MUTACIONES Y AGENTES MUTAGÉNICOS

Dra. María Victoria Aguirre Prof. Titular Química Biológica II FaCENA UNNE

MUTACIÓN: Cambio en el material genético(ADN) que puede transmitirse a la descendencia. Los cambios en el material genético se traducen en cambios en las proteínas. Las mutaciones pueden afectar las posibilidades de supervivencia del organismo. Hay mutaciones perjudiciales y otras son beneficiosas. También pueden ser neutras. Los diferentes alelos pueden surgir por mutación del gen original.

TIPOS DE MUTACIONES SEGÚN LAS CÉLULAS AFECTADAS

GERMINALES

Afectan a los gametos. Se transmitirán a la descendencia y sobre ellas actuará la selección natural

SOMÁTICAS

Las que sufren las células somáticas. Afectan al individuo pudiendo causar enfermedades graves. No son heredables. No tienen un papel importante en la evolución

ORIGEN DE LAS MUTACIONES: La mayor parte se producen de forma espontánea(errores en la replicación o en la meiosis o cambios químicos espontáneos en el ADN)

Otras se producen por agentes físicos o químicos del medio que afectan a la estructura del ADN. Son las mutaciones inducidas.

1.MUTACIÓN

Una mutación es cualquier alteración(cambio) heredable en la secuencia del ADN. FÍSICAS

MUTACIÓN

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS

SEGÚN LA EXTENSIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO AFECTADO

1. GÉNICAS: Provocan cambios en la secuencia de nucleótidos de un gen determinado. 1. CROMOSÓMICAS: afectan ala disposición de los genes del cromosoma. 1. GENÓMICAS: alteran aumentando o disminuyendo el número de cromosomas típico de la especie

NIVELES Y TIPOS DE MUTACIÓN GÉNICA (UN SOLO GEN)

NIVELES DE MUTACIONES

SUSTITUCIÓN

TRANSVERSAL TRANSICIONAL SIN SENTIDO CONTRASENTIDO SILENCIOSA INSERCIÓN DELECIÓN

EN NÚMERO CROMOSÓMICA(SEGMENTO DEL CROMOSOMA) ESTRUCTURA

GENÓMICA(CROMOSOMAS COMPLETOS POR EXCESO O DEFECTO O JUEGOS CROMOSÓMICOS

SUSTITUCIÓN

SUSTITUCIONES DE BASES Pueden ser: 1. Transiciones: se cambia un base púrica por otra púrica o una pirimidínica por otra pirimídínica. 2. Transversiones: si la sustitución es de una base púrica por otra pirimidínica o viceversa.  Afectan a un solo nucleótido.  Como el código genético es degenerado es posible que el nuevo triplete codifique el mismo aa(mutación silenciosa)  Si el nuevo triplete codifica un aa diferente, es grave si es uno de los del centro activo de la enzima.  Si ocurre en el codón de terminación se produce una proteína más larga.  Si crea un codón de terminación antes del lugar que corresponde , creará una proteína más corta.  En algún caso se puede formar un proteína que mejore a la original.

TRANSVERSIONES PURINA-PIRIMIDINA

Cambio de bases

PIRIMIDINA- PURINA

A –C G -T(U) PURINAS

PIRIMIDINAS

GAU UAU

UAU GAU

TRANSICIONES Cambios de bases

A–C G – T(U)

PURINA-PURINA PIRIMIDINAS-PIRIMIDINAS

UGU UAU UAU

UGU

SIN SENTIDO Codón o triplete codifica una señal de terminación

UCA UGA

SERINA TERMINACIÓN (STOP)

CONTRASENTIDO Produce o codifica un codón que codifica otro aminoácido

UCU UUU

SERINA

FELINALALANINA

SILENCIOSA Produce un codón que codifica el mismo aminoácido

SERINA UCU,UCC,UCA,UCG, AGU,AGC

MUTACIONES POR SUSTITUCION

Transición: ADN:

GAT GGT CGT CGG ACG TCT TGT

ARN m

CUA CCA GCA GCC UGC AGA ACA

PROT:

leu

pro

ala

ala

cys

arg

thr

Transversión: ADN:

GAT GGT CGT CCG ACG TCT TGT

ARN m

CUA CCA GCA GGC UGC AGA ACA

PROT :

leu

pro ala

gly

cys arg

thr

MUTACIONES POR CORRIMIENTO DEL L A PAUTA DE LECTURA.

