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República de Colombia Ministerio de la Protección Social Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – INVIMA

RESOLUCION No. 2012012414 DE 7 de Mayo de 2012 Por la cual se NIEGA una solicitud de Concesión de Registro Sanitario La Subdirectora de Registros Sanitarios del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA, en ejercicio de las facultades legales conferidas en el Decreto Reglamentario 677 de 1995 y la Resolución 251280 de 2000.

EXPEDIENTE:

20027880

RADICACIÓN: ANTECEDENTES

2010135035

Que mediante Resolución 2012002291 del 3 de febrero de 2012, el INVIMA negó la solicitud de Evaluación Farmacológica para el producto TIDECRON, conforme a lo conceptuado por la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de Comisión Revisora en Acta No. 53 de 2011, numeral 3.1.2.10.

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CONSIDERACIONES DEL DESPACHO

Que mediante escrito No. 2010135035 radicado el día 03/12/2010, los señores OSCAR ÁLVAREZ FLORES y DIANA CONSUELO GAONA GUEVARA, actuando en calidad de representantes legales de TECNOFARMA S.A., solicitaron concesión del registro sanitario para el producto TIDECRON 500mg/50mL, en la modalidad de IMPORTAR Y VENDER, a favor de DR. REDDY`S LABORATORIES LTD., con domicilio en INDIA. Que mediante Auto No. 2011003300 del 02 de junio de 2011, el INVIMA emitió el siguiente requerimiento: “1. Informar las medidas a tomar respecto a la alerta publicada por la FDA para el activo RITUXIMAB, al presentarse múltiples casos en que los pacientes desarrollan leucoencefalopatia multifocal progresiva (PLM) como consecuencia de la administración de rituximab (rituxan) http://www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM187792.pd f http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm094994.htm 2. Allegar la traducción al español del CPP.

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3. Aclarar la razón social y ubicación de la planta de producción del producto terminado, por cuanto el CPP allegado reporta: DR. REDDY´S LABORATORIES LTD con domicilio en SURVEY Nº 47,BACHUPALLY VILLAGE, QUTUBALLAPUR MANDAL, R.R. DISTRICT, ANDHRA PRADESH - 500 090 INDIA., en tanto que el certificado BPM expedido por el INVIMA figura: DR. REDDY´S LABORATORIES LIMITED-BIOLOGICS DEVELOPMENT CENTER, con domicilio en SURVEY Nº 47, BACHUPALLI, QUTUBULAPUR MANDAL, RANGA REDDY DISTRICT 500 072 HYDERABAD, ANDRA PRADESH, INDIA. 4. Aclarar el tipo de envase del producto, por cuanto en el CPP allegado figura FRASCO VIAL POR 50 mL., en tanto que los folios 32 y 33 se reporta Frasco Ampolla de 50 mL y en el método de elaboración del producto terminado (folio 36) se informa: "la sustancia activa formulada se dispensa en frascos ampolla tubulares de vidrio tipo I USP... son tapados con tapones de caucho isopreno butilo gris con recubrimiento de fluoropolimero..."

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5. Allegar anexo al CPP reportando en el folio 12, "para la composición completa incluyendo excipientes" por cuanto mediante la información contenida en el folio 18 no es posible establecer la composición cualicuantitativa del producto y la diferencia entre los productos TIDECRON y BICOUNT que allí figuran. Se hace necesario comparar la formula cualicuantitativa del producto reportada en el CPP y a lo largo de la documentación de solicitud de registro.

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6. Incluya el numero de aminoácidos de cadenas (Livianas y Pesadas) que componen el anticuerpo en el ítem estructura del principio activo. 7. Se le informa al interesado que tratándose de un producto biológico u obtenido por biotecnolgía, el mismo debe ser enviado a Comisión Revisora para su evaluación previamente al estudio de Registro Sanitario de conformidad con lo conceptuado en el acta 08/2011, numeral 3.11.19.

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8. Allegar procedimiento de obtención y producción del activo informado además: a) la fuente, nombre y caracterización de la línea celular anfitriona para la producción del anticuerpo, b) la especie, caracterización y origen del tejido de la célula inmune, c) metodología de identificación y caracterización del inmunogeno, d) descripción del proceso de clonación, e)caracterización del hibridoma, f)evaluación de cambios y controles en proceso durante el cultivo ya que tratándose de productos biotecnológicos diversos factores influyen sobre la calidad y seguridad del producto (por ejemplo cambios de medios de cultivo, variaciones en el tipo o titulo del virus detectables en el granel no purificado), g) descripción del vector y generación del constructo final, h) descripción de la secuencia de cDNA del trascripto predominante., i) sistema de establecimiento y mantenimiento del MCB y WCB. 9. Granel del Activo: respecto al granel del activo informar la planta de producción del a)WCB b)granel según lo reportado en el folio 47. Allegar especificaciones de los controles en proceso descritos en este mismo folio para granel.

