Instituto Nacional del Cáncer
de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU.
Tumores de estroma gastrointestinal: Tratamiento (PDQ®) Versión Profesional De Salud Actualizado: 17 de marzo de 2014
Índice Información general sobre los tumores de estroma gastrointestinal Datos epidemiológicos Presentación clínica y evaluación diagnóstica Características patológicas y genético moleculares Evaluación del riesgo y pronóstico Supervivencia Seguimiento Sumario relacionado Clasificación celular y molecular de los tumores de estroma gastrointestinal Información sobre los estadios de los tumores de estroma gastrointestinal Definiciones TNM (para TEGI en todos los sitios) Aspectos generales de las opciones de tratamiento Terapia quirúrgica Quimioterapia Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa Dosis farmacológica y esquema de administración Respuesta a los inhibidores de la cinasa Efectos secundarios de los fármacos y otras consideraciones Tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables Ensayos clínicos en curso Tumores de estroma gastrointestinal primarios irresecables Ensayos clínicos en curso Tumores de estroma gastrointestinal metastásicos o recidivantes
Ensayos clínicos en curso Tumores de estroma gastrointestinal resistentes o refractarios al tratamiento Ensayos clínicos en curso Modificaciones a este sumario (03/17/2014) Información sobre este sumario del PDQ Propósito de este sumario Revisores y actualizaciones Grados de comprobación científica Permisos para el uso de este sumario Cláusula sobre el descargo de responsabilidad Para mayor información Obtenga más información del NCI
Información general sobre los tumores de estroma gastrointestinal
Datos epidemiológicos Aunque comprenden menos de 1% de todos los tumores gastrointestinales (GI), los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) son los tumores mesenquimatosos más comunes del aparato digestivo (AD).[1] Se ha calculado que hay entre 3.300 y 6.000 casos nuevos de TEGI por año en los Estados Unidos.[2] En un estudio sustentado en los datos del registro Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), se halló que la incidencia anual ajustada por edad de TEGI en los Estados Unidos fue de 6,8 por millón desde 1992 a 2000.[3] Sin embargo, no se conoce la verdadera incidencia, en parte porque muchos tumores no se sometieron a prueba para la característica mutación genética del KIT o las mutaciones genéticas del receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA). Además, son comunes en la población general los TEGI pequeños, indolentes y de solo unos pocos milímetros de diámetro, y no se incluyen en los registros de cáncer.[4,5] La distribución de los TEGI es uniforme en todos los grupos geográficos y étnicos, y ellos afectan igualmente a hombres como a mujeres. En la mayoría de los pacientes se presentan entre los 50 y los 80 años de edad.[6] La vasta mayoría de TEGI son esporádicos, pero hay formas familiares poco frecuentes que se relacionan con mutaciones hereditarias características en el gen KIT (o, rara vez, en genes de la deshidrogenasa de succinato en el caso del síndrome de Carney-Stratakis). Los TEGI familiares se pueden presentar como tumores primarios múltiples.
Presentación clínica y evaluación diagnóstica Los TEGI se pueden presentar en cualquier lugar del aparato digestivo, pero más a menudo se encuentran en el estómago o el intestino delgado. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual enumera las siguientes distribuciones aproximadas:[7]
Estómago (60%). Intestino delgado (30%). Recto (3%). Colon (1 a 2%). Esófago (5 por 50
Duodeno
Jejuno/íleo
Recto
≤2
Ninguno (0)
Ninguno (0)
Ninguno (0)
Ninguno (0)
>2 ≤5
Muy bajo (1.9)
Bajo (4.3)
Bajo (8.3)
Bajo (8.5)
>5 ≤10
Bajo (3.6)
Moderado (24)
(Datos insuficientes)
(Datos insuficientes)
>10
Moderado (10)
Alto (52)
Alto (34)
Alto (57)
≤2
Ninguno
Altob
(Datos insuficientes)
Alto (54)
>2 ≤5
Moderado (16)
Alto (73)
Alto (50)
Alto (52)
>5 ≤10
Alto (55)
Alto (85)
(Datos insuficientes)
(Datos insuficientes)
>10
Alto (86)
Alto (90)
Alto (86)
Alto (7)
TEGI = tumores de estroma gastrointestinal; cpa = campo de potencia alta, evaluado desde un área que en la detección inicial parece tener la actividad mitótica más alta. aRevisión anual de la patología realizada por ANNUAL REVIEWS, INC. Reproducida con permiso de ANNUAL REVIEWS, INC., en
el formato publicado en la Internet por vía del Copyright Clearance Center.[2] bNúmero pequeño de casos.
