PONENCIA

Migraña crónica: fisiopatología Margarita Sánchez del Río-González

Resumen. La migraña crónica se considera una complicación de la migraña episódica. Diversos factores de riesgo, modificables y no modificables, contribuyen en diferente medida a la progresión hacia la cronificación. Cada año un 2,5% de los pacientes con migraña episódica pasan a padecer migraña crónica. Los estudios experimentales apuntan a una disfunción en la modulación del sistema descendente de dolor que facilitaría las aferencias nociceptivas, en ausencia de daño tisular, de tal forma que la migraña crónica compartiría una patogenia similar a la fibromialgia, el colon irritable o la cefalea de tensión crónica (entidades que con frecuencia coexisten). En este artículo se van a revisar los factores de riesgo así como la evidencia científica de los posibles mecanismos patogénicos involucrados en la progresión hacia la cronificación. Palabras clave. Comorbilidad. Factores de riesgo. Fisiopatología. Migraña crónica. Red neural. Sensibilización.

Introducción ¿Qué lleva a un paciente que padece una migraña episódica a transformarse en un paciente con una migraña crónica? Ésta es la gran pregunta que la comunidad científica se está planteando desde hace unos años. Si bien estamos todavía lejos de poder contestarla, también es cierto que en los últimos años un aluvión de datos provenientes de investi­ gación en modelos animales y estudios clínicos nos hace vislumbrar los mecanismos involucrados. De entrada, uno se puede plantear la disyuntiva de si la migraña crónica es la complicación de la migraña episódica o si representa una entidad apar­ te. En el supuesto de considerar la migraña crónica una complicación de la migraña episódica, según la clasificación de la Sociedad Internacional de Cefa­ leas, resulta lógico tener en cuenta lo que en la ac­ tualidad se conoce de la fisiopatología de la migraña [1]. Por el contrario, si se considera la migraña cró­ nica una entidad en sí misma, no necesariamente derivada de la migraña episódica, los mecanismos subyacentes no son forzosamente los mismos que en la migraña episódica. En cualquiera de los dos casos, el conocimiento de la fisiopatología de la migraña crónica constitu­ ye una tarea muy ardua. Primero, porque si no co­ nocemos en detalle qué determina que un paciente padezca una migraña episódica, resulta cuanto me­ nos difícil poder explicar cómo dichos mecanismos conducen a un proceso de cronificación. Segundo, porque, de ser la migraña crónica una entidad inde­ pendiente, la situación es más complicada todavía, al

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tener que partir de cero y evitar la contaminación de los hallazgos e interpretaciones de la migraña episódica. El objetivo de este artículo es revisar las eviden­ cias existentes para considerar la migraña crónica una complicación de la migraña episódica. En este sentido se revisará el papel patogénico de los facto­ res de riesgo y comorbilidades que potencialmente desembocan en la cronificación de la migraña epi­ sódica. Asimismo, se revisarán los estudios que apor­ tan información de la disfunción de la red neural, el sustrato anatómico y funcional, y que es necesario para comprender las diferencias fisiopatogénicas entre la migraña episódica y la crónica.

Programa de Cefaleas. Servicio de Neurología. Hospital Ruber Internacional. Madrid, España. Correspondencia: Dra. Margarita Sánchez del Río González. Programa de Cefaleas. Servicio de Neurología. Hospital Ruber Internacional. La Masó, 38. E-28034 Madrid. E-mail: msanchezdelrio@ ruberinternacional.es Declaración de intereses: La autora manifiesta la inexistencia de conflictos de interés en relación a este artículo. Aceptado: 10.10.11. Cómo citar este artículo: Sánchez del Río-González M. Migraña crónica: fisiopatología. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 2): S13-9. © 2012 Revista de Neurología

Factores de riesgo Estudios epidemiológicos recientes han demostra­ do que cada año un 2,5% de los pacientes con mi­ graña episódica se transforma en pacientes con mi­ graña crónica [2]. Dicha transformación se realiza de forma gradual, pasando por un período interme­ dio en el que los ataques de migraña aumentan cla­ ramente en frecuencia para, finalmente, dar lugar a una situación donde se suceden más días con dolor que días sin dolor. En este sentido se han identifica­ do varios factores que elevan significativamente el riesgo de cronificación. Estos factores son de gran interés para entender los posibles mecanismos in­ volucrados en la autoperpetuación del dolor y, por ende, la posibilidad de intervenir sobre ellos con el fin de modificar el curso evolutivo [3,4].