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10. Allegar certificado de Buenas Practicas de Manufactura de conformidad con el decreto 162/2004, Resolución 549/2001 y Resolución 3028/2008 para la(s) planta(s) de producción referida(s) en el numeral anterior del presente Auto y según lo informado en el folio 47 de la documentación allegada.

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RESOLUCION No. 2012012414 DE 7 de Mayo de 2012 Por la cual se NIEGA una solicitud de Concesión de Registro Sanitario La Subdirectora de Registros Sanitarios del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA, en ejercicio de las facultades legales conferidas en el Decreto Reglamentario 677 de 1995 y la Resolución 251280 de 2000. 11. Informar y allegar resultados de la estabilidad del WCB o del granel del activo por cuanto estos requieren cadena de frió (según la documentación allegada). Si el granel es producido en una planta diferente de la planta del producción del producto terminado, se requeriría determinar la estabilidad del mismo durante el transporte y también durante la primera etapa de producción del producto terminado, pues en el folio 46 se describe que un vial del banco de células de trabajo (WCB) se extrae del nitrógeno liquido y se descongela a temperatura ambiente, no obstante, no establece por cuanto tiempo puede permanecer descongelado y si durante este proceso las células sufren algún cambio potencialmente significativo.

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12. Allegar validación de la metodología y procedimiento de purificación del granel de principio activo mediante la cual se evidencie su capacidad de retirar o inactivar cualquiera de los virus y contaminantes potencialmente presentes durante el proceso. (folio 38). 13. Allegar formula cuantitativa del granel de principio activo, formula estandarizada del lote de producción y formula cualicuantitativa de los buffer A, B y C separadamente, (folio 46) por cuanto no ha sido posible verificar la concordancia entre la formula cualicuantitativa del producto (folio 33 y 34) y la formula del lote de producción (folio 36), ya que para el lote de 15953 mL, se requerirían teóricamente 15953 mg de rituximab, no obstante figuran 11580 mL del granel, pero no figura la concentración de este. Asi mismo, las cantidades de los excipientes citrato de sodio, cloruro de sodio y polisorbato 80 no se encuentran disgregadas sino que se reportan como una mezcla de los mismos. Tenga en cuenta que para fines de producción es posible el empleo de excesos de activos o excipientes, no obstante estos excesos no hacen parte de la formula del producto, la cual debe ser estándar aunque reporte los excesos que deben ser definidos de antemano. 14. Teniendo en cuenta que conforme el certificado analítico para el principio activo del folio 41 las especificaciones que reposan en el folio 51 corresponden a las pruebas efectuadas al granel del principio activo, incluir prueba de pureza para la detección de virus y micoplasma. 15. Informar lugar de la fabricación de los lotes de producción sometidos a estudios de estabilidad. 16. Justifique plenamente el que los lotes sometidos a estudio de estabilidad no correspondan al tamaño reportado para lotes de producción, esto 15,953 L, por cuanto en el protocolo de estudio de estabilidad el tamaño de los lotes es 14,258 L, 19,477 L y 18,921 L, como se observa, ninguno de los lotes es del tamaño de la formulación allegada.

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17. Justifique plenamente la exclusión de las pruebas de análisis de glicanos/oligoglicanos y material particulado del estudio de estabilidad. Al respecto las guías ICH indican que las pruebas realizadas deben evaluar atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos tratándose de un producto biológico o de origen biotecnológico no deben descartarse aquellas pruebas que puedan ser indicadoras de estabilidad, tal es el caso de la prueba de material particulado que puede ser indicativo indirecto de la inestabilidad del producto por formación de agregados, polimerización, rompimiento de las cadenas proteicas, precipitación u otros.

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18. Allegar los resultados de los estudios de estabilidad en condiciones de refrigeración para el lote RIBV0909 fabricado en mayo de 2009, y que a la fecha debe contar con los resultados a 24 meses de almacenamiento, para el otorgamiento de un tiempo de vida para el producto por este periodo (24 meses).

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19. Informar el numero de Acta y numeral mediante el cual la comisión revisora conceptúa favorablemente acerca del prospecto y posología que acompaña al producto y que se reporta en los artes de plegadizas como "posología: ver prospecto interno". Se le informa al interesado que de conformidad con los artículos 72 y 74 del Decreto 677/95, los artes para este envase primario, plegadizas u otro material de envase y empaque no debe contener la posología del producto. La aprobación de artes para envase primario y plegadiza del producto, que adicionalmente cuente con inserto, esta sujeta a la evaluación y aprobación de este por parte de la Comisión Revisora, quien a su vez evaluara la aprobación del mismo conforme a la información contenida en el Registro Sanitario. En consecuencia, para la aprobación de artes e inserto, el producto debe contar previamente con registro sanitario vigente. Los artes para el envase primario, plegadiza e inserto en conjunto deben dar cumplimiento a lo establecido en los artículos 72 y 74 del Decreto 677/95, ya que los envases, rótulos, etiquetas y empaques hacen parte integral del medicamento, por cuanto estos garantizan su calidad, estabilidad y uso adecuado, conforme a la definición de medicamento consignada en el Decreto 677/95. 20. Corregir los artes para plegadiza allegados (folio 689 y siguientes), en el sentido de retirar la frase "conservar en heladera" y reemplazarla por "conservar en refrigeración a temperatura entre 2 y 8 ºC- no congelar"

