

Neuromusculares

Debilidad muscular

co (teniendo en cuenta el estado ácido-base). Se debe hacer también una determinación de fósforo, PTH y vitamina D en sangre, así como calcio y creatinina en orina de 24 horas para calcular el cociente calcio/creatinina. Debe realizarse también hemograma y bioquímica básica que nos pueden orientar hacia causas de origen neoplásico; en especial hematológicas6. La medida de las concentraciones circulantes de PTH permite establecer el diagnóstico en la mayoría de los casos (aumentadas en el HPP y disminuidas en el resto de los casos) (tabla 2). Cuando nos encontramos con hipercalcemias mediadas por PTH o PTHrP, el fósforo sérico suele estar disminuido por eliminación renal, mientras que en las mediadas por vitamina D o por enfermedad renal, las concentraciones de fósforo suelen ser normales o elevadas. Es necesaria la determinación de calcio en orina, generalmente elevada por un aumento del filtrado glomerular, pero disminuida (valores inferiores a 100 mg/24 horas) en la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, en el tratamiento con tiazidas y en el síndrome leche-alcalinos6-8. La presencia de hipercalcemia asintomática de larga evolución, así como niveles levemente elevados o en el límite alto de la normalidad (habitualmente por debajo de 11 mg/dl), son más sugestivos de HPP o de una hipercalcemia hipocalciúrica familiar, mientras que valores superiores a 13 mg/dl, con rápida instauración, niveles de PTH inferiores a 25 pg/ml y la presencia de mayor sintomatología suele ser característico de la hipercalcemia de origen oncológico. Hiperparatiroidismo primario El HPP es una enfermedad endocrinológica muy frecuente. Su prevalencia se sitúa entre 1/1.000 o 21/1.000 en diferentes estudios que varían en la forma de detección y el tipo de población estudiada. La incidencia del HPP se ha modificado en las últimas décadas y en la actualidad se estima entre 10-15 casos /100.000/año. Las mujeres se ven más afectadas que los varones en una proporción 3:1 y la máxima incidencia se encuentra en la década de los 50 o 60. En el 85% de los casos la causa es un adenoma paratiroideo único, en el 15% de los casos existe afectación glandular múltiple (hiperplasia difusa o adenomas múltiples) y en menos del 1% se trata de un carcinoma paratiroideo. Los adenomas paratiroideos únicos suelen localizarse en las paratiroides inferiores, son de color marrón oscuro y están encapsulados. Su peso oscila entre 0,2 y 2 g y están formados por un grupo homogéneo de células principales (fig. 1).

Fig. 1. Aspecto macroscópico e histología de un adenoma de paratiroides.

El 95% de los casos de HPP son esporádicos, sin un factor etiológico identificable. Sin embargo, se han descrito algunas alteraciones genéticas en casos aparentemente esporádicos. Entre los genes implicados se encuentra el oncogén ciclina D1 en adenomas esporádicos y mutaciones del gen HRPT2 en carcinomas paratiroideos. Por otra parte, la exposición a la radiación y la deficiencia crónica de vitamina D también han sido factores etiológicos implicados. Formas familiares de hiperparatiroidismo primario. Aunque la mayoría de los casos de HPP son esporádicos, existe un pequeño pero significativo subgrupo (5%) que se consideran formas familiares. El síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 1 explica el 2% de todos los casos de HPP. Las personas afectadas pueden presentar tumores en paratiroides, hipófisis y tejido endocrino enteropancreático. Su causa es una mutación inactivante del gen MEN 1 que codifica la proteína menina en el cromosoma 11. En estos casos el HPP se desarrolla en edades más tempranas que en las formas esporádicas, suele afectar a varias glándulas y la relación mujer/varón es 1:1. Por este motivo, se recomienda realizar una paratiroidectomía subtotal cuando se identifique la enfermedad para evitar las recidivas que son frecuentes. El MEN 2A es un trastorno hereditario que se caracteriza por una predisposición a presentar carcinoma medular de tiroides, feocromocitomas y HPP. Solo el 20% de los casos desarrollan hiperparatiroidismo. El síndrome se hereda de Medicine. 2016;12(16):893-9