Pueden ser: 1. Inserciones: se añade un nucleótido. 2. Deleciones: se pierde un nucleótido.  A partir del punto de la inserción o deleción varían todos los tripletes.  Ello conduce a una proteína diferente. Ejemplos: Sin mutación. ADN: GAT GGT CGT CAG ACG TCT TGT ARN m: CUA CCA GCA GUC UGC AGA ACA PROT: leu pro ala val cys arg thr

INSERCIÓN Se insertan 1 o más bases a la cadena de ADN

GCC AGC TTT GGC CTT SE INSERTA

T

GCC AGC TTT TTG GCC TT…

DELECIÓN Pérdida de 1 o más bases.

GCC AGC TTT GGC CTT PÉRDIDA DE LA BASE

T GCC AGC TTT GGC CT…

MUTACIONES POR CORRIMIENTO DEL MARCO DE LECTURA

Inserción: ADN:

GAT GGT CGT TCA GAC GTC TTG T

ARN m: CUA CCA GCA AGU CUG CAG AAC A PROT: leu pro ala ser leu gln

Deleción: ADN: ADN ARN m: PROT:

GAT GGT CGT CAG AC TCT TGT GAT GGT CGT CAG ACT CTT GT CUA CCA GCA GUC UGA GAA CA leu pro ala val PARADA

asn

MECANISMO MOLECULAR DE LAS MUTACIONES Macrolesiones: millones de pares de bases. (cromosomicas)

Microlesiones: un solo par o unos pocos pares de bases. (génicas)

TIPOS DE MUTÁGENOS Múgatenos químicos

Múgatenos físicos MUTAGENOS BIOLOGICOS

Se conocen varios productos químicos que son mutagénicos, clasificándose según su modo de acción en:  Análogos de bases  Agentes que reaccionan con el DNA  Agentes alquilantes  Agentes intercalantes

VIRUS RNA DNA

son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN

 Luz ultravioleta  Radiación ionizante

ANÁLOGOS DE BASES Debido a su similitud estructural los análogos de bases como el 5-Bromouracilo o la 2-aminopurina se incorporan el ADN que se replica en lugar de las bases correspondientes timina y adenina Cuando uno de estos análogos de bases se incorpora en el ADN, la replicación puede ocurrir normalmente aunque ocasionalmente ocurren errores de lectura que resultan en la incorporación de bases erróneas en la copia de ADN

Ejemplo; El 5-bromouracilo se puede aparear con guanina (la timina se aparea con adenina) ocasionando la transición de AT a GC (la guanina se aparea con citosina). La 2-Aminopurina puede aparearse con citosina ocasionando la transición de AT a GC.

AGENTES QUE REACCIONAN CON EL ADN Existen una serie de agentes químicos que reaccionan directamente sobre el ADN que no se esta replicando ocasionando cambios en las bases lo que provoca un apareamiento incorrecto

Acido nitroso (HNO2) desamina la adenina a hipoxantina y la citosina a uracilo

Debido a distintas propiedades de apareamiento de los productos de desaminacion

La hipoxantina (se aparea con citosina; uracilo con adenina) se producen transiciones ATGC y/o GC->AT

Hidroxilamina NH2OH reaccionan con la citosina donde el grupo amino es remplazado por un grupo hidroxilamino.

AGENTES ALQUILANTES Grupo de productos químicos que afectan al ADN que no se replica. Los compuestos utilizados mas frecuentemente incluyen: etil metano sulfonato

EMS

metil metano sulfonato

MMS

dietil sulfato

DES

AGENTES ALQUILANTES El N-metil-N-nitrosoguanidina (NTG), cancerígeno, es uno de los múgatenos químicos mas efectivo. Se obtienen, en condiciones optimas, un gran numero de mutantes con una tasa de muerte baja.

El mecanismo molecular exacto de la reacción de la NTG no se conoce todavía

AGENTES INTERCALANTES Un grupo interesante de sustancias como las acridinas y bromuro de etidio, son moléculas planas que se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre si.

AGENTES INTERCALANTES Aunque las acridinas son útiles en investigación, no son muy adecuadas para el aislamiento rutinario de mutantes durante el desarrollo de cepas ya que tienen poco o ningún efecto mutagénico en bacterias.

Luz ultravioleta Agente mas efectivo es la radiación ultravioleta de longitud de onda corta la mas efectiva esta comprendida entre los 200 y 300 nm. La radiación UV es muy útil en el aislamiento de mutantes de cultivos bacterianos

Luz ultravioleta Ejemplo:

Los radicales libres, reaccionan con el ADN, y lo inactivan produciendo rupturas que dan lugar a cambios estructurales importantes como son las mutaciones cromosomales. A baja dosis de radiación ionizantes solo ocurren unos cuantos impactos sobre el ADN, pero a mayores dosis ocurren impactos múltiples que conducen a la muerte de la célula .