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Figura 1. Posibles mecanismos patogénicos de la obesidad.

Los factores de riesgo se han dividido en tres gru­ pos: no modificables, modificables y putativos o co­ mórbidos. Dentro de los no modificables se incluyen la edad, ser mujer, caucásica, bajo nivel cultural/socioeco­ nómico y haber padecido un traumatismo craneo­ encefálico. Estos factores son el resultado de obser­ var en los estudios epidemiológicos una mayor pre­ valencia de estas condiciones en pacientes con mi­ graña crónica. Poco o nada se sabe sobre el meca­ nismo subyacente.

Factores de riesgo modificables Frecuencia de los ataques En estudios poblaciones se ha constatado que un mayor número de ataques de migraña al mes supo­ ne una mayor probabilidad de que éstos desembo­ quen en una migraña crónica. El riesgo se incre­ menta de forma no lineal. Estos datos pueden refle­ jar simplemente la transformación de una forma episódica en una crónica, situación final a la que es­ tán abocados estos pacientes. Por otro lado, tam­ bién se puede interpretar como que en aquellos in­ dividuos con más de 10 días al mes con dolor (pun­ to de inflexión o punto de ‘no retorno’), se genera una sobrecarga tal del sistema que se produce un fallo de la red neuronal de tal magnitud que resulta imposible restaurar el equilibrio entre los mecanis­ mos pronociceptivos y antinociceptivos. Un marca­

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dor de esta situación es la presencia de alodinia cu­ tánea (ver más adelante) [5]. Obesidad La prevalencia de la migraña en pacientes obesos no es superior a la prevalencia de la migraña en la población general. Sin embargo, el riesgo relativo de padecer una cefalea crónica diaria es cinco veces mayor si el índice de masa corporal (IMC) > 30 (obesidad mórbida), comparado con individuos no obesos. Este riesgo baja a tres veces cuando el IMC está entre 25 y 29 [6,7]. Dentro de los tipos de cefa­ leas crónicas se ha observado una mayor predispo­ sición de los pacientes obesos a padecer dolor de tipo migraña que, por ejemplo, cefalea de tensión. Por lo tanto, la obesidad es un factor de riesgo inde­ pendiente para la cronificación de la migraña. Estu­ dios preliminares demuestran una mejoría de la migraña tras cirugía bariátrica [8]. Los hipotéticos mecanismos patogénicos son varios (Fig. 1): – Los adipocitos producen y liberan al torrente sanguíneo mediadores de inflamación como son la proteína C-reactiva, el factor tumoral α, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y las interleucinas. Péptidos que, sin lu­ gar a duda, desempeñan un papel bien conocido en la fisiopatología de la migraña [9]. Además, el tejido adiposo es una fuente de macrófagos y mastocitos que de forma directa o indirecta, a través de su participación en el metabolismo del óxido nítrico y péptidos inflamatorios, están im­ plicados en la producción de dolor. Existen otros dos péptidos elevados en pacientes obesos: ami­ lina y adrenomedulina. Ambos comparten con el CGRP una estructura similar (un 25 y un 50%, respectivamente) y, por tanto, funciones prono­ ciceptivas. – Los pacientes con dolor crónico tienden a llevar una vida sedentaria, lo que a su vez favorecería el sobrepeso. El uso de gran parte de la medica­ ción preventiva además potenciaría la ganancia de peso. – Cabe la posibilidad de que ambas condiciones tengan una base genética común. Esto podría ex­ plicar cómo alteraciones en la orexina (péptido involucrado en el control de apetito), así como en mecanismos metabólicos y nociceptivos, faci­ litarían la coexistencia de obesidad y la migraña crónica. Abuso de analgésicos Múltiples estudios relacionan el consumo frecuente de analgésicos con la cronificación de la migraña [4,10], si bien se hace una distinción entre diferentes

