Mecanismos de accio´n de los antimicrobianos$ ARTICLE IN

(bacitracin, mureidomycins) of its metabolic precursors, or by a direct action on its structural organization ... The main drugs affecting the cytoplasmic membrane are polymyxins ... incorporado a la práctica clınica decenas de familias de anti-.

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ARTICLE IN PRESS Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(1):44–52

www.elsevier.es/eimc

Formacio´n Me´dica Continuada

Mecanismos de accio´n de los antimicrobianos$ Jorge Calvo y Luis Martı´nez-Martı´nez ˜a Servicio de Microbiologı´a, Hospital Universitario Marque´s de Valdecilla, Santander, Espan

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 4 de noviembre de 2008 Aceptado el 6 de noviembre de 2008

Hay una amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de intere´s clı´nico. Los mecanismos por los que los compuestos con actividad antibacteriana inhiben el crecimiento o causan la muerte de las bacterias son muy variados, y dependen de las dianas afectadas. La pared celular (una estructura singular de la inmensa mayorı´a de las bacterias, ausente en ce´lulas eucariotas) puede verse afectada en la sı´ntesis (fosfomicina, cicloserina) o el transporte de sus precursores (bacitracina, mureidomicinas), o en su organizacio´n estructural (b-lacta´micos, glucope´ptidos). Los principales derivados que afectan a la membrana citopla´smica son las polimixinas y la daptomicina. La sı´ntesis proteica puede bloquearse por una amplia variedad estructural de compuestos que afectan a algunas de las fases de este proceso: activacio´n (mupirocina), iniciacio´n (oxazolidinonas, aminogluco´sidos), ﬁjacio´n del complejo aminoa´cido-ARNt al ribosoma (tetraciclinas, glicilciclinas) o elongacio´n (anfenicoles, lincosamidas, macro´lidos, ceto´lidos, estreptograminas o a´cido fusı´dico). El metabolismo de los a´cidos nucleicos puede verse afectado en la ARN polimerasa dependiente de ADN (rifamicinas) o en el proceso de enrollamiento/desenrollamiento del ADN (quinolonas); algunos compuestos afectan directamente al ADN (nitroimidazoles, nitrofuranos). El trimetoprim y las sulfamidas (con frecuencia usados en combinacio´n) son los representantes de los antimicrobianos que bloquean las vı´as metabo´licas de la bacteria. Algunos compuestos, aun siendo incapaces de inhibir o matar las bacterias, pueden bloquear sus mecanismos de resistencia, por lo que usados en combinacio´n con otros antimicrobianos potencian la accio´n de estos u´ltimos; de este grupo de sustancias so´lo se emplean en clı´nica algunos inhibidores de b-lactamasas. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan

Palabras clave: Antimicrobianos Mecanismo de accio´n Pared cellular Membrana citopla´smica Sı´ntesis proteica ADN Vı´as metabo´licas

Antimicrobial mechanisms of action A B S T R A C T

Keywords: Antimicrobial agents Mechanism of action Cell wall Cytoplasmic membrane Protein synthesis DNA Metabolic pathways

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A large number of families and groups of antimicrobial agents are of clinical interest. The mechanisms by which compounds with antibacterial activity inhibit growth or cause bacterial death are varied and depend on the affected targets. The bacterial cell wall—a unique structure in most bacteria that is absent in eukaryotic cells—can be affected in several ways: at different stages of synthesis (fosfomycin, cycloserine) or transport (bacitracin, mureidomycins) of its metabolic precursors, or by a direct action on its structural organization (b-lactams, glycopeptides). The main drugs affecting the cytoplasmic membrane are polymyxins and daptomycin. Protein synthesis can be blocked by a large variety of compounds that affect any of the phases of this process, including activation (mupirocin), initiation (oxazolidinones, aminoglycosides), binding of the tRNA amino acid complex to ribosomes (tetracyclines, glycylcyclines) and elongation (amphenicols, lincosamides, macrolides, ketolides, streptogramins, fusidic acid). The metabolism of nucleic acids can be altered at the DNA-dependent RNA polymerase or in the process of DNA coiling (quinolones); some compounds affect DNA directly (nitroimidazoles, nitrofurans). Trimethoprim and sulfamides (often used in combination) are examples of antimicrobial agents that block bacterial metabolic pathways. Some compounds are unable to inhibit or kill bacteria in

Note: Sectio´n acreditada por el SEAFORMEC. Consultar preguntas de cada artı´culo en: http://www.elsevier.es/eimc/formaction

Autor para correspondencia.

´nico: [email protected] (L. Martı´nez-Martı´nez). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0213-005X/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.eimc.2008.11.001

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themselves, but can block bacterial mechanisms of resistance, enhancing the activity of other antimicrobials administered in combination. Among this group of agents, only certain b-lactamase inhibitors are currently in clinical use. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan

Introduccio´n

hidrolı´ticas bacterianas, como es el caso de los inhibidores de

b-lactamasas4,5. El descubrimiento de la penicilina en 19291 y su posterior introduccio´n en clı´nica supuso una verdadera revolucio´n en el tratamiento de la patologı´a infecciosa. Desde entonces, se han incorporado a la pra´ctica clı´nica decenas de familias de antimicrobianos, con actividad frente a bacterias, hongos, para´sitos y virus. En este artı´culo se abordara´n los aspectos microbiolo´gicos del mecanismo de accio´n de los compuestos con actividad antibacteriana. Con excepcio´n de la pared celular, la pra´ctica totalidad del resto de las dianas de los antimicrobianos se encuentran tambie´n en ce´lulas eucariotas. Las diferencias estructurales entre las bacterias y las ce´lulas superiores hacen que la aﬁnidad de los antimicrobianos de intere´s clı´nico por las dianas procario´ticas sea mucho mayor que por las de sus homo´logas eucariotas, disminuyendo ası´ el riesgo de efectos adversos. La principales diferencias entre las ce´lulas bacterianas y las eucariotas incluyen en las primeras2: a) existencia de un u´nico cromosoma en la bacteria, que no esta´ rodeado de membrana nuclear y se halla en contacto directo con el citoplasma (por tanto, muy accesible a los antibio´ticos que actu´an sobre la sı´ntesis de ADN); b) presencia de ribosomas del tipo 70S, y c) presencia de una pared celular con peptidoglicano (excepto en Mycoplasma spp.), estructura que conﬁere forma y rigidez a la bacteria. Para que los antimicrobianos alcancen su diana deben atravesar la cubierta bacteriana, salvo cuando la diana es la propia envoltura externa de los gramnegativos. Las bacterias gramnegativas ofrecen mayor resistencia que las grampositivas a la entrada de antimicrobianos, pues poseen una membrana celular externa, que rodea la capa de peptidoglucano. Esa membrana es una bicapa de lipı´dica que, a diferencia de las ˜ a un membranas eucariotas, contiene lipolisaca´rido, y desempen importante papel de barrera frente a determinados antimicrobianos3. En la misma existen un gran nu´mero de proteı´nas, que representan en torno al 40% de su peso total, entre las cuales se encuentran las porinas, proteı´nas trime´ricas o monome´ricas que forman conductos o poros hidro´ﬁlos que permiten el acceso al peptidoglucano. A trave´s de estos poros difunden de forma pasiva ˜ as mole´culas hidrofı´licas (menores de 600 Da), pero se pequen impide el paso de otras mayores, por ejemplo los glucope´ptidos (peso molecular 41.000 Da). Por el contrario, los antibio´ticos ma´s lipoﬁlicos difunden a trave´s de la bicapa lipı´dica, y algunos utilizan un mecanismo de transporte con gasto de energı´a. En las bacterias grampositivas, que carecen de membrana externa, se estima que el lı´mite de exclusio´n es de 100 kDa, mucho mayor que ˜ o de la mayorı´a de los antimicrobianos. el taman Ya en el interior del microorganismo los antimicrobianos deben evitar su hidro´lisis o su transformacio´n en un producto inactivo y reconocer de forma efectiva una diana antes de que algu´n sistema de expulsio´n lo lance de nuevo fuera de la bacteria. Desde el punto de vista molecular, los antimicrobianos de uso clı´nico ejercen su accio´n en algunas de las siguientes estructuras o funciones bacterianas: inhibiendo la sı´ntesis de la pared bacteriana, alterando la integridad de la membrana citopla´smica, impidiendo la sı´ntesis proteica o bloqueando la sı´ntesis o las funciones de a´cidos nucleicos. Hay tambie´n otros antimicrobianos cuya funcio´n es proteger otros compuestos de las enzimas

Atendiendo a su efecto antibacteriano, los antimicrobianos se han clasiﬁcado tradicionalmente en bactericidas (ejercen una accio´n letal para la bacteria) o bacteriosta´ticos (so´lo inhiben transitoriamente el crecimiento bacteriano). Los lı´mites de ambos conceptos se consideran en la actualidad un tanto difusos, como ya se recoge en otro nu´mero de EIMC6. Cada grupo de antibio´ticos actu´a preferentemente de una forma u otra, aunque un mismo antibio´tico puede comportarse como bactericida o bacteriosta´tico, dependiendo de la concentracio´n que alcance en la diana, o de su aﬁnidad por la diana de un determinado microorganismo. En general, son bactericidas los antimicrobianos que actu´an inhibiendo la sı´ntesis de la pared, alterando la membrana citopla´smica o interﬁriendo con algunos aspectos del metabolismo del ADN, y bacteriosta´ticos los que inhiben la sı´ntesis proteica, excepto los aminogluco´sidos. Atendiendo a su mecanismo de accio´n y estructura quı´mica, los principales grupos de antimicrobianos de intere´s clı´nico y sus principales representantes se recogen en la tabla 1.

Antimicrobianos que inhiben la sı´ntesis de la pared bacteriana La pared celular protege la integridad anatomoﬁsiolo´gica de la bacteria y soporta su gran presio´n osmo´tica interna (mayor en las bacterias grampositivas). La ausencia de esta estructura condicionarı´a la destruccio´n del microorganismo, inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el citoplasma bacteriano7. Los antibio´ticos que inhiben la sı´ntesis de la pared necesitan para ejercer su accio´n que la bacteria se halle en crecimiento activo, y para su accio´n bactericida requieren que el medio en que se encuentre la bacteria sea isoto´nico o hipoto´nico, lo que favorece el estallido celular cuando la pared celular se pierde o se desestructura. Suelen ser ma´s activos sobre las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en peptidoglucano. En general, son poco to´xicos por actuar selectivamente en una estructura que no esta´ presente en las ce´lulas humanas. La sı´ntesis de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre cada una de las cuales pueden actuar diferentes compuestos: la etapa citopla´smica, donde se sintetizan los precursores del peptidoglucano; el transporte a trave´s de la membrana citopla´smica, y la organizacio´n ﬁnal de la estructura del peptidoglucano, que se desarrolla en la parte ma´s externa de la pared. ´smica Inhibidores de la fase citopla En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos: uridindifosfatoN-acetil-glucosamina (UDP-NAG), a´cido fosfoenