SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

El término síndrome linfoproliferativo crónico (SLC) incluye una variedad de entidades clínico-biológicas que resultan de la proliferación clonal de un linfocito B o T maduro e inmunocompetente.

Clasificación WHO (OMS) de neoplasias linfoides Neoplasias de células B A. Neoplasias de células B precursoras • 1. Leucemia/Linfoma linfoblástico de células B precursoras B. B. Neoplasias de células B maduras (periféricas) • 1. Leucemia linfática crónica B/ Linfoma linfocito de pequeñas células • 2. Leucemia prolinfocítica B • 3. Linfoma linfoplasmacítico • 4. Linfoma esplénico de células B de la zona marginal (con o sin linfocitos vellosos) • 5. Leucemia de células vellosas • 6. Mieloma de células plasmáticas/ Plasmocitoma • 7. Linfoma de células B de la zona marginal extranodal (MALT) • 8. Linfoma de células B de la zona marginal nodal • (con o sin células B monocitoides) • 9. Linfomas foliculares. Grado I (pequeñas células), • Grado II (mixto), Grado III (grandes células). • 10. Linfoma de las células del manto. • 11. Linfoma difuso de células grandes B (lDGCB). • 12. Linfoma de Burkitt/Leucemia de células de Burkitt

Neoplasias de células T y células NK A. Neoplasias de células T precursoras

• •

1. Leucemia/linfoma de células T precursoras (leucemia aguda linfoblástica de células T precursoras)

B. Neoplasias de Células T maduras (periféricas) • 1. Leucemia prolinfocítica T • 2. Leucemia linfocítica de células T granulares • 3. Micosis fungoide / Sindrome de Sezaary • 4. Leucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV 1+) • 5. Leucemia agresiva de células NK • 6. Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal • 7. Linfoma de células T tipo enteropatía • 8. Linfoma de células T hepatoesplénico gamma delta • 9. Linfoma de células T tipo paniculítico subcutáneo • 10. Linfoma de grandes células anaplásicas, células T/nulo, tipo primario cutáneo. • 11. Linfoma de grandes células anaplásicas, células T/nulo, • tipo primario cutáneo. • 12. Linfoma de células T periférico no especificado • 13. Linfoma de células T angioinmunoblástico.

Sindromes Linfoproliferativos con Expresión Periférica • Leucemia Linfática Crónica. Linfoma Linfocítico a células pequeñas • Leucemia Prolinfocítica ( B y T) • Linfoma Linfoplasmocítico • Linfoma del Manto. • Linfoma Centrofolicular • Linfoma Esplénico con linfocitos vellosos • Leucemia a células vellosas • Proliferación de Linfocitos Grandes Granulares (T y NK) • Micosis Fungoide / Enfermedad de Sezary • Leucemia / Linfoma “T” del Adulto

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA • La Leucemia Linfática Crónica (LLC) es un trastorno caracterizado por la acumulación progresiva de linfocitos monoclonales B, funcionalmente incompetente. • La proliferación y acumulación de linfocitos B, de memoria, están probablemente mediadas por el estímulo del complejo del receptor B por superantígenos o autoantigenos. • El protooncogén BcL2 está expresado de manera constitutiva y conduce a la supresión de la apoptosis en las células linfoides afectadas

Linfocitosis Absoluta Citometría de Flujo FSP: En la LLC las células son pequeñas o medianas, el núcleo tiene un contorno regular, la cromatina es densa (damero ), el nucléolo no es visible o es muy pequeño y el citoplasma es escaso y no contiene gránulos. Se encuentra prolinfocitos < 10%.

Hemograma • Recuentos leucocitarios discretos: 15x 109 / L o muy altos como 600 x 109 / L . • Linfocitosis mayor de 4 x 109 / L . En las formas típicas de LLC, esta población descripta es la predominante y constituye más del 80% de linfocitos circulantes; la presencia de sombras de Gumprecht es común, especialmente en casos con recuentos linfocitarios elevados.

Citometría de Flujo Sistema de Puntuación LLC ( Matutes y Col)

Marcador

Resultado

Puntaje

CD5

+

1

CD23

+

1

Ig S

Suave

1

FMC7

_

1

CD 79 b

_

1

Puntaje > 3 : LLC < 3 no LLC

Estadificación RAI Estadios

Criterios

0. Bajo riesgo

Linfocitosis en sangre periférica y MO solamente

I y II. Riesgo intermedio

Linfocitosis con adenomegalia en cualquier sitio, esplenomegalia, hepatomegalia

III y V. Riesgo alto

Linfocitosis con Anemia relacionada con la enfermedad (Hb menor 110 g/L) o trombocitopenia (menos de 100 x 109 / L )

Criterios según BINET A

Hemoglobina >10g/dl, plaquetas >100.000/μl, y menos de 3 áreas ganglionares afectadas*.

