Dexmedetomidina: Revisión de sus aplicaciones en Anestesiología Luis Eduardo Enríquez, MD Residente I año - Anestesiología

Disclaimer El autor no tiene ningún conflicto de interes.

Introducción: Sedante ideal Cooperación Mínima depresión de la ventilación Estabilidad Hemodinámica Efecto análgésico

Amplia ventana terapéutica Mínimos efectos secundarios Perfíl PK/PD favorable Amnesia*

Contenido Historia PK/PD Uso en anestésia Sedación General Neuroaxial Uso en cuidado intensivo

Historia Boehringer 60´s: alfa agonistas como decongestionantes Clonidina: Antihipertensivo, sedante, control autonómico --> antiHTA, Climaterio, Coronariopatias, Abstinencia Xylazina, Detomidina y Atipamezol en animales FDA: 1999 sedación en pacientes intubados, 2008 sedación previo y durante procedimientos quirúrgicos

Scholz J, et al. a2-Adrenoceptor agonists in anaesthesia: a new paradigm. Current Opinion in Anaesthesiology 2000, 13:437±442

Farmaco nuevo?

Farmaco nuevo?

Segal IS, et al. Dexmedetomidine diminishes halothane anesthetic requirements in rats through a postsynaptic alpha 2 adrenergic receptor. Anesthesiology. 1988 Dec;69(6):818-23

Clonidina vs Dexmedetomidina Selectividad α2α1/200:1

Selectividad α2α1/1600:1

t1/2 β 8 horas

t1/2 β 2 horas

Antihipertensivo

Sedante-analgésico

Analgésico adyuvante

Primariamente sedante

Oral, parche, epidural, inyectable, rectal, nasal

IV, Intranasal, oral

Presentación •Polvo blanco •Soluble en agua •pKa de 7.1 •Coeficiente de partición octanol-agua a pH 7.4 2.89 •Precedex: liquido incoloro, isotónico, diluido en NaCL •Solución libre de preservativos

•No aditivos •No estabilizantes quimicos •Derivado de la Detomidina

Dextrogiro

Dex - Me - Detomidina Metilado Molécula Madre

Parametros PK Rápida redistribución: 6 minútos Vida média de eliminación: 2h Volumen de distribución SS: 118 L (2L/Kg) Depuración: 39L/h Unión a proteinas: 94% Metabolísmo hepático a productos inactivos excretado en orina No acumulación con infusiones de 12-24h Farmacocinética similar en adultos jóvenes, mayores y con falla renal

PD: Mecanísmo de acción Ca++ –

Ca++

Hiperpolarización

Ca++ !2A

Hiperpolarización de las neuronas del Locus coeruleus

!2AR

–

Influjo de calcio

Gi

Gi

K+ + K+

K+

PD: Mecanísmo de acción

Hiperpolarización de las neuronas del Locus coeruleus

Receptores Imidazolino Los tipo 1 modulan la PA y tienen efecto antiarritmico Explica actividades no α2 Dos subtipos: Imidazolino 1 y 2

Ubicados en la medula ventrolateral y son acoplados a proteina G Los tipo 2 asociados a neuroprotección en modelos de isquemia Panzer, O. et al. Crit Care Clin 25 (2009) 451–469

Efectos fisiológicos

Kamibayashi T, Maze M. Clinical uses of alpha 2-adrenergic agonists. Anesthesiology 2000;93:1345–1349

Receptores Alfa-2 Adrenergicos Subtipo de Receptor α2 Todos inhiben la liberación de NE α2A α2B α2C Sedación • Hipnosis • • Suprime escalofrio Analgésia centralmente • Simpatolisis • • Promueve analgésia en Vasodilatación médula espinal • • Neuroprotección • Vasoconstricción periférica • Inhibicion de secreción

• • • •

Modulación de la congnición Procesamiento sensorial Ánimo Liberación adrenal de Epinefrina

de Insulina

Panzer, O. et al. Crit Care Clin 25 (2009) 451–469

Efecto central Núcleo paraventricular hipotalámico Inhibición de ADH neuronas magnocelulares Control autonómico: neuronas parvocelulares Activación de los canales rectificadores de K+ Shirasaka,, t. Et alActivation of a G Protein–coupled Inwardly Rectifying K Current and Suppression of Ih Contribute to Dexmedetomidine-induced Inhibition of Rat Hypothalamic Paraventricular Nucleus Neurons. Anesthesiology 2007; 107:605–15