Supervivencia En comparación con otros sarcomas intraabdominales, la supervivencia de los pacientes de TEGI después de la cirugía sola es favorable.[27] En un estudio retrospectivo que incluyó a 200 pacientes tratados antes del uso de ITC, la tasa de supervivencia específica para la enfermedad de los pacientes con TEGI primario sometidos a una resección completa de la enfermedad macroscópica (N = 80) fue de 54%, con la supervivencia pronosticada por el tamaño del tumor; la supervivencia general específica para la enfermedad a los 5 años fue de 35%.[11] Otros estudios, también anteriores al uso de ITC notificaron tasas de supervivencia a 5 años de 40 a 63% para pacientes sometidos a una resección completa del TEGI. En un estudio retrospectivo de 200 pacientes citados en el Cuadro 1 presentado más arriba, 7% de ellos
sufrieron una recaída local aislada y 47% tenían metástasis.[11] Habitualmente, el sitio de recaída de un TEGI es intraabdominal, compromete el peritoneo o el hígado; las recidivas locales auténticas son poco comunes y, normalmente, hay una recidiva intraperitoneal generalizada que no se puede detectar mediante técnicas de imaginología.[27] La mediana de supervivencia específica para la enfermedad de pacientes con TEGI metastásico (N = 94) fue de 19 meses.[11] En un estudio retrospectivo que incluyó a 119 pacientes con TEGI metastásico, se encontró que una vez que el TEGI hace metástasis, el genotipo de la cinasa no fue un factor para la supervivencia general.[28] La mediana del tiempo hasta la recidiva para pacientes que reciben imatinib es de 2 años.[27]
Seguimiento Las pruebas más apropiadas y la frecuencia de estas pruebas para determinar una enfermedad metastásica o recidivante en pacientes sometidos a resección de un TEGI no están bien definidas debido a que se desconoce el efecto de las estrategias de seguimiento en los desenlaces clínicos. En consecuencia, las recomendaciones para el seguimiento se basan en el dictamen pericial y el juicio clínico que tienen en cuenta el sitio, el tamaño y el índice mitótico del tumor. Para los pacientes tratados quirúrgicamente con enfermedad localizada, los esquemas rutinarios de seguimiento pueden diferir según las instituciones y pueden depender del estado de riesgo del tumor.[18] Se puede realizar una TC abdominal o pélvica cada 3 a 6 meses, pero las lesiones de riesgo muy bajo pueden no necesitar de pruebas de seguimiento de rutina. [18] La TC o la 18TEP-FDG se usan para vigilar los efectos terapéuticos en pacientes sometidos a terapia sistémica por una enfermedad inoperable, metastásica o recidivante.[27] La 18TEP-FDG también puede ser útil para detectar resistencia a un ITC. Si se emplea la 18TEP-FDG para vigilar la terapia con un ITC, a menudo se realiza una 18TEP-FDG para determinar el valor inicial antes de administrar un inhibidor de la tirosina cinasa. Dado que las pruebas con imaginología de la 18TEP-FDG pueden detectar la actividad del imatinib en un TEGI mucho más temprano que una exploración con imágenes por TC, la imaginología de un TEGI con 18TEP-FDG puede ser una modalidad diagnóstica útil para la evaluación muy temprana de la respuesta a la terapia con imatinib: una disminución en la avidez del tumor ya se puede detectar 24 horas después de una sola dosis de imatinib.[12]
Sumario relacionado Para mayor información acerca de los tumores de estroma gastrointestinal en niños, consultar la sección sobre Cánceres abdominales del sumario del PDQ sobre Cánceres poco comunes en la niñez. Bibliografía 1. Judson I, Demetri G: Advances in the treatment of gastrointestinal stromal tumours. Ann Oncol 18 (Suppl 10): x20-4, 2007.