B

Hemoglobina y plaquetas como en A y 3 o más áreas ganglionares afectadas*.

C

Hemoglobina 100 x 109 / L

Leucocitosis > 200 x 109 / L

Trombocitopenia < 100 x 109 / L

Anemia y Trambocitopenia

Prolinfocitos >55%

moderada

Fenotipo:  IgS / CD22+

Prolinfocitos >55%

Pan B: CD 19+ , CD 20+ y CD 79 a+

Adenomegalias ( 50%)

No expresa CD 5 ni CD 23

Pan T+: CD2, CD3,CD5. Intenso CD7 Curso clínico mas agresivo

Tricoleucemia o Leucemia a Células Vellosas • La tricoleucemia es un SLC que cursa habitualmente con citopenias, en particular monocitopenia y una proporción variable de células atípicas circulantes y en MO con unos rasgos citológicos muy característico. • El tricoleucocito es una célula de tamaño mediano que posee un núcleo redondeado o más frecuentemente arriñonado o hendido y una cromatina algodonosa; el nucléolo no es visible generalmente al microscopio óptico. • Esplenomegalia, con escasas adenomegalias y hepatomegalia o sin ellas. A pesar que estos órganos se encuentran infiltrados. • La MO siempre está involucrada.

Leucemia a células vellosas Fenotipo B:  IgS . Pan B+( CD19+,20+22+) CD5 -, CD23- CD 10 CD 11c ++, CD 25+ ( receptor de la IL2)

Común: Pancitopenia Fibrosis medular Marcada esplenomegalia, sin

adenopatías.

Citoquímica: Fosfatasa Acida + / TRAP+

Variante de tricoleucemia

A diferencia de la forma típica, los recuentos leucocitarios son elevados y no se constata monocitopenia. La morfología del linfocito circulante podría considerarse intermedia entre el tricoleucocito y el prolinfocito. El núcleo es redondeado y posee una cromatina más densa que la del tricoleucocito y un nucléolo prominente similar al del prolinfocito; Por el contrario, el citoplasma es abundante con vellosidades similares al del tricoleucocito si bien con un grado mayor de basofilia.

Leucemia de células Plasmáticas

Este es un proceso muy infrecuente y que se define de forma arbitraria por la presencia de una cifra superior a 2x109/L de células plasmáticas en sangre periférica. Este cuadro debe diferenciarse de la leucemización de un mieloma múltiple, el cual en fases terminales puede asociarse a la presencia de plasmocitos circulantes. Las manifestaciones clínicas de la leucemia de células plasmáticas con alta frecuencia de organomegalia, hipercalcemia y su forma de presentación aguda difieren asimismo del mieloma múltiple.

Leucemia de células plasmáticas

Hallazgos morfológicos: Células Linfoplasmocíticas Células plasmáticas típicas

Rto. Celular: > 2x109/L cél. plasmáticas Hallazgos del Mieloma: Lesión ósea  Ig citoplasmática

Paraproteína Suero / Bence

Jones Hipercalcemia - Falla renal

Linfomas no Hodgkin B leucemizados

La leucemización de los linfomas no Hodgkin es altamente frecuente, en especial en aquellos de bajo grado, aunque también puede acontecer en los linfomas de alto grado de células grandes. La linfocitosis puede documentarse en la fase diagnóstica y no es infrecuente que estos pacientes se diagnostiquen erróneamente de LLC si uno no tiene en consideración la morfología de las células circulantes así como los marcadores inmunológicos.

Linfoma centrofolicular Los linfocitos son de tamaño muy pequeño, similar al de un glóbulo rojo, la cromatina es densa pero uniforme, no moteada y en algunas células puede apreciarse una hendidura nuclear muy estrecha; el citoplasma es apenas visible

CELULA DEL MANTO El cuadro morfológico en sangre periférica en el linfoma del manto se caracteriza por su marcado pleomorfismo en lo que se refiere a tamaño celular e irregularidad del contorno nuclear. La célula más típica es un linfocito de tamaño medio con un núcleo de cromatina punteada, una o dos hendiduras de corta longitud y visibles al microscopio óptico y un citoplasma escaso o mediano; el nucléolo no es visible o en caso de visualizarse es pequeño y no prominente.