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21. Resaltar el uso del producto-PREVIA DILUCIÓN- en los artes para envase primario, plegadizas e inserto, por cuanto se trata de un concentrado para infusión, y en este sentido allegar resultados de los estudios de estabilidad y compatibilidad del producto en los diversos solventes que pueden emplearse para disolución del mismo. 22. Se le recuerda al interesado que la información para prescribir debe ser evaluada previamente con concepto favorable de la Comisión Revisora.

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Que mediante escrito No. 2011089199 radicado el día 05/08/2011, los interesados presentaron respuesta al requerimiento mencionado.

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Que en Acta No. 53 de 2011, numeral 3.1.1.5. la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora conceptuó lo siguiente:

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“1. Si bien la caracterización físico química y biológica es importante para establecer algunas características del medicamento, ésta no necesariamente garantiza una respuesta terapéutica ni seguridad teniendo en cuenta que el Banco de trabajo y los procesos intermedios pueden introducir modificaciones de importancia en la capacidad de respuesta en eficacia y seguridad (toxicidad e inmunogenicidad). Todo esto determina la necesidad de estudios clínicos comparativos en igualdad de condiciones y con casuística suficiente que muestre, sin lugar a dudas, la similitud de los medicamentos. 2. Con respecto a la información preclínica y clínica allegada: a) Los datos de estos estudios, tanto preclínicos como clínicos, deben coincidir con los datos del innovador por lo cual es importante ver las diferencias, si las hay, a través de estudios comparativos simultáneos. b) Sobre el estudio clínico de 75 pacientes, se considera que tiene varias fallas metodológicas. Este no es un estudio fase III, es un estudio de etiqueta abierta, no existe brazo comparador, ni siquiera placebo. Los 75 pacientes fueron sometidos al tratamiento, por lo tanto no es factible determinar la eficacia, ya que no hay manera de compararlo. La población del estudio se restringe a pacientes con Linfoma no Hodgkin, pero la descripción detallada de criterios de inclusión y exclusión es insuficiente para caracterizar la población y hacerla comparable con otros estudios; la evaluación de eficacia fue medida con parámetros radiológicos, no clínicos. En cuanto a seguridad, ésta fue evaluada por la presencia de eventos adversos, pero una muestra de 75 pacientes es insuficiente para detectar eventos adversos relevantes. Este estudio no tiene el poder suficiente para determinar la seguridad de este tratamiento. En conclusión, este es un estudio Fase I/II, el cual no permite determinar la seguridad ni la eficacia del tratamiento. c) Sobre el estudio de seguimiento post-comercialización: La información presentada sobre el diseño y los procedimientos de recolección de la información no permiten hacer un análisis de las características y rigurosidad metodológica del estudio. En conclusión, la información presentada es insuficiente para determinar la seguridad y efectividad de este producto en Linfoma No-Hodgkin. No hay información en ninguna otra indicación y por lo tanto no es posible determinar el efecto de esta molécula en otras indicaciones o en otras poblaciones. Finalmente, la solicitud del interesado exige que se acepten estos datos como “suficientes para demostrar la eficacia y seguridad del producto”, lo cual, no es posible, de acuerdo con todas las consideraciones anteriores, las deficiencias metodológicas y la falta de información disponible, incluida la ausencia de comparación directa y simultánea en igualdad de condiciones con el producto de referencia. Por lo tanto, la Sala recomienda no aceptar el producto Tidecron®”. (Negrilla fuera del texto).

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Dado que no es procedente otorgar un registro sanitario de un producto biológico sin previa aprobación de la evaluación farmacológica por la parte de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de Comisión Revisora, éste Despacho, RESUELVE

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ARTÍCULO PRIMERO: NEGAR la solicitud de registro sanitario para el producto TIDECRON 500mg/50mL, de acuerdo con expuesto en la parte considerativa del presente proveído. ARTÍCULO SEGUNDO: Contra la presente resolución procede únicamente el Recurso de Reposición, que deberá interponerse ante la SUBDIRECTORA DE REGISTROS SANITARIOS DEL INSTITUTO NACIONAL DE VIGILANCIA DE MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS INVIMA, dentro de los CINCO (5) días siguientes a su notificación, en los términos señalados en el Código Contencioso Administrativo.

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ARTÍCULO TERCERO: La presente resolución rige a partir de la fecha de ejecutoria. COMUNÍQUESE, NOTIFÍQUESE Y CÚMPLASE

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Se expide en Bogotá D.C., el 7 de Mayo de 2012 Este espacio hasta la firma se considera en blanco.

__________________________________ LUZ HELENA FRANCO CHAPARRO SUBDIRECTORA DE REGISTROS SANITARIOS

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