Mecanísmos de analgésia Opioides Nociceptores periféficos

Inflamación

α2 Agonistas Inhibe dolor mediado por el simpatico

Neuronas aferentes primarias

Inhiben liberación de sustancia P y glutamato

Neuronas de segundo orden

Inhiben depolarizacion

Subcortical y cortical

Aspectos emotivos

Vías inhibitorias descendentes

Activan PAG y vías NA

Alteran las vías NA A5 y A7

La dexmedetomidina estimula la via natural de sueño Alerta/Despierto

Dormido

TMN Nucleo tuberomamilar VLPO Núcleo preoptico ventrolateral LC Locus caeruleus

Ventaja de activar vias naturales del sueño Promueve anabolismo Facilita liberación de Hormona de crecimiento Contraresta catabolismo Inhibe liberación de cortisol Inhibe liberación de catecolaminas La deprivación de sueño produce: Disminucion de sintesis de DNA, de actividad fagocítica y elevada producción de interferones en el sistéma inmune Trastornos de memoria, comunicación, toma de decisiones y aumento de estados confusionales como trastornos cognitivos

Efectos cardiovasculares Agente Opioides BZD Propofol Dexmedetomidina

PA

FC

Respiración

Efectos en el SNC Sedación Agente

Analgésia

Hipnosis

Ansiolisis

Amnesia

Neuroprotección

Opioides

+++

+

−

−

++

BZD

−

+++

++

+++

++

Propofol

−

+++

−

++

+++

Dexmedetomidina

++

++

++

+

++

Efectos inmunológicos Agente

Respuesta Respuesta inmune inmune innata adaptativa

Propofol BZD Opioides Dexmedetomidina Sanders, R, Sedation & Immunomodulation, Crit Care Clin 25 (2009) 551–570

No produce dependencia No potencial adictivo...

Efectos Adversos Midazola Propofol

Opioides

Dexmedet

Destete prolongado Depresión respiratoria

X

X

X

☺

X

X

X

☺

Hipotensión

X

X

X

X

Delirium

X

X

X

☺

Constipación

X

☺

Bradicardia

Fentanyl

X

Entonces.. Cuidado con medicamentos que alteren más la respuesta simpatica: beta-bloqueadores, fentanyl, neostigmina Especialmente si hay estimulo vagal en el procedimiento: Separación esternal, insuflación laparoscópica, colonoscópia Protección oftálmica con lubricantes

Panzer, O. et al. Crit Care Clin 25 (2009) 451–469

Costo Producto

Presentación

Precio promedio (USA)

Propofol (Diprivan)

10mg/mL Vial de 50mL

$34

Midazolam (Versed)

5mg/mL Vial de 1mL

$9.59

Dexmedetomidina (Precedex)

100ug/mL Vial de 2mL

$55

Aplicaciones clínicas: Anestésia y Cuidado Crítico Cuidado Anestésico Monitorieado (MAC) puede incluir varios niveles de sedación, analgésia y ansiolisis como sea necesario. El profesional que dé MAC debe estar preparado y calificado para convertir a anestésia general cuando sea necesario



Position on Monitored Anesthesia Care, ASA 2005

Anestésia General Premedicación Intraoperatorio Postquirúrgico Sedación en Unidades de Cuidado Intensivo

Espectro de la sedación: Titular dosis para lograr efecto

Practice Guidelines for Sedation and Analgesia by Non-Anesthesiologists, Anesthesiology 2002

Utilidad de la Dexmedetomidina en todo el espectro de sedación

Reportes de uso Cirugía bariatrica

Cirugía de columna

Apnea del sueño

TEC

Craniotomias

Trauma

Cirugía cervical

Quemados

Cirugía Vacular

Abstinencia BDZ, OH...

Cirugía de Tórax

Intubación Despierto

CABG

Procedimientos diagnósticos

Premedicación Dosis premedicación: 0.33-0.67 ug/kg IV 15 min. antes de la Cx Minimiza efectos secundarios requerimentos de halogenados en 25%

requerimentos de Tiopental 30% Atenúa respuesta hiperdinámica a intubación

Anestésia general

Pulsosaturador y PANI Dex = Dexmedetomidina

Ejemplo: Paciente de 70 kg. Valorar: PA, FC y estado de volumen!

Hipovolemico!

Normovolémico!