Linfomas con frecuente leucemización Fenotipo B

Linfoma Folicular

Linfoma Manto

CD22+ / CD79b y CD23+

Células Transformadas > 25%

CD5 –

confiere mal pronóstico

Genética: t (14; 18)

Genética: t (11; 14)

Desregulación oncogen BCL-2 Desregulación oncogen BCL-1

Linfoma Esplénico IgS 

Inmunofenotipo de procesos linfoproliferativos crónicos B Ig S (Intensi dad)

CD 19

CD 5

CD 10

CD 23

CD 25

LLC-B

+/-

+

+

-

+

+/-

LP-B

++

+

-

+/-

-

-

LCV

++

+

-

+/-

-

+

LCM

++

+

+

+/-

-

-

LBG

++

+

-

+/-

+/-

-

LE CV (zona marginal)

++

+

+/-

+/-

-

-

Leucemia de linfocitos granulares (LLG) Proliferaciones de células T citotóxicas activadas. En su patogenia parecen estar implicados mecanismos de activación antigénica, citoquinas como IL 12 o IL 15 o proteinas retrovirales. Las citopenias, particularmente neutropenia y anemia, son comunes. El grado de linfocitosis es muy variable y generalmente no suele ser muy marcado e inferior a 20x109/L. El cuadro morfológico es homogéneo y la célula predominante es un linfocito de tamaño mediano o grande con un núcleo de cromatina madura, generalmente excéntrico, de cromatina densa y nucléolo no visible; el citoplasma es abundante, claro y posee varios gránulos azurófilos, de ahí la denominación de leucemia de linfocitos granulares.

Las granulación contiene enzimas tales como la fosfatasa ácida así como otras citoquinas que desarrollan un papel importante en la función citotóxica / killer o "natural killer" de estos linfocitos.

LLC – T / Linfocitos granulares

Neutropenia - Anemia - Esplenomegalia Linfocitos Grandes granulares > 2x 10 9 /L por mas de 6 meses

Reordenamiento clonal del Receptor T Fenotipo: CD8+, CD3+ Citoquímica: Fosfato Acida + Citogenético: inv14 (q11.2 q32.3)

Leucemia prolinfocítica T (LP-T) Desde un punto de vista morfológico, las células circulantes corresponden a prolinfocitos. Es decir son células de tamaño mediano con un núcleo de cromatina densa y contorno regular o irregular con un nucléolo único; el citoplasma muestra irregularidades o protusiones y suele ser intensamente basófilo. No existen diferencias marcadas entre el prolinfocito B y el T en las formas de leucemia prolinfocítica T típica excepto por el hecho de que los prolinfocitos T poseen un tamaño inferior, el núcleo puede mostrar irregularidades en su contorno y el citoplasma es más basófilo que el del prolinfocito B.

Linfomas con frecuente leucemización Fenotipo T LLTA

Formas Clínicas: Aguda: manifiestamente leucémica

Leucocitos >28x109/L

Linfomatosa: ausencia de células T periféricas

Asociación con el virus HTLV-1+

Crónica: hepatoesplenomegalia

Hipercalcemia 50% de los casos

Indolente: 5% de células T CD4 +en sangre periféricas sin infiltraciones tumorales

LDH elevada

Síndrome de Sézary El síndrome de Sézary es un linfoma cutáneo T que por definición afecta la sangre periférica. Los recuentos linfocitarios en estos pacientes no suelen ser muy elevados, generalmente inferiores a 50x109/l pero en la extensión de sangre periférica destacan siempre linfocitos atípicos. En base al tamaño celular se distinguen dos variantes de síndrome de Sézary: la de células pequeñas y la de células grandes, si bien no es infrecuente hallar los dos tipos celulares en un mismo paciente. Cuadro Clínico: Eritrodermia exfoliativa generalizada. Prurito intenso Hepatoesplenomegalia ( 40% de los casos) Adenopatías: ( 60% de los casos)

La célula de Sézary posee unos rasgos nucleares muy característicos. En las células de mayor tamaño, el núcleo es altamente convoluto con irregularidades que asemejan las circunvoluciones del cerebro y por ello se designa núcleo cerebriforme. En las células de Sézary pequeñas, las cuales suelen exhibir un núcleo hipercromático. El citoplasma es escaso, mientras que puede ser algo más abundante en las de tamaño grande y contener o no vacuolas.

Sindrome Sézary Micosis fungoide CD2+ / CD3+ / CD4+ PAS +

Inmunofenotipo de procesos linfoproliferativos crónicos T CD 2

CD 3

CD 4

CD 5

CD 7

CD 8

CD 25

LLGGT/NK

+

+T - NK

+/-

-

-

+

-

LP-T

+

+

+

+

+

-

-

SS

+

+

+

+

-

-

+/-

LLGG

+

+

-

-

-

+

-

LLTA

+

+

+

+

-

-

+