895

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV )

forma autosómica dominante y el defecto genético es una mutación del protooncogén RET. Para el diagnóstico de MEN 2A la secuenciación del gen RET es extremadamente útil para identificar a los portadores. El HPP en los pacientes con MEN 2A es frecuentemente asintomático y tratado concomitantemente durante la cirugía del carcinoma medular de tiroides. El síndrome de hiperparatiroidismo primario/tumor mandibular se caracteriza por la presencia de HPP, fibromas osificantes mandibulares y en ocasiones tumores renales y fibromas uterinos. Su origen es debido a una mutación del gen HRPT2 y en el 20% de los casos la lesión paratiroidea es un carcinoma. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es un trastorno autosómico dominante que explica el 2% de los casos de HPP. Los pacientes con HHF presentan formas muy leves o asintomáticas de la enfermedad y el dato característico es una excreción de calcio en orina inapropiadamente baja. El trastorno es causado por mutaciones inactivantes del gen del receptor sensor de calcio (CaSR) en paratiroides y riñón. Además de las pruebas genéticas, el aclaramiento calcio/creatinina en orina menor de 0,01 es la prueba bioquímica de elección para la identificación de la enfermedad. El trastorno tiene un curso benigno y la paratiroidectomía es inefectiva, por lo que no se debe indicar9.

Hipercalcemia tumoral Es la segunda causa más frecuente de hipercalcemia con el 20-30% de los casos y es la causa más habitual en el paciente hospitalizado. La mayoría de las hipercalcemias secundarias a un proceso oncológico se producen en fases avanzadas de la enfermedad. Como se mencionó previamente, la presentación aguda, con niveles de calcio superiores a 12 mg/dl y sintomáticas (confusión, estreñimiento, náuseas, vómitos, polidipsia y poliuria) han de hacer sospechar una hipercalcemia maligna. Los mecanismos patogénicos descritos son: 1. Secreción tumoral de la proteína relacionada con hormona paratiroidea (PTHrP) o secreción ectópica de PTH. En el 80% de los casos se debe a la producción por parte del tumor de PTHrP que ejerce acciones hipercalcémicas e hipofosfatúricas similares a la PTH. Hay un aumento de reabsorción ósea por este y otros factores humorales que secretan las células neoplásicas. Los carcinomas epidermoides de distintas localizaciones y los carcinomas de mama, riñón y linfoma no Hodgkin son los principales implicados en esta hipercalcemia tumoral humoral. 2. Hipercalcemia osteolítica con liberación local de citoquinas. En aproximadamente el 20% de los casos, la propia destrucción ósea por el tumor, ya sea primario o metastásico, es la causa de la hipercalcemia. El mieloma múltiple y el cáncer de mama metastásico son los tumores más frecuentes. 3. Producción tumoral de 1,25-dihidroxi-vitamina D (calcitriol). En un muy pequeño porcentaje de casos (menos del 1%), corresponde principalmente a enfermedades linfoproliferativas de forma similar a lo que ocurre en las enfermedades granulomatosas.

Diagnóstico y técnicas de localización. El perfil bioquímico del HPP se caracteriza por hipercalcemia y concentraciones de PTH elevadas o inapropiadamente normales. Otras alteraciones analíticas son hipofosforemia (30% de los casos), hipercalciuria (aclaramiento Ca/Cr mayor de 0,02), aumento moderado de los marcadores de remodelado y de niveles de 1,25-dihidroxi-vitamina D. Un cirujano experto identifica los adenomas paratiroideos en el 90% de los casos. Sin embargo, la utilización de las técnicas de imagen para localizar los adenomas paratiroideos se ha generalizado por la introducción de la paratiroidectomía mínimamente invasiva (PMI). Las técnicas de localización de referencia son la gammagrafía paratiroidea con 99Tc sestamibi (asociado o no a SPECT) y la ecografía de alta resolución. En casos complejos, en lesiones ectópicas o pacientes con cirugía cervical previa se pueden utilizar otras técnicas como la tomografía computadorizada 4D (TC 4D), la resonancia magnética (RM) o la tomografía por emisión de positrones (PET) (fig. 2). La concordancia de dos pruebas de localización positivas permite al cirujano programar una Fig. 2. Pruebas de localización paratiroidea positivas con ecografía y gammagrafía con 99Tc sestamibi y tomografía computadorizada 4D. cirugía mínimamente invasiva. 896