Precarga con ! 500 to 1000 cc ! cristaloides! 2 mL Dex en 48 mL 0.9% SSN= 200 ug/50 mL ! 4 ug/ml!

Bolo usual: 35 – 70 ug o 9 - 17 mL en 10-15 min!

Detener si ! FC!

Mantenimiento: 0.2 a 0.7 ug/kg/hr [4 a 12 mL/hr]!

Seguridad Dexmedetomidina: Adultos Indice terapéutico alto Propofol: IT 3.5 Indice terapéutico=(DL50)/(ED50)

Jorden V, Ann Pharmacoth, 2004

Pte 1 - 60 veces la dosis prescrita

Pte 2 - 10 veces la dosis prescrita

Pte 3 - 60 veces la dosis prescrita Ramsay M, Anesthesiology, 2004

Pte 1 - Infusion de 10 mcg/kg/h

Pte 2 - Infusion de 5 mcg/kg/h

Pte 3 – Infusion de 5 mcg/kg/h

Embarazo y lactancia, seguridad no determinada

Dosis altas como agente unico: Anestésia total

50 años, hombre, con stent traqueal Montgomery, cambio cada año Requiere debridamiento de tejido de granulación y remplazo de stent Uso crónico de opioides Via aérea dificil No suplemento de O2

Ramsay, M. et al. Dexmedetomidine as a Total Intravenous Anesthetic Agent. Anesthesiology 2004; 101:787–

TIVA No hay nomogramas de concentraciones en sitio efecto Se debe calcular con concentración plasmática blanco Infusor STANPUMP, Palo Alto, CA 0.3 - 0.6 ng/mL a dosis usuales

Vida media sensible al contexto: 4 min luego de 10 min de infusión --> 250 min luego de 8 horas de infusión Nuevos regimenes a dosis mayores

Uso en pediatría Aumenta el umbral para vasoconstricción y los escalofrios ORL incidencia de escalofrío POP de 40% En el hipotálamo reduce la rata metabólica Grasa parda tiene receptores alfa 2 que al activarse inhiben la lipolisis

Vía nasal disponible Absorción bucal del 82% comparado con IV Bolo para prevención de delirium y escalofrío en emergencia de AG: 0.3 0.4 ug/Kg Dosis/Kg procedimientos similar a adultos

Anesth Analg 2009;109:745–53

Anesth Analg 2009;109:745–53

Uso en anestésia regional Dosis: Dexmedetomidina 5 o 10ug agregado a bupivacaina isobarica Efecto dosis dependiente en el inicio y regresión del bloqueo motor. Dosis de 3ug se han usado sin disminuir su efecto adyuvante y preservando estabilidad hemodinámica y ausencia de sedación. Hipotensión dosis dependiente, bradicardia similar a placebo Salgado, P. et al. Adding Dexmedetomidine to Ropivacaine 0.75% for Epidural Anesthesia. Does It Improve the Quality of the Anesthesia? Anesthesiology 2005; 103: A974 Kjell Axelssona and Anil Gupta. Local anaesthetic adjuvants: neuraxial versus peripheral nerve block. Current Opinion in Anaesthesiology 2009, 22:649–654

Epidural

En Epidural Dosis= 1ug/Kg Sinergismo claro con AL, Incrementa el bloqueo sensorial y motor y prolonga la analgésia POP sin causar inestabilidad hemodinámica No altera el inicio de acción

Cuidado intensivo Seguro > 24h? Varios reportes de uso mayor de 24h No evidencia de efectos de rebote con la dexmedetomidina al terminar la infusión como ocurre con la Clonidina

Con administración prolongada se han demostrado tolerancia a los efectos hipnoticos en animales No se ha demostrado tolerancia en humanos

Guinter, J y Kristeller, J. Prolonged infusions of dexmedetomidine in critically ill patients. Am J Health-Syst Pharm. 2010; 67:1246-53

Prospectivo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico (68 centros, 5 paises) Dos años duración Comparar sedación prolongada 375 pacientes UCI medico-quirúrgica

Intervención: Dexmedetomidina (0.2-1.4 μg/kg x h [n=244]) o midazolam (0.02-0.1 mg/ kg x h [n=122]) Efecto titulado para lograr sedación ligera RASS scores entre −2 and 1

Bradicardia

5 ptes con FC 0.7 ug/Kg/h mantenimiento Midazolam de rescate (0.5mg) para Ramsay 1

Estabilidad hemodinámica, depresión respiratoria