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tipos de analgésicos y su capacidad para inducir la cronificación (Tabla). Estudios experimentales re­ cientes apuntan hacia un mecanismo de facilitación de la excitabilidad cortical mediada a través de re­ ceptores 5-HT2A y el aumento de CGRP y nNOS [11-13]. Además, estos pacientes muestran una dis­ minución en el ‘control inhibitorio de estímulos no­ civos’, de manera que se produce una mejoría de este parámetro al haber una retirada del abuso de anal­ gésicos [14]. Estos hallazgos son de importancia si se considera la migraña un subtipo de enfermedad causada por presentar un control del dolor disfun­ cional en ausencia de lesión tisular. Otros procesos de similar patogenia serían la fibromialgia, el colon irritable o la cefalea de tensión crónica [15]. No hay que olvidar que muchas de estas entidades coexis­ ten en el mismo individuo. En definitiva, parece que en el caso de la cefalea por abuso de analgésicos se origina una respuesta neuronal adaptativa pronociceptiva persistente que sería responsable de la disminución de los umbrales y la amplificación de la respuesta a factores desen­ cadenantes de migraña, lo que facilitaría finalmente un aumento en el número de episodios [13]. Abuso de cafeína Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con migraña crónica han consumido altas cantidades de cafeína durante el período en que padecían migraña episódica, a diferencia de pa­ cientes con migraña que no se ha cronificado [16]. Síndrome de apnea del sueño y roncopatía La presencia de un síndrome de apnea del sueño es un factor independiente para la cronificación de cualquier tipo de cefalea [17,18]. Los mecanismos potenciales serían fragmentación del sueño, hipoxia e hipertensión arterial. Es importante tener en cuen­ ta que existe un solapamiento entre las vías involu­ cradas en la migraña y en el sueño, sobre todo a la altura del tronco y el diencéfalo. De especial impor­ tancia es la sustancia gris ventrolateral y el hipotá­ lamo posterior. La adenosina, la melatonina y la orexina son péptidos involucrados en ambos proce­ sos [19], de tal manera que es fácil imaginar cómo la disfunción en uno de los sistemas acarrearía una mayor probabilidad de producir también disfunción en el otro.

Factores putativos/comorbilidades Existen otros factores que potencialmente pueden contribuir a la cronificación del dolor, pero en el momento actual no hay suficiente evidencia a favor

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Tabla. Cronificación de la migraña por abuso de analgésicos según el tipo de analgésico. N.º de días al mes a

Comentario

Opiáceos

8

Efecto más marcado en hombres

Barbitúricos

5

Efecto más marcado en mujeres

> 10-15 días

Requiere una frecuencia basal de migrañas alta

> 10 días

Con < 10 días tiene efecto protector

Triptanes AINE a Número

mínimo de días de exposición al analgésico necesario para la cronificación de la migraña. AINE: antiinflamatorios no esteroideos.

o en contra. Muchos de ellos son comórbidos con la migraña, y pueden tener una base común patogé­ nica para la asociación de estos problemas, lo que justificaría una prevalencia mayor que la observada de forma individual en la población general. Alodinia cutánea Representa el correlato clínico del fenómeno neu­ rofisiológico de sensibilización central. Se desarro­ lla en aproximadamente un 75% de pacientes du­ rante el ataque de migraña [20]. En estudios pobla­ cionales se ha observado una mayor prevalencia de la alodinia cutánea en pacientes con migraña cróni­ ca (68%) que en migraña episódica (63%; p < 0,01) [21]. Aunque el estudio poblacional es de tipo transversal y, por tanto, no se puede determinar el orden causal, se ha demostrado una asociación en­ tre el desarrollo de la alodinia con ser varón, afro­ americano, bajo nivel educativo, frecuencia de ata­ ques, dolor intenso, dolor incapacitante, obesidad y depresión [22]. Los estudios funcionales realizados en sujetos sanos en los que se ha inducido alodinia cutánea han mostrado activación en múltiples nú­ cleos del tronco cerebral de especial relevancia en la patogenia de la migraña [23], de tal manera que se considera que la sensibilización central refleja la intervención permanente de los sistemas facilitado­ res que forman parte de los circuitos moduladores de dolor (ver más adelante). Trastornos psiquiátricos Existen multitud de estudios que demuestran la aso­ ciación entre la migraña y diversas alteraciones psi­ quiátricas. Incluso la migraña crónica se asocia con mayor frecuencia a depresión (un 70% frente a un 59%) y ansiedad (un 43% frente a un 25%) que la ce­ falea de tensión crónica [24]. De forma similar el es­ trés postraumático es más habitual en pacientes con

