Dronedarona: un nuevo medicamento con varias dudas sobre su seguridad a largo plazo A finales del año 2009, el principio activo dronedarona (Multaq®)1 fue autorizado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), y desde entonces, se han publicado varias alertas y precauciones de su uso sobre los pacientes. Este fármaco es un antiarrítmico del grupo de la amiodarona y está indicado para prevenir recurrencias de fibrilación auricular o reducir la recurrencia ventricular en pacientes adultos y clínicamente estables con historia de, o que padecen, fibrilación auricular no permanente. Tiene una estructura similar a la amiodarona, sin las moléculas de yodo y con un grupo metilsulfonamida. La ausencia de las moléculas de yodo intenta evitar los riesgos de toxicidad sobre el tiroides, y el grupo metilsulfonamida pretende reducir la liposolubilidad y minimizar los efectos neurotóxicos. En un ensayo comparativo con amiodarona se mostró menos eficaz. Puede producir efectos arritmogénicos, digestivos y alteraciones cutáneas, y se han descrito aumento de la creatinina y algunos casos de insuficiencia renal. No se conocen los efectos a largo plazo, sobre todo fibrosis pulmonar 2. Cuando se comercializó, la revista Prescrire3 ya avisaba que existían demasiadas preguntas sobre su seguridad a largo plazo. La secuencia de alertas y avisos de precaución en su uso se ha desarrollado de la siguiente manera: - A principios del año 2011, la Food and Drug Administration (FDA)4 alertó de casos de hepatotoxicidad grave asociados a su uso, incluidos dos que requirieron trasplante hepático. La insuficiencia hepática aguda que requirió el trasplante se produjo en mujeres, de aproximadamente 70 años, después del inicio del tratamiento con dronedarona, con enzimas hepáticas en suero previamente normales * En el primer caso, la paciente padecía fibrilación auricular intermitente, hipertensión arterial y enfermedad coronaria estable. Recibió tratamiento con dronedarona durante 4,5 meses. Dos semanas antes de su hospitalización refirió que presentaba un aumento en el agotamiento y cansancio. Una semana antes de la admisión se suspendió la dronedarona y, en el momento del ingreso, se observó ictericia, coagulopatía, transaminasas altas e hiperbilirrubinemia, que avanzó a encefalopatía hepática en los siguientes nueve días. Un estudio diagnóstico pre-trasplante no reveló otra etiología de la insuficiencia hepática. * En el segundo caso, la paciente tenía un historial médico de fibrilación auricular paroxística y el síndrome de Sjogren. Tras 6 meses de tratamiento con dronedarona desarrolló debilidad, dolor abdominal, coagulopatía, transaminasas altas e hiperbilirrubinemia. Fue trasplantada un mes más tarde, sin etiología alternativa para la insuficiencia hepática. En ambos casos, el hígado extirpado mostró evidencia de necrosis hepatocelular extensa. Aunque la complicación es rara, se recomienda vigilar las enzimas hepáticas, sobre todo durante los primeros seis meses de tratamiento

Por ello, en enero, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)5 comunicaba y advertía a los profesionales sanitarios sobre esta nueva información y recomendaba medidas de vigilancia sobre alteraciones hepáticas asociadas al medicamento Multaq®: •

Deben realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con dronedarona, mensualmente durante los 6 primeros meses, a los 9 y 12 meses, y posteriormente de forma periódica.

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Si se observa un incremento mayor o igual a 3 veces el límite normal superior (LNS) en los niveles de Alanina aminotransferasa (ALT), deberá realizarse una nueva determinación en el plazo de 48 a 72 horas. Si tras la misma se confirma que los niveles de ALT son mayor o igual a 3 veces el LNS, deberá interrumpirse el tratamiento con dronedarona. Hasta la normalización de la ALT, se realizará una monitorización adecuada y una estrecha vigilancia de los pacientes.

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Se aconseja informar a los pacientes que contacten inmediatamente con su médico en el caso de que aparezca cualquier síntoma sugerente de daño hepático (tales como dolor abdominal sostenido, anorexia, náuseas, vómitos, fiebre, malestar general, fatiga, ictericia, orina oscura o prurito).

- A mediados del año 2011, la Agencia Francesa del Medicamento (Afssaps)6 anunció la interrupción precoz de un ensayo clínico con dronedarona en pacientes con fibrilación auricular crónica por efectos cardiovasculares (CV) graves. Efectivamente, el fabricante de la molécula, Sanofi, interrumpió el ensayo clínico en fase III PALLAS con dronedarona. La decisión se produjo tras las recomendaciones del Comité de Monitorización de Datos (DMC), tras observar un aumento significativo en los eventos CV en el grupo de dronedarona. La decisión de interrumpir el estudio no estaba relacionada con el riesgo de alteraciones hepáticas anteriormente mencionadas. El ensayo clínico PALLAS7 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, pretendía reclutar un total de 10.000 pacientes de alto riesgo, con fibrilación auricular (FA) permanente definida por dos electrocardiogramas con fibrilación auricular separados por al menos seis meses y mayores de 65 años. El seguimiento previsto era entre 3 meses y 3 años, dependiendo del momento de inclusión en el estudio. El objetivo era evaluar el posible beneficio clínico de 400 mg de dronedarona, dos veces al día, en la reducción de la mortalidad y eventos cardiovasculares mayores. La nota no ofrece datos para cuantificar el aumento del riesgo de eventos CV. Por ello, la Afssaps 6 emitió una nota a los profesionales sanitarios recomendando una especial vigilancia ante el inicio o la renovación de tratamientos con dronedarona, teniendo presente: –> El riesgo individual de evolución de FA no permanente a una FA permanente;

–> Otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular; –> El riesgo de hepatitis citolíticas. En ese momento, la EMA estaba evaluando el riesgo de alteraciones hepáticas con dronedarona, y comunica en una nota de prensa8 que ampliará esta evaluación riesgo-beneficio de la dronedarona examinando también los datos de riesgo cardiovascular derivados del estudio PALLAS. - Mientras que la EMA está revisando el balance beneficio-riesgo de este fármaco, y en espera del resultado final de esta reevaluación, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios 9 las siguientes instrucciones: * Seguir estrictamente las indicaciones sobre la monitorización de la función hepática. * Tener presentes las contraindicaciones y advertencias de uso de dronedarona incluidas en ficha técnica1, en particular: o El uso de dronedarona está contraindicado en pacientes con bradicardia (