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Clasificación celular y molecular de los tumores de estroma gastrointestinal Los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) parecen originarse en células intersticiales de Cajal (CIC) o en sus células precursoras similares a las células madre.[1,2] Las CIC son similares a marcapasos intermediarios entre el sistema nervioso autónomo gastrointestinal y las células de músculo liso que regulan la motilidad gastrointestinal y el funcionamiento nervioso autónomo.[3,4] Las CIC positivas para KIT y las dependientes de KIT se localizan alrededor del plexo mientérico y la muscularis propria en todo el aparato digestivo. Las CIC o sus precursoras similares a células madre se pueden diferenciar y convertirse en células de músculo liso si se perturba la señalización de KIT.[5] Aproximadamente 95% de los TEGI son positivos para el antígeno CD117, un epítope del receptor KIT de la tirosina cinasa expresado por las CIC.[6] Sin embargo, las características inmunohistoquímicas del CD117 no son específicas para el TEGI, porque se presenta reactividad débil con otras neoplasias mesenquimatosas. En consecuencia, la inmunotinción del CD117 de tumores se debe interpretar cautelosamente en el contexto de otros marcadores inmunitarios, la ubicación anatómica y la morfología del tumor para diferenciar los TEGI de otras neoplasias mesenquimatosas, neurales y neuroendocrinas.[6] La tinción inmunohistoquímica de la proteína cinasa C θ y DOG1 puede ayudar a distinguir un TEGI de otros tumores mesenquimatosos, en particular aquellos que son negativos para KIT.[6-9] La DOG1 (descubierta en un TEGI 1), es una proteína cuya función se desconoce y que se expresa firmemente en los TEGI y rara vez en otros tumores de tejido blando.[9] Aproximadamente 85% de los TEGI contienen mutaciones oncogénicas en uno de dos receptores de la tirosina cinasa: KIT o receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA).[6] La activación constitutiva de cualquiera de estos dos receptores de tirosina cinasa desempeña una función central en la patogénesis de los TEGI.[1,10] La identificación adecuada de un TEGI mediante genotipificación es muy importante debido a la disponibilidad de una terapia molecular dirigida con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) KIT/PDGFR como el mesilato imatinib o, en el caso de TEGI resistentes al imatinib, el malato de sunitinib.[11-13] Los TEGI pueden pertenecer a uno o más de los siguientes subgrupos: TEGI con mutaciones en el KIT. Aproximadamente 80% de todos los TEGI contienen una mutación en el receptor KIT de tirosina cinasa que resulta en una activación constitutiva de la proteína.[6] El gen KIT mapea a 4q12-13, en la vecindad de genes que codifican el receptor PDGFRA de la tirosina cinasa y el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (R2FCEV).[14] En el caso de los TEGI, se observaron mutaciones en cinco exones diferentes de KIT: exón 11 (67%), exón 9 (10%) y exones 8, 13 y 17 (3%).[6,12] Normalmente, los TEGI son heterocigóticos para una mutación particular, pero la pérdida del alelo restante del KIT de tipo silvestre se presenta en
aproximadamente 8 a 15% de tumores y se puede relacionar con un avance maligno.[12,15,16] Las variantes de mutación de KIT presentan distribuciones anatómicas diferenciadas: exón 8 (intestino delgado), exón 9 (intestino delgado, colon) y exones 11, 13 y 17 (todos los sitios).[6] Los tumores de KIT mutante expresan la proteína cinasa C θ y DOG1, una característica distintiva de tumores mesenquimatosos.[8,9,17] TEGI con mutaciones en el KPDGFRA. Aproximadamente 5 a 8% de los TEGI hospedan una mutación en el PDGFRA, un elemento homólogo cercano a KIT con similares dominios extracelulares y citoplasmáticos.[10] Un TEGI con mutaciones en PDGFRA puede diferir de un TEGI con mutaciones en KIT de algunas de maneras, incluso una predilección marcada por el estómago, morfología epitelioide, estroma mixoide, pleomorfismo nuclear y expresión variable del CD117.[17-22] Del mismo modo que un TEGI con mutaciones en el KIT, los tumores con mutaciones en el PDGFRA expresan la proteína cinasa C θ y DOG1.[8,9,18] TEGI de tipo silvestre. Los TEGI de tipo silvestre comprenden aproximadamente 12 a 15% de todos los TEGI. En estos tumores se identificaron mutaciones no detectables ya sea en el KIT o el PDGFRA, aunque el KIT todavía se fosforila. En el caso de estos tumores, no hay una relación particular con una localización anatómica o un desenlace clínico.[6] TEGI negativo para KIT. En aproximadamente 5% de los TEGI, el resultado del estudio inmunohistoquímico (IHQ) para el CD117 es completamente negativo o dudoso; en estos casos, un estudio IHQ puede carecer de suficiente sensibilidad como para detectar pequeñas cantidades de una cinasa mutante.[6] Aproximadamente 30% de estos tumores hospedan mutaciones genéticas del PDGFRA, mientras que más de la mitad tienen mutaciones en el KIT.