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Figura 2. Sistema ascendente y descendente de la red neuronal.

perfusión, aunque repetida, es transitoria e insufi­ ciente (en modelos experimentales) para generar infartos. Por otro lado, se ha relacionado la presen­ cia de un foramen oval permeable con las lesiones inespecíficas de la sustancia blanca (ver más ade­ lante) [31]. A su vez, estudios preliminares han mos­ trado que el cierre del foramen oval en pacientes con migraña crónica produce una mejoría clínica­ mente significativa [32].

Estudios de neuroimagen

migraña crónica que la migraña episódica (43% fren­ te a 9,4%) [25]. Foramen oval permeable El shunt derecha-izquierda es dos veces más fre­ cuente en pacientes con migraña con aura en com­ paración con migraña sin aura o con la población general (50% frente a 25% aproximadamente) [26,27]. Todavía sigue siendo motivo de debate si la relación se debe a una base genética común, a causalidad o simplemente es coincidente. Para complicar esta relación aún más, un primer estudio ha demostra­ do una mayor prevalencia de foramen oval permea­ ble en pacientes con migraña crónica (66%) [28]. Más recientemente, un segundo estudio confirma que tanto en la migraña crónica (10% con shunt de grado 3) como en la cefalea por abuso de analgési­ cos (13% con shunt de grado 3) los pacientes pre­ sentaban shunt derecha-izquierda, y fue mayor en los pacientes con migraña con aura (44% frente a 37%, respectivamente) [29]. De confirmarse este ha­ llazgo, un posible mecanismo para la cronificación de la migraña sería la inducción de depresión corti­ cal propagada secundaria a la hipoperfusión gene­ rada por microembolias de repetición [30]. La hipo­

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Los estudios de neuroimagen cada vez cobran más valor e importancia en el conocimiento de la pato­ genia del dolor. En este sentido es importante tener en cuenta que el dolor es una experiencia conscien­ te y altamente subjetiva. En la percepción final de dolor van a influir múltiples factores que se encar­ gan de modular y filtrar el impulso nociceptivo. En­ tre estos factores se identifican [33]: – Factores estructurales y químicos: enfermedades neurodegenerativas, alteraciones metabólicas o fenómenos de plasticidad maladaptativa. – Cambios del estado anímico: depresión, ansiedad e ideas catastrofistas. – Contexto social: creencias, expectativas y efecto placebo. – Estado cognitivo: hipervigilancia, distracción y ni­ vel de atención. Todos estos factores se enmarcan dentro de una red neuronal de dolor. Esta red no debe verse como una estructura rígida, sino como un entramado flexible, en donde los diferentes elementos de la red se acti­ van dependiendo de diferentes circunstancias in­ dividuales para producir facilitación (pronocicep­ ción) o inhibición (antinocicepción) de la señal no­ ciceptiva. Por razones didácticas la red neuronal se divide en dos grandes sistemas: ascendente y des­ cendente (Fig. 2). El sistema ascendente se divide a su vez en un sistema lateral, involucrado principal­ mente en la localización y discriminación de la se­ ñal de dolor (haz espinotalámico, quinotalámico, núcleos de relevo talámicos y corteza somatosenso­ rial) y en un sistema medial involucrado en aspec­ tos afectivos, cognitivos y evaluativos del dolor (ín­ sula, cíngulo, hipotálamo, etc.). El sistema descen­ dente de dolor está constituido, en parte, por es­ tructuras como la sustancia gris periacueductal, el núcleo cuneiforme o la médula ventromedial ros­ tral. Se especula que una disregulación de este sis­ tema descendente sería responsable del dolor cró­ nico o incluso de la aparición del dolor espontáneo.