Radiación ionizante Es una forma de radiación mas potente e incluye rayos de longitud de onda mas corta como los rayos X, rayos cósmicos y rayos gamma. Entre las especies químicas formadas por la radiación ionizantes se encuentran radicales libres, siendo el mas importante el radical hidroxilos (OH).

AGENTES MUTAGENICOS BIOLOGICOS

Virus Bacterias Parásitos

ABERRACIÓN CROMOSÓMICA Es un error durante la meiosis de los gametos o de las primeras divisiones del huevo y que provoca una anomalía de número o estructura de los cromosomas. Estos cambios pueden ser observados en la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas (procesos clastogénicos) de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas, entre otros factores.

ABERRACIONES CROMOSOMICAS ( Cambios de número o estructura de cromosomas) Numéricas

Estructurales

Determinan una alteración del complemento cromosómico normal. Se originan por exceso o por defecto del número normal de cromosomas

Afecta al número de cromosomas

Variación en el nº de juego cromosómicas

Variación en el número de cromosomas

-Haploidia, disminuye

- Aneuploidia no hay

el número de juegos de cromosómicos -Poliploidia aumenta el número de juegos cromosómicos

un número exacto de juegos cromosómicos básicos. Perdidas o ganancias de 1, 2, 3 o mas cromosomas

Son cambios de la estructura normal de los cromosomas; son heredables siempre que ocurran en los cromosomas de las células germinales. Afectan la estructura de los cromosomas, forma y tamaño

Variación en el número de genes

-Deleciones

Variación en la disposición de los genes

-inversiones

perdida de genes

inversión de genes

- Duplicaciones aumento de genes

- Translocasiones intercambio de genes entre cromosomas

H A P L O I D I A

DISMINUYE NÚMERO DE JUEGOS DE CORMOSOMAS

El término haploide se aplica a toda célula, tejido u organismo que posee una constitución cromosómica igual a la de los gametos de la especie. Un individuo haploide tiene la mitad de los cromosomas que los normales de su especie, sólo tiene un complemento cromosómico completo y su contenido en ADN es igual al valor-C de la especie a la que pertenece. En la meiosis todos los cromosomas estarán en forma de univalentes y la inmensa mayoría de sus gametos serían inviables

P O L I P L O I D I A

AUMENTO EN EL NÚMERO DE CROMOSOMAS El termino poliploidia se describe a instancia como mas de dos múltiples de los cromosomas haploides establecidos en base. La atribución de poliploidia es basada sobre el número designado de cromosomas base: triploidia tiene 3n cromosomas, tetraploidia tiene 4n, pentaploidia 5n, etc. Esta condición es relativamente muy común en muchas especies de animales, pero es bien conocido en aves, anfibios y peces, siendo más común en especies de plantas. La poliploidia es originada de dos maneras: 1)Autopoliploidia y 2) alopoliploidia

La poliploidia es originada de dos maneras: 1)Autopoliploidia y 2) alopoliploidia

A N E U P L O I D Í A

Nulisomía: (2n-2) Falta 1 par de cromosomas homólogos

Monosomía: (2n -1)

Trisomía: (2n  1)

Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas. Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas. Monosomía X o Síndrome de Turner. Trisomía sexual XXX o Síndrome del triple X. Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter. Síndrome de cri du chat par de cromosoma 5.

Trisomía 21 Anomalía cromosómica que da como resultado la aparición de 47 cromosomas en vez de los 46 habituales, por la existencia de tres copias en el par 21, en vez de dos normales.

Las características principales son:

Ojos alargados con el cutis plegado en el rabillo del ojo. Hiperflexibilidad de las extremidades. Manos pequeñas y anchas. Pies anchos y dedos cortos. Orejas pequeñas. Puente de la nariz aplanado. Cuello corto y cabeza pequeña.

CRI DU CHAT Es una alteración en el par de cromosomas número 5 que provoca retraso mental y que se reconoce por un peculiar llanto agudo similar al maullido de un gato.

Rasgos característicos son : Retraso mental. Bajo peso al nacer.  Dificultades con el lenguaje. Cabeza pequeña y una peculiar forma de llorar similar al maullido del gato, provocada por un estrechamiento de laringe

POBLACIÓN CON POLIMORFISMO

VARIACIONES

HOMOCIGÓTICO ESTRUCTURAL POR MUTACIÓN

CROMOSOMICAS

ESTRUCTURALES

CON AMBOS CROMOSSO MAS HOMÓLOGOS

AFECTADOS CON AMBOS CROMOSOM AS HOMÓLOGOS

Con un cromosoma normal y el otro portador de la mutación.

HOMOCIGÓTICOS ESTRUCTURALES NORMALES

E INDIVIDUOS HETEROCIGÓTICOS ESTRUCTURALES

Variación en la disposición de los genes

Variación en el número de genes