Medicine. 2016;12(16):893-9

ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOCÁLCICO. HIPERCALCEMIA. HIPERPARATIROIDISMO

Hipercalcemia dependiente de vitamina D La hipercalcemia por intoxicación de vitamina D cursa con: PTH suprimida, 25-hidroxivitamina D elevada, 1,25-dihidroxivitamina D normal o baja, hiperfosfaturia. Se produce un incremento en la absorción intestinal de calcio y en la resorción ósea. El aumento de los niveles de calcidiol tiene lugar por una elevada ingesta de vitamina D natural (convertida a calcidiol a nivel hepático), al tratamiento con calcidiol o incluso por el uso tópico de calcipotriol (análogo de la vitamina D utilizado en el tratamiento de algunos trastornos dermatológicos como la psoriasis). Debido a sus múltiples mecanismos regulatorios, se precisan dosis muy altas, de hasta 100.000 unidades diarias, para producir un efecto hipercalcemiante. La hipercalcemia secundaria a enfermedades granulomatosas cursa con: 1,25 dihidroxivitamina D aumentada, enzima convertidora de angiotensina aumentada o normal, PTH disminuida, calcio en orina aumentado y fósforo en sangre elevado o normal. Hipercalcemia en trastornos endocrinológicos Hasta el 20% de los pacientes con hipertiroidismo presentan hipercalcemia, habitualmente leve y asintomática, secundaria al aumento de remodelado óseo. Cursa con PTH disminuida, 1,25-dihidroxivitamina D disminuida, TSH suprimida, hormonas tiroideas periféricas elevadas y calcio en orina elevado. El fósforo sérico es normal/alto. La hipercalcemia suele normalizarse con la administración de bloqueadores betaadrenérgicos (propanolol). La hipercalcemia es una rara complicación del feocromocitoma. Puede asociarse a hiperparatiroidismo como en el MEN2b o propiamente al feocromocitoma. El exceso de catecolaminas estimula la secreción de PTH y aumenta directamente la resorción ósea. Cursa con PTH elevada y calcio y fósforo en orina elevados. Las concentraciones de PTHrP en estos pacientes pueden controlarse mediante el bloqueo alfaadrenérgico. Múltiples factores parecen contribuir a la hipercalcemia tras una insuficiencia suprarrenal aguda: el aumento de la resorción ósea, la contracción del volumen, y la reabsorción proximal tubular de calcio, la hemoconcentración y el aumento de las proteínas séricas transportadoras del calcio, como la albúmina. La corticoterapia revierte la hipercalcemia. Existen casos de insuficiencia suprarrenal secundaria a hipofisitis linfocítica que presentan hipercalcemia. Niveles elevados de hormona del crecimiento producen una alteración del metabolismo de la vitamina D que es reversible con la remisión de la acromegalia. Cursa con elevación de somatotropina y elevación de la 1,25-hidroxivitamina D. Si persiste la hipercalcemia, hay que descartar hiperparatiroidismo concomitante en el contexto de MEN. Los tumores somatotrópicos son habitualmente esporádicos y, en raras ocasiones, forman parte de síndromes familiares como la MEN tipo 1. Hipercalcemia y enfermedad renal La determinación de la calciuria mediante el cociente calcio/ creatinina en orina de 24 horas es básica en el estudio de la hipercalcemia. Mientras que en el HPP y en la hipercalcemia