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Es importante visualizar estos núcleos no sólo como meras estaciones de relevo, sino también como ver­ daderas estaciones de procesamiento de la señal sensorial, de tal forma que la alteración en la fun­ ción de uno de ellos conllevará alteraciones funcio­ nales en el resto de estructuras interconectadas. Múltiples estudios de neuroimagen han revelado diversas alteraciones tanto anatómicas como fun­ cionales en pacientes con migraña crónica. La ma­ yoría de estos hallazgos apunta a una disfunción en el sistema de procesamiento del dolor. En todos los casos, y por el diseño transversal del estudio, no es posible inferir si los hallazgos son la causa o la con­ secuencia de la cronificación de la migraña. Sin embargo, y a pesar de todo, proporcionan una in­ formación valiosa de la fisiopatología.

Estudios funcionales A diferencia de la migraña episódica, hasta el mo­ mento actual no existen prácticamente estudios fun­ cionales en migraña crónica. Se han llevado a cabo, mayormente, sobre cefaleas por abuso de medica­ ción (CAM), las cuales, aunque son un tipo de do­ lor de cabeza crónico y generalmente los que las su­ fren han padecido una migraña episódica, no cum­ plen los estrictos criterios de migraña crónica. Por ello se deben interpretar con cautela los hallazgos, sobre todo a la hora de generalizarlos para la mi­ graña crónica. Uno de los primeros estudios hechos en pacien­ tes con CAM se efectuó con tomografía por emi­ sión de positrones utilizando glucosa marcada [34]. En este estudio se evaluó a 16 pacientes en la fase de CAM, posteriormente se les deshabituó y se les volvió a estudiar tres semanas más tarde y a compa­ rarlos con voluntarios sanos. En la fase de CAM el estudio ha mostrado hipometabolismo de múltiples áreas involucradas en el procesamiento del dolor: tálamo bilateral, corteza orbitofrontal, cíngulo an­ terior, ínsula, estriado y parietal inferior derecho. El vermis cerebeloso demostró un aumento del meta­ bolismo. Este patrón desaparece tras la deshabitua­ ción, y presenta un patrón de metabolismo normal (sin diferencia con controles) salvo la corteza orbi­ tofrontal, donde persiste e incluso se magnifica el descenso del metabolismo. En definitiva, este estu­ dio muestra una disfunción del sistema de dolor en pacientes con migraña que abusan de analgésicos. Estos hallazgos no son diferenciales con otros tipos de dolor, pero sí la región orbitofrontal. En concre­ to esta región se ha visto involucrada en pacientes con drogodependencia, por lo que cobra una espe­ cial relevancia en estos pacientes que abusan o con­

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sumen en exceso analgésicos (combinación de anal­ gésicos y compuestos con cafeína/ergotamina), pues­ to que podría predisponerlos para que los consuman en exceso. En un segundo estudio se emplea la resonancia funcional en 13 pacientes con CAM tanto durante la fase de consumo excesivo de analgésicos como a los seis meses tras la deshabituación, y se compara con controles [35]. En todos los casos se utilizó un estímulo mecánico en el segundo y tercer dedo de la mano izquierda con el fin de activar las fibras tipo A y C. El estudio realizado durante la fase CAM comparado con controles mostró una activación menor en el surco supramarginal y en la corteza pa­ rietal. No se observó activación en el tronco ni en el hipotálamo. Tras la deshabituación y coincidiendo con la mejoría clínica, el nuevo estudio no reveló diferencias con respecto a los controles. En ambos casos se observaron activaciones en regiones rela­ cionadas con el procesamiento del dolor como son la ínsula, el cíngulo o el giro supramarginal. Por lo tanto, este estudio muestra una disfunción en el sis­ tema lateral del dolor ante un estímulo externo du­ rante la fase de abuso de medicación, el cual se nor­ maliza tras la deshabituación. Un tercer estudio ha explorado la excitabilidad de la corteza occipital en pacientes con migraña crónica frente a episódica [36]. Para ello ha utiliza­ do potenciales evocados visuales durante el período intercrítico en ambos grupos y durante un ataque en pacientes con migraña episódica. El patrón de activación visual cortical en los pacientes con mi­ graña crónica fue similar al observado durante el ataque de migraña episódica y claramente diferente al patrón interictal (déficit de habituación). Estos datos apuntan a un estado de hiperexcitabilidad permanente en pacientes con migraña crónica en­ tre episodios de dolor. Un dato más a favor del défi­ cit de inhibición central.