[6,18,19,22] Síndromes de TEGI. En los adultos, los TEGI sindrómicos se relacionaron con la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), la tríada de Carney (TEGI epitelioide gástrico, paraganglioma extrasuprarrenal y condroma pulmonar).[23-25] Los TEGI relacionados con la NF1 tienen propensión a ser multicéntricos dentro del aparato digestivo y exhiben morfología de células fusiformes; no hospedan mutaciones de los genes KIT o PDGFRA. Los TEGI relacionados con la NF1 son normalmente positivos para el antígeno CD117.[24] Los TEGI relacionados con la tríada de Carney tienen predominio de morfología epitelioide, tienden a presentarse en el antro, carecen de las mutaciones genéticas convencionales de KIT y PDGRFA, y tienden a seguir una evolución lenta.[6,23,25] TEGI familiar. Hasta el 2008, se identificaron aproximadamente dos docenas de parientes con mutaciones hereditarias en KIT o PFGFRA. La penetrancia en estos parientes es alta y los miembros más afectados padecen de uno o más TEGI en la edad madura; sin embargo, los tumores siguen un curso benigno en muchos pacientes.[6] TEGI múltiples. Aunque con poca frecuencia, se han observado TEGI múltiples en pacientes de NF1 y mutaciones genéticas en la línea germinal del KIT.[26] Asimismo, se observaron tumores esporádicos, sincrónicos y metacrónicos en pacientes sin factores de riesgo identificables en la línea
germinal, lo que indica que todavía no se descubrieron otros genes que predisponen a padecer de TEGI.[6,26] Mutaciones secundarias adquiridas durante la terapia con imatinib para TEGI. Durante el tratamiento con imatinib se puede presentar una enfermedad metastásica con resistencia farmacológica adquirida, habitualmente como resultado de mutaciones secundarias resistentes al imatinib en los dominios I y II de la tirosina cinasa KIT o PDGFRA.[16,27-29] Bibliografía 1. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al.: Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 279 (5350): 577-80, 1998.
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Información sobre los estadios de los tumores de estroma gastrointestinal En la séptima edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, apareció por primera vez un sistema formal de estadificación de los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI).[1] Dada la limitada disponibilidad de pruebas para descubrir mutaciones, el estado mutacional no se incluye en el sistema de la AJCC. Además y debido a que el compromiso ganglionar es tan poco frecuente y no se indica una disección ganglionar, se deberá usar la designación N0/pN0 en ausencia de información sobre los ganglios regionales. Se hace notar que las decisiones relacionadas con el tratamiento no se pueden basar estrictamente en el estadio de la enfermedad.[2-4]
Definiciones TNM (para TEGI en todos los sitios) Este sistema de estadificación de los TEGI es nuevo en la séptima edición del AJCC Cancer Staging Manual.[1]
Cuadro 2. Tumor primario (T)a
Ampliar TX
No se puede evaluar el tumor primario.
T0
No hay prueba de un tumor primario.
T1
Tumor de ≤2 cm.
T2
Tumor de >2 cm, pero no >5 cm.
T3
Tumor de >5 cm, pero no >10 cm.
T4
Tumor de >10 cm en su dimensión mayor.
aReproducido con permiso del AJCC: Gastrointestinal stromal tumor. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC
Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 181-9.
Cuadro 3. Ganglios linfáticos regionales (N)a Ampliar NX
No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0
No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
N1
Metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
aReproducido con permiso del AJCC: Gastrointestinal stromal tumor. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC
Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 181-9.
Cuadro 4. Metástasis a distancia (M)a Ampliar M0
No hay metástasis a distancia.
M1
Metástasis a distancia.
aReproducido con permiso del AJCC: Gastrointestinal stromal tumor. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC
Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 181-9.
Cuadro 5. Estadio anatómico/grupos pronósticosa Ampliar TEGI gástrico b Grupo
T
N
M
Tasa mitótica
Estadio IA
T1 o T2
N0
M0
Baja
Estadio IB
T3
N0
M0
Baja
Estadio II
T1
N0
M0
Alta
T2
N0
M0
Alta
T4
N0
M0
Baja
Estadio IIIA
T3
N0
M0
Alta
Estadio IIIB
T4
N0
M0
Alta
Estadio IV
Cualquier T
N1
M0
Cualquier tasa
Cualquier T
Cualquier N
M1
Cualquier tasa
TEGI en el intestino delgado c Grupo
T
N
M
Tasa mitótica
Estadio I
T1 o T2
N0
M0
Baja
Estadio II
T3
N0
M0
Baja
Estadio IIIA
T1
N0
M0
Alta
T4
N0
M0
Baja
T2
N0
M0
Alta
T3
N0
M0
Alta
T4
N0
M0
Alta
Cualquier T
N1
M0
Cualquier tasa
Cualquier T
Cualquier N
M1
Cualquier tasa
Estadio IIIB
Estadio IV
TEGI = tumores de estroma gastrointestinal. aReproducido con permiso del AJCC: Gastrointestinal stromal tumor. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer
Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 181-9. bTambién se usará para el epiplón. cTambién se usará para TEGI esofágicos, colorrectales, mesentéricos y peritoneales.
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[PUBMED Abstract]
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento El manejo de los pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) es un esfuerzo multidisciplinario que incluye una estrecha colaboración entre los patólogos, los oncólogos médicos, los cirujanos y los expertos en imaginología.[1] El tratamiento puede incluir cirugía o el uso de inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) según el grado de la
enfermedad y la sensibilidad del tumor a los ITC. Aunque la recidiva es común en pacientes con tumores de riesgo alto (ver 5), la resección completa de tumores localizados se puede relacionar con una supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] La quimioterapia estándar no se usa por la insensibilidad de los TEGI a las sustancias quimioterapéuticas.[3-6] La radioterapia desempeña rara vez un papel en el manejo de los pacientes con TEGI; ocasionalmente se puede usar para controlar el dolor en pacientes con metástasis hepáticas voluminosas limitadas o con una única lesión metastásica grande fijada a la pared abdominal o pélvica.[1][Grado de comprobación: 2Div] Si se necesita cirugía para tumores que miden 2 cm o menos, con un índice mitótico de 5 o menos por 50 campos de alta potencia, es un tema sujeto a polémica. Tales tumores parecen tener tasas bajas de avance y metástasis,[7] pero las tasas absolutas no se conocen con precisión. La vigilancia con endoscopía es una opción.
Terapia quirúrgica Por lo general, la cirugía se utiliza como terapia inicial para los siguientes tipos de pacientes: 1. Aquellos con un TEGI primario en quienes no se comprueba metástasis. 2. Aquellos cuyos tumores son técnicamente resecables, si los riesgos de morbilidad resultan aceptables. La meta del tratamiento quirúrgico de los TEGI es la resección macroscópica completa, con una pseudocápsula intacta y márgenes microscópicos negativos.[4] Dado que una metástasis en los ganglios linfáticos es poco frecuente en el caso de los TEGI, no es necesario practicar una linfadenectomía de ganglios que no están comprometidos clínicamente. Si bien no se ha realizado un ensayo aleatorizado prospectivo para estudiar el papel de la cirugía laparoscópica en el manejo de los TEGI, varios estudios que se citan a continuación indican que este abordaje quirúrgico tiene una función en el tratamiento de tumores gástricos. En un estudio retrospectivo en el que participaron 33 pacientes con tumores gástricos que oscilaban en tamaño entre 0,5 cm y 10,5 cm, todos los tumores macroscópicos se pudieron extirpar exitosamente mediante cirugía laparoscópica, con hospitalizaciones breves y morbilidad baja. No se observaron recidivas en el momento de un seguimiento medio de 13 meses.[8][Grado de comprobación: 3iiDii] En otro estudio retrospectivo de 60 pacientes, las resecciones laparoscópicas o asistidas por laparoscopía de TEGI que medían entre 2 y 5 cm se relacionaron con una SSE a 5 años de 100% para los grupos de riesgo muy bajo y bajo, en contraste con una SSE a 5 años de 89,9% para grupos de riesgo intermedio y alto. No se observaron recidivas locales ni a distancia de tumores de menos de 4 cm.[9][Grado de comprobación: 3iiDi] En otro estudio retrospectivo de 50 pacientes, identificados en una base de datos recolectados prospectivamente, que se sometieron en forma consecutiva a resección laparoscópica o endolaparoscopía por TEGI gástricos (media del tamaño del tumor = 4,4, cm), 46 (92%) de los pacientes se hallaban libres de enfermedad en el momento de una media de seguimiento de 36 meses.[10][Grado de comprobación: 3iiDi]
La terapia neoadyuvante con imatinib se puede usar para pacientes con TEGI grandes o TEGI pequeños de difícil acceso que se consideran marginalmente resecables. Además, los pacientes con TEGI primarios localizados que se consideran irresecables se tratan a menudo con imatinib.[4,11]
Quimioterapia Antes del advenimiento de la terapia molecularmente dirigida con ITC, los esfuerzos para tratar los TEGI con quimioterapia citotóxica convencional fueron esencialmente fútiles.[1] La extrema resistencia de los TEGI a la quimioterapia se puede deber, en parte, al aumento de la expresión de la glicoproteína P, el producto del gen de RMF-1 (resistencia multifarmacológica-1) y de la PRM-1 (proteína de resistencia multifarmacológica 1), que son bombas de evacuación celular que pueden impedir que las sustancias quimioterapéuticas alcancen concentraciones intracelulares terapéuticas en las células de los TEGI.[1,12] Hay acuerdo mundial de que la quimioterapia estándar no desempeña ningún papel en el tratamiento primario de los TEGI.[4-6]
Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa Los ITC revolucionaron el tratamiento de los TEGI. El ITC mesilato de imatinib se usa como tratamiento de primera línea de los TEGI irresecables, metastásicos o recidivantes. Aunque las respuestas completas son poco frecuentes, la gran mayoría de pacientes con un TEGI metastásico o inoperable exhiben una respuesta parcial o una estabilización de la enfermedad después de empezar con imatinib. Las tasas de mediana de supervivencia han ido de menos de 2 a más de 5 años después del advenimiento de la terapia con imatinib.[13] Para pacientes con un TEGI primario muy grande que no se puede extirpar sin riesgo de una morbilidad inaceptable, se puede usar la terapia con imatinib neoadyuvante para reducir el volumen del tumor.[11] Está en estudio una terapia adicional con imatinib adyuvante para determinar si el imatinib reduce la recidiva, que es común después de la resección de un TEGI primario.[4] Dado que se notificó que el avance de la enfermedad sigue después de interrumpirse la terapia con imatinib, los pacientes con enfermedad inoperable o metastásica se tratan a menudo indefinidamente con un ITC, mientras la enfermedad no evolucione y la tolerancia de los pacientes lo permita.[1,14] En un ensayo multicéntrico, se asignó al azar a 58 pacientes con TEGI avanzado que tenían estabilizada la enfermedad después de por lo menos un año de terapia con imatinib a seguir (N = 26) o a descontinuar (N = 32) el imatinib (con reinstitución para el avance) Ocho y 26 pacientes sufrían avance de la enfermedad en el momento de una mediana de 18 y 6,1 meses, respectivamente (P < 0,0001). Sin embargo, 24 de los 26 pacientes en el último grupo respondieron nuevamente a la reinstitución del imatinib.[14][Grado de comprobación: 1iiDiii] No hubo diferencias en la supervivencia general (SG), aparición de resistencia al imatinib o calidad de vida entre los dos grupos.[14][Grado de comprobación: 1iiA y 1iiC] Dosis farmacológica y esquema de administración Un paciente con un TEGI irresecable o metastásico se puede tratar con una dosis inicial de mesilato de imatinib de 400 gm diarios, con sus efectos terapéuticos vigilados mediante tomografía por emisión de positrones con 18fluorodesoxiglucosa (18TEP-FDG) o tomografía computarizada. El aumento de la dosis a 400 mg dos veces por día puede ser adecuado para pacientes con enfermedad que avanza, aunque es
improbable que se pueda ayudar a pacientes cuya enfermedad avanza dentro de los dos meses de iniciarse la terapia con imatinib.[4,15-17] Una dosis inicial de 800 mg diarios puede ser adecuada para pacientes con TEGI que hospedan mutaciones en el exón 9 del KIT.[18] La resistencia al imatinib puede ser primaria, con un avance rápido de la enfermedad a pesar de un aumento de la dosis imatinib, aunque esto parece ocurrir en menos de 20% de los pacientes; algunos investigadores han especulado que un TEGI con resistencia primaria al imatinib tiene mutaciones en otras vías oncógenas de señalización que no incluyen al KIT.[1,19,20] La mayoría de los pacientes tratados con imatinib en última instancia experimentan un avance de la enfermedad después de una respuesta inicial debido a la aparición de una resistencia diferida al imatinib. En la mayoría de los casos, la resistencia diferida se relaciona con mutaciones secundarias en otra porción de la secuencia codificante de KIT.[20,21] El ITC malato de sunitinib oral se administra generalmente a los pacientes con enfermedad irresecable que avanza con imatinib en dosis más altas; sin embargo, algunas personas con avance localizado pueden ser aptas para una resección.[22] Menos específico que el imatinib, el sunitinib inhibe los receptores del factor del crecimiento endotelial vascular (RFCEV 1-3), la tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3), el receptor 1 del factor estimulante de colonias (R1-FEC) y al RET, así como al KIT y al PDGFR, y muestra actividad antiangiogénica.[23-25] Están en etapa de desarrollo algunas otras terapias dirigidas para el tratamiento de los TEGI, incluso una variedad de otros inhibidores de la cinasa, inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (Hsp90) como IPI-504, el inhibidor de mTOR RAD001 e inhibidores de la histona deacetilasa.[3,26] El tratamiento con imatinib o sunitinib se puede continuar por tanto tiempo como el paciente parezca obtener un beneficio clínico o su enfermedad permanezca estable.[4] Respuesta a los inhibidores de la cinasa El análisis mutacional de KIT y PDGFRA puede ayudar a predecir las respuestas a los inhibidores de la cinasa de los pacientes con un TEGI irresecable, metastásico o recidivante sometidos a terapia con ITC selectivos.[18,27-30] Sin embargo, los datos son preliminares y el análisis mutacional para tomar decisiones de tratamiento no es rutinario. Actualmente, no hay datos probatorios de que las decisiones de tratamiento con base en el análisis mutacional mejoren la SG. En cuatro ensayos con 768 pacientes y dosis imatinib de 400 a 800 mg por día, se correlacionaron los genotipos tumorales y respuestas objetivas completas y parciales (ver Cuadro 6).[3] Para estos 768 TEGI genotipificados, la respuesta objetiva para el exón 11 mutante del KIT, el exón 9 mutante de KIT y el TEGI de tipo silvestre (sin mutación en KIT o PDGFRA) fue de 71, 38 y 28% (promedio ponderado), respectivamente. Las tasas de resistencia primaria al imatinib fueron de 5, 16 y 23 %, respectivamente.