maligna la calciuria tiende a estar elevada o normal, existen tres condiciones en las que debido a un incremento en la reabsorción tubular de calcio se produce hipocalciuria: la HHF, el uso de diuréticos tiazídicos y el síndrome de leche-alcalino. Otras causas de hipercalcemia Los pacientes en tratamiento con litio pueden desarrollar una hipercalcemia moderada debido a una alteración en el receptor sensor de calcio (CaSR). Cursa con calcio en orina elevado y PTH elevada o inadecuadamente normal. La hipercalcemia, por lo general, desaparece al suspender el tratamiento con litio. Se han referido de manera excepcional casos de hipercalcemia secundarios a la ingesta excesiva de retinol (vitamina A) o sus derivados como la vitamina A, isotretinoína o tretinoína. Su patogenia se debe a un incremento de la resorción ósea. Este efecto se produce con la ingesta de más de 50.000 UI/día (10 veces más de la dosis diaria recomendada). Cursa con niveles elevados de vitamina A y PTH disminuida. El aluminio tiene un efecto tóxico sobre el metabolismo óseo a través de dos mecanismos, uno de ellos indirecto, debido a su capacidad de inhibir la función paratiroidea y consecuentemente su actividad en el hueso, y el otro a través de una acción inhibitoria directa del aluminio sobre los osteoblastos y sobre la mineralización. Cursa con PTH llamativamente baja y elevación de fosfatasa alcalina. La intoxicación alumínica provoca un tipo especial de patología ósea, altamente fracturante que con frecuencia se acompaña de una hipercalcemia espontánea o secundaria al tratamiento con calcio y con derivados activos de vitamina D. La inmovilización prolongada incrementa la resorción de calcio a nivel óseo. Cursa con calcio en orina elevado, calcio en sangre elevado o normal, PTH baja y 1,25-dihidroxivitamina D disminuida. El déficit congénito de lactasa en neonatos se asocia con hipercalcemia y nefrocalcinosis, debido a un probable incremento en la absorción intestinal de calcio a nivel del íleon ante la presencia de lactosa no hidrolizada. La hipercalcemia se resuelve fácilmente con una dieta libre de lactosa, pero la nefrocalcinosis puede persistir.

Tratamiento El objetivo en el tratamiento de la hipercalcemia es la reducción de la concentración sérica de calcio y, si es posible, el tratamiento o corrección de la causa subyacente. Según la etiología y la gravedad de la hipercalcemia, la disminución en la concentración de calcio sérico se realiza mediante la inhibición de la resorción ósea, el aumento de la excreción urinaria o la disminución de la absorción de calcio a nivel intestinal. El grado de hipercalcemia, así como la velocidad de instauración, por lo general determinan los síntomas y la gravedad del cuadro. Pacientes asintomáticos u oligosintomáticos con niveles inferiores a 12 mg/dl no suelen precisar tratamiento inmediato; sin embargo, sí es necesario evitar los factores que puedan incrementar la calcemia y realizar una adecuada hidratación que disminuya el riesgo de nefrolitiasis. Medicine. 2016;12(16):893-9

897

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV )

Crisis hipercalcémica La crisis hipercalcémica es una urgencia endocrinológica caracterizada por calcemias séricas superiores a 14 mg/dl que se asocian a disfunción multiorgánica. El HPP es la etiología subyacente más común. La mortalidad de esta complicación puede alcanzar hasta el 7% de los casos. Esta condición debe ser tratada enérgicamente para evitar su potencial mortalidad. Los objetivos del tratamiento son: reducir los valores de calcio sérico; corregir la deshidratación y aumentar la eliminación renal de calcio y disminuir la resorción ósea osteoclástica. Como en la mayoría de los casos el tratamiento definitivo es corregir la causa subyacente. La deshidratación debe ser corregida con repleción de volumen, para lo que se emplea suero salino isotónico en cantidades de 3-5 litros al día (a una velocidad inicial aproximada de 200 ml/hora, reajustándola posteriormente para mantener un flujo urinario de 100 ml/hora). Los diuréticos de asa (furosemida) se solían combinar con la hidratación para aumentar la calciuresis, aunque no deben utilizarse antes de corregir la hipovolemia para evitar el colapso circulatorio. En la actualidad, su uso concomitante (exceptuando los casos de insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca) no se recomienda de forma rutinaria. El tratamiento con bisosfonatos es muy efectivo para reducir la resorción ósea osteoclástica. En la actualidad, la administración de zoledronato (4 mg en infusión intravenosa a pasar en 45 minutos) es el procedimiento de elección. Los efectos adversos de estos fármacos incluyen síntomas gripales con artralgias, mialgias y fiebre y son potencialmente nefrotóxicos, por lo que requieren ajustes en la enfermedad renal avanzada. La rehidratación y la calcitonina disminuyen los niveles en 12-48 horas, mientras que los bisfosfonatos no empiezan a actuar hasta el segundo o cuarto día, manteniendo el control de la calcemia a largo plazo. En los pacientes con hipercalcemia severa y sintomática que no responden a los bisfosfonatos puede utilizarse denosumab, anticuerpo monoclonal frente a RANK-L con una potente acción antirresortiva que no tiene excreción renal, por lo que puede ser utilizado con preferencia en la enfermedad renal crónica. La calcitonina de salmón subcutánea en dosis de 4 UI/kg que puede repetirse cada 6-12 horas según la severidad del cuadro. No todos los pacientes son sensibles al efecto de la calcitonina y, por lo tanto, debe confirmarse la reducción de la calcemia 6 horas después de la primera administración antes de continuar con el tratamiento; los efectos secundarios frecuentes de la calcitonina incluyen náuseas, vómitos y cefaleas que responden al tratamiento con antieméticos y/o analgésicos convencionales. Otras terapias potencialmente útiles incluyen los glucocorticoides (efectivos en la intoxicación por vitamina D) y la hemodiálisis en los casos graves con insuficiencia renal con calcemia superior a 18 mg/dl y clínica neurológica o fallo renal grave secundario a la hipercalcemia10,11. Tratamiento del hiperparatiroidismo primario La paratiroidectomía es el único tratamiento definitivo para el HPP. Así, todos los pacientes con HPP sintomático debe898