Estudios estructurales Ha sido y sigue siendo motivo de mucho debate la mayor prevalencia de lesiones de sustancia blanca profunda en pacientes con migraña, así como la presencia de lesiones isquémicas clínicamente si­ lentes en el territorio vascular posterior [37-39]. En ambos casos se ha demostrado una asociación con el número de episodios de migraña al mes. Sin em­ bargo, el punto de corte ha sido ≥ 1 episodio al mes, por lo que se debe ser cauto a la hora de elucubrar sobre si los pacientes con migraña crónica tienen una mayor prevalencia de estas lesiones que los pa­ cientes con migraña episódica, frecuente o no.

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De forma similar se ha evidenciado una asocia­ ción entre el acúmulo de hierro en múltiples nú­ cleos profundos cerebrales y los ataques repetidos de migraña [40,41]. En el estudio de Kruit et al el incremento de hierro se ha observado en el puta­ men, el globo pálido y el núcleo rojo en pacientes menores de 50 años con migraña [40]. En el estudio de Welch et al las alteraciones del hierro se centra­ ron en la sustancia gris periacueductal [41]. En am­ bos casos esta asociación fue positiva con respecto al número de años con migraña, es decir, aquellos pacientes que llevaban más años padeciendo mi­ grañas tenían un mayor acúmulo de hierro en nú­ cleos relacionados con el procesamiento del dolor. Se cree que estos depósitos de hierro son el resulta­ do de la alteración en su homeostasia como conse­ cuencia de la producción de radicales libres durante la hiperoxia producida en el ataque de migraña. Éste es uno de los argumentos utilizados para expli­ car la cronificación de la migraña. Pero nuevamen­ te faltan estudios longitudinales que avalen esta teoría. Sin embargo, hay que tener en cuenta la po­ sibilidad real de que los núcleos involucrados en el procesamiento del dolor sean disfuncionales y que, por tanto, den lugar a la perpetuación del dolor. En este sentido existe evidencia de lesiones estructura­ les de tronco que han dado lugar a cuadros clínicos de migraña crónica: sangrado de un cavernoma o placas de esclerosis múltiple [42-44]. Valfre et al han utilizado morfometría para de­ terminar si se producían cambios en la sustancia gris entre pacientes con migraña episódica y cróni­ ca frente a controles [45]. Los autores encontraron una reducción de la sustancia gris en pacientes con migraña (crónica y episódica) frente a controles en varias regiones del circuito del dolor (corteza singu­ lar anterior bilateral, amígdala izquierda, opérculo parietal izquierdo, giro frontal inferior y medio iz­ quierdo, giro frontal inferior derecho y en la ínsula bilateral). De forma selectiva los pacientes con mi­ graña crónica mostraron una reducción en la sus­ tancia gris en el cíngulo anterior; dicha disminución se correlacionó inversamente con la frecuencia de las migrañas. En definitiva, todos estos estudios vislumbran la exis­ tencia en la migraña crónica de un sistema de dolor subyacente disfuncional. Al ser los estudios trans­ versales, no es posible determinar el papel cronopa­ togénico de estos hallazgos. Los estudios de mode­ los experimentales apuntan a una disfunción en la modulación del sistema descendente de dolor que facilitaría las aferencias nociceptivas en ausencia de daño tisular. Mientras en la migraña episódica el

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sistema descendente de dolor es capaz de activarse y frenar la actividad desencadenada por el ataque de migraña, se especula que en la migraña crónica dicho sistema no se activa o lo hace en menor me­ dida, y que no frena (o incluso facilita) la activación pronociceptiva. Dependiendo del grado de desequi­ librio existente entre la activación y el frenado de ambos sistemas, se producirán casos de migraña crónica de gravedad variable. Las enfermedades co­ mórbidas y los factores de riesgo actuarían como facilitadores del sistema haciendo al individuo sus­ ceptible. Esto podría explicar, junto con una base genética permisiva, por qué determinados individuos desarrollan esta complicación de la migraña mien­ tras la gran mayoría evoluciona favorablemente. Bibliografía 1. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders. Cephalalgia 2004; 24: 1-152. 2. Manack A, Buse DC, Serrano D, Turkel CC, Lipton RB. Rates, predictors, and consequences of remission from chronic migraine to episodic migraine. Neurology 2011; 76: 711-8. 3. Bigal M. Migraine chronification –concept and risk factors. Discov Med 2009; 8: 145-50. 4. Bigal ME, Lipton RB. What predicts the change from episodic to chronic migraine? Curr Opin Neurol 2009; 22: 269-76. 5. Katsarava Z, Schneeweiss S, Kurth T, Kroener U, Fritsche G, Eikermann A, et al. Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine. Neurology 2004; 62: 788-90. 6. Scher AI, Stewart WF, Ricci JA, Lipton RB. Factors associated with the onset and remission of chronic daily headache in a population-based study. Pain 2003; 106: 81-9. 7. Bigal ME, Liberman JN, Lipton RB. Obesity and migraine: a population study. Neurology 2006; 66: 545-50. 8. Bond DS, Vithiananthan S, Nash JM, Thomas JG, Wing RR. Improvement of migraine headaches in severely obese patients after bariatric surgery. Neurology 2011; 76: 1135-8. 9. Bigal ME, Lipton RB, Holland PR, Goadsby PJ. Obesity, migraine, and chronic migraine: possible mechanisms of interaction. Neurology 2007; 68: 1851-61. 10. Limmroth V, Katsarava Z, Fritsche G, Przywara S, Diener HC. Features of medication overuse headache following overuse of different acute headache drugs. Neurology 2002; 59: 1011-4. 11. Supornsilpchai W, Le Grand SM, Srikiatkhachorn A. Cortical hyperexcitability and mechanism of medicationoveruse headache. Cephalalgia 2010; 30: 1101-9. 12. Supornsilpchai W, Le Grand SM, Srikiatkhachorn A. Involvement of pro-nociceptive 5-HT2A receptor in the pathogenesis of medication-overuse headache. Headache 2010; 50: 185-97. 13. De Felice M, Ossipov MH, Porreca F. Persistent medicationinduced neural adaptations, descending facilitation, and medication overuse headache. Curr Opin Neurol 2011; 24: 193-6. 14. Perrotta A, Serrao M, Tassorelli C, Arce-Leal N, Guaschino E, Sances G, et al. Oral nitric-oxide donor glyceryl-trinitrate induces sensitization in spinal cord pain processing in migraineurs: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Eur J Pain 2011; 15: 482-90. 15. Ashina S, Bendtsen L, Ashina M, Magerl W, Jensen R. Generalized hyperalgesia in patients with chronic tension-type headache. Cephalalgia 2006; 26: 940-8. 16. Scher AI, Stewart WF, Lipton RB. Caffeine as a risk factor for chronic daily headache: a population-based study. Neurology 2004; 63: 2022-7.

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Chronic migraine: pathophysiology Summary. Chronic migraine is considered a complication of episodic migraine. Several risk factors, which may be modifiable or non-modifiable, make varying contributions to the progression towards chronification. Every year 2.5% of patients with episodic migraine go on to suffer chronic migraine. Experimental studies point to a dysfunction in the descending pain modulatory system that would facilitate nociceptive afferents, in the absence of damage to tissues, and so chronic migraine would share a pathogenesis that is similar to that of fibromyalgia, irritable bowel syndrome or chronic tensiontype headache (conditions that frequently coexist). This paper reviews the risk factors and the scientific evidence of the possible pathogenic mechanisms involved in the progression towards chronification. Key words. Chronic migraine. Comorbidity. Neuronal networks. Pathophysiology. Risk factors. Sensitisation.

www.neurologia.com  Rev Neurol 2012; 54 (Supl 2): S13-S19

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