Cuadro 6. Relación entre el genotipo de tirosina cinasa y la respuesta al imatiniba Ampliar
Participantes en el
Ensayo European de fase I/IIb, % (n) [31]
Ensayo B-2222 de fase IIc, % (n) [32]
Ensayo European/Australasian de fase IIId, % (n) [18]
Ensayo North American CLB80004 de fase IIIe, % (n) [33]
(N = 37)
(N = 127)
(N= 377)
(N = 324)
estudio Respuesta objetivaf Exón 11 de KIT
83 (24)
83g (85)
70g (248)
67g (211)
Exón 9 de KIT
25 (4)
48 (23)
35 (58)
40 (25)
Tipo silvestre
33 (6)
0 (9)
25 (52)
39 (33)
Exón 11 de KIT
4
5
3
SN
Exón 9 de KIT
0
17
17
SN
Tipo silvestre
33
56
19
SN
Enfermedad en avance
N = número de la muestra; número de observaciones; SN = sin notificación. aRevisión anual de la patología realizada por ANNUAL REVIEWS, INC. Reproducido con permiso de ANNUAL REVIEWS, INC., en
el formato publicado en la Internet por vía del Copyright Clearance Center.[3] b[Grado de comprobación: 1iiA, 1iiDii, 1iiDiv (fase I) y 2A; 2Div (fase II) c[Grado de comprobación: 1iiDiv] d[Grado de comprobación: 1iiA y 1iiDiii] e[Grado de comprobación: 1iiDiv] fDefinido como respuesta completa o parcial según los criterio del Southwest Oncology Group (SWOG) para B-2222 o RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) para todos los otros ensayos; excluye a los pacientes que no se pueden evaluar. gDiferencia estadísticamente significativa comparada para los grupos de exón 9 de KIT y tipo silvestre (sin mutación en KIT ni
PDGFRA).
El genotipo de cinasa parece correlacionarse con la supervivencia sin avance (SSA) y la SG. Se notificó que la mediana del período de tiempo hasta el avance (PTA) del tumor para pacientes cuyo tumor hospeda una mutación en el exón 11 de KIT fue 1 año más larga que la mediana de PTA de los pacientes cuyos tumores tienen un genotipo de cinasa con una mutación en el exón 9 del KIT o un genotipo silvestre de la cinasa; se notificó un beneficio similar para la SG de los pacientes con mutaciones en el exón 11 del KIT frente a los otros subconjuntos de genotipos.[3] En un análisis de subconjunto del ensayo European/Australasian de fase III, se halló que la SSA de pacientes de TEGI con mutaciones en el exón 9 del KIT fue significativamente mejor cuando se trató a los pacientes con 800 mg diarios de imatinib en comparación con 400 mg diarios (P = 0,0013), con una reducción del riesgo relativo de 61%.[18][Grado de comprobación: 1iiDiii] En consecuencia, algunos —pero no todos— los expertos en el tratamiento de TEGI recomiendan la tipificación y selección de dosis con base en la presencia o ausencia de una mutación en el exón 9 de KIT.[3,4] Efectos secundarios de los fármacos y otras consideraciones Entre las toxicidades más comunes relacionadas con la terapia de imatinib, todas las cuales pueden mejorar con un tratamiento prolongado, se incluyen las siguientes:[5,16,17,34,35] Retención de líquidos (edema periorbitario o edema periférico; ocasionalmente, derrame pleural o ascitis). Diarrea.
Náuseas (se pueden reducir si se toma el fármaco con alimentos). Fatiga. Calambres musculares. Dolor abdominal. Exantemas. Anemia leve (macrocítica). Para mayor información sobre algunas de las afecciones mencionadas más arriba, consultar los sumarios del PDQ sobre Linfedema [edema], Complicaciones gastrointestinales [diarrhea], Náuseas y vómitos, Fatiga [fatiga y anemia], y Dolor. Se puede considerar el tratamiento con sunitinib para pacientes con efectos secundarios potencialmente mortales provocados por el imatinib que no se pueden tratar con cuidados de apoyo intensivos.[4] Entre los efectos secundarios más comunes provocados por el sunitinib, se incluyen los siguientes:[22,36] Fatiga. Náuseas y vómitos. Anemia. Neutropenia. Diarrea. Dolor abdominal. Mucositis. Anorexia. Descoloración de la piel o el pelo. Hipotiroidismo (generalmente se recomienda la vigilancia de la función tiroidea con HET para detectar el hipotiroidismo subclínico). (Para mayor información sobre algunas de las afecciones mencionadas más arriba, consultar la sección sobre anorexia en el sumario del PDQ sobre La nutrición en el tratamiento del cáncer [anorexia]). Entre las toxicidades menos frecuentes, se incluyen hemorragia, fiebre y síndrome de mano-pie.[22] La terapia con sunitinib también puede resultar cardiotóxica. En un estudio retrospectivo de un ensayo de fase I/II que estudia la eficacia del sunitinib para tratar TEGI metastásicos resistentes al imatinib, 8% de los 75 pacientes que recibieron ciclos repetidos de sunitinib experimentaron insuficiencia cardíaca congestiva, mientras que 47% sufrieron de hipertensión (>150 por 100 mm de Hg); las reducciones de la fracción de expulsión ventricular izquierda fueron de por lo menos 10% en 28% de los pacientes.[37] [Grado de comprobación: 3iiB] Algunos otros medicamentos y ciertos jugos de fruta (por ejemplo, jugos de pomelo y de granada) pueden alterar las concentraciones plasmáticas de imatinib o sunitinib al inducir o inhibir la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP450 3A4), que es la enzima principal que participa en el metabolismo de estos ITC. [4,38-42] Para los pacientes tratados con fármacos que afectan las concentraciones de que CYP450 3A4, puede ser necesario modificar la dosis de los ITC o sustituirlos con fármacos que no afecten la CYP450 3A4.
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41. Bolton AE, Peng B, Hubert M, et al.: Effect of rifampicin on the pharmacokinetics of imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol 53 (2): 102-6, 2004. [PUBMED Abstract]
42. O'Brien SG, Meinhardt P, Bond E, et al.: Effects of imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of simvastatin, a cytochrome p450 3A4 substrate, in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Cancer 89 (10): 1855-9, 2003. [PUBMED Abstract]
Tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables Entre los principios generales para la terapia quirúrgica de los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI), se incluyen los siguientes: 1. Todos los TEGI de 2 cm o más normalmente se resecan; el manejo de un TEGI menor de 2 cm que se encuentra casualmente permanece como tema de polémica. No hay pruebas de que los pacientes se deben someter a una nueva escisión en casos en los que se logra una resección completa de toda la enfermedad macroscópica, pero en los que se observan márgenes positivos bajo un microscopio. Para estos pacientes, la conducta expectante y el imatinib adyuvante pueden resultar apropiados. [1,2] En general, un TEGI de 5 cm o menos se puede extraer mediante resección en cuña laparoscópica. Dado que los TEGI afectan con poca frecuencia los ganglios linfáticos
locorregionales, rara vez se indica una resección extensa de ganglios linfáticos o una resección. Como estos tumores pueden tener pseudocápsulas frágiles, se debe tenerse cuidado para evitar romper la pseudocápsula durante la cirugía, que podría resultar en una diseminación peritoneal. 2. Está bajo investigación la terapia con imatinib adyuvante posoperatorio para pacientes con enfermedad localizada completamente resecada. En términos de riesgo de recaída y muerte después de una resección quirúrgica, esta es una población muy heterogénea (consultar el 6). Según el recuento mitótico, el tamaño y el sitio del tumor, el riesgo de recaída después de una resección macroscópica completa puede ser considerable. Los resultados de dos ensayos indican que el imatinib adyuvante reduce la recidiva después de la resección completa de un TEGI primario localizado.[3,4] Sin embargo, no está claro si las mejoras en la recidiva con la terapia adyuvante se traducirá en un aumento de la supervivencia. Además, se desconoce la duración óptima de la administración de imatinib adyuvante. En un estudio multicéntrico, no enmascarado, de fase II de un solo grupo (ACOSOG-Z9000), los pacientes se sometieron a resección macrocítica completa de un TEGI primario que expresaba KIT y que tenía un riesgo alto de recidiva (tamaño del tumor de >10 cm, ruptura del tumor o