Medicine. 2016;12(16):893-9

rían ser intervenidos salvo contraindicación médica o deseo del paciente. Además, la paratiroidectomía tiene una óptima relación coste-efectividad. Aunque la cirugía convencional con exploración cervical bilateral es segura y efectiva, existe una tendencia a la generalización de la PMI. Esta técnica exige una correcta localización preoperatoria previa y permite realizar abordajes unilaterales con incisiones pequeñas. En ocasiones, la PMI se acompaña de mediciones intraoperatorias de PTH para asegurar el éxito de la intervención. Los beneficios de una paratiroidectomía efectiva son la normalización de la calcemia, la eliminación del riesgo de litiasis y el aumento de la masa ósea con disminución del riesgo de fractura. El efecto sobre los síntomas cardiovasculares y neurocognitivos es controvertido. Algunos pacientes con HPP no son candidatos al tratamiento quirúrgico o rechazan la intervención. En estos casos, existen diversas opciones de tratamiento médico. El tratamiento sustitutivo estrogénico o raloxifeno aumenta moderadamente la masa ósea, aunque sin modificar los valores de calcemia. Los bisosfonatos producen significativos aumentos de la masa ósea y disminuciones transitorias e inconsistentes de la calcemia. Denosumab es un antirresortivo muy potente que ha mostrado resultados prometedores en el control de la hipercalcemia en pacientes con carcinoma paratiroideo. En los últimos años se ha desarrollado un nuevo grupo farmacológico que son los calciomiméticos. Cinacalcet es el principal representante de este grupo y actúa sobre los receptores sensores de calcio disminuyendo la secreción de PTH y los valores de calcio sérico. Estudios recientes indican que en la práctica clínica los pacientes tratados con cinacalcet normalizan los valores de calcio en más del 70% de los casos con modestas reducciones de PTH. El manejo de las formas asintomáticas de HPP es objeto de un debate continuo. En los últimos años han sido publicados diversos documentos de postura y guías de práctica clínica para establecer el tratamiento apropiado de estas frecuentes formas de presentación. Recientemente la Sociedad Americana de Endocrinología (Endocrine Society) ha publicado una versión actualizada de las Guías de Práctica Clínica para el manejo del HPP asintomático, que ha tenido en cuenta los estudios publicados con series de pacientes seguidos durante largos periodos de tiempo. El principal mensaje de estas nuevas guías es que hay que profundizar en la evaluación de la afectación ósea y renal de estos pacientes, ya que muchos casos presentan un deterioro significativo que puede pasar desapercibido. Por este motivo, se propugna determinar el grado de fragilidad ósea mediante radiología vertebral para identificar fracturas asintomáticas o técnicas más sofisticadas para valorar la estructura ósea. Por otra parte, también incide en la necesidad de realizar análisis bioquímicos del perfil litiásico, así como técnicas de imagen para identificar nefrolitiasis subclínica. La densitometría ósea sigue teniendo un papel fundamental en la valoración de estos pacientes, que deben ser intervenidos si los valores de T-score en columna lumbar, cuello femoral o radio distal alcanzan valores inferiores a -2,5 DE. Los valores de calcio sérico por encima de 1 mg/dl del límite superior de la normalidad también son un criterio de tratamiento quirúrgico. Una edad inferior a 50 años, lo

ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOCÁLCICO. HIPERCALCEMIA. HIPERPARATIROIDISMO

que implica un tiempo prolongado de exposición a los efectos de la enfermedad, y un filtrado glomerular inferior 60 ml/minuto se mantienen como criterios para recomendar la cirugía. En estas guías también se establecen los procedimientos de monitorización para los casos que no cumplen inicialmente criterios de tratamiento quirúrgico, en los que es necesario establecer una cuidadosa vigilancia periódica. Tratamiento de otras causas de hipercalcemia En el caso de la ingesta excesiva de calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), debido a su corta vida media de 24-48 horas, la interrupción de la administración y una adecuada hidratación serán suficientes para revertir el efecto. Es de interés destacar que los pacientes con hipercalcemia hipocalciúrica familiar no precisan tratamiento, porque se trata de sus niveles séricos «fisiológicos propios» necesarios para regular la PTH, y suelen cursar sin ningún o muy escasos síntomas. En el caso del paciente oncológico con hipercalcemia, los niveles bajos de fósforo sérico secundarios a desnutrición, tratamiento diurético, efectos fosfatúricos de la PTHrP o el uso de calcitonina pueden dificultar el tratamiento de la hipercalcemia, por lo que en determinadas circunstancias se puede requerir suplementación. La manera ideal de realizarlo es por vía enteral, con seguimiento seriado del fósforo para no sobrepasar los 3 mg/dl y evitar un producto calcio x fósforo superior a 40, en el que existe un alto riesgo de calcificación vascular o ectópica. En la hipercalcemia relacionada con la enfermedad granulomatosa, el linfoma, las neoplasias osteolíticas o por niveles elevados de calcidiol (25-hidroxivitamina D), los glucocorticoides (prednisona 40-60 mg/día vía oral) producen un efecto inhibitorio de la absorción intestinal de calcio, que está aumentada en estos pacientes por exceso de calcitriol, así como por una disminución en la producción macrofagocitaria de calcitriol en un plazo de 2 a 5 días.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Bibliografía

t Importante tt Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Longo DL, Kasper DL, Lameson JL, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J, editores. Harrison. Principios de Medicina Interna. 18ª ed. Madrid: Ed. McGraw-Hill; 2012. 2. Rozman C, Cardellach F, editores. Farreras-Rozman. Medicina Interna. 17ª ed. Barcelona: Elsevier; 3. Rosen CJ, editor; American Society for Bonoe and Mineral Research. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 8th ed. Washington Wiley-Blackwell; 2013. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormonas y 4. alteraciones del metabolismo mineral. En: Melmed S, Polonsky K, Larsen PR, Kronenberg HM editores. Williams textbook of endocrinology. 12ª ed. EEUU: Saunders Elsevier; 2011. p. 1246-53. 5. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg SJ, Udelsman R, Marcocci C, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:3561-9. 6. Endres DB. Investigation of hypercalcemia. Clin Biochem. 2012;45:954-63. 7. Shane E. Etiology of hypercalcemia. Disponible en: www.uptodate.com 8. Christie CR, Achenie LE, Ogunnaike BA. A control engineering model of calcium regulation. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:2844-53. 9. Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Mosekilde L. Familial hypocalciuric hypercalcemia: a review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18:359-70. 10. Maier JD, Levine SN. Hypercalcemia in the intensive care unit: A review of pathophysiology, diagnosis, and modern therapy. J Intensive Care Med. 2015;30:235-52. 11. Clines GA. Mechanism and treatment of hypercalcemia of malignancy. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18:339-46.

tt

✔ tt ✔t ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Medicine. 2016;12(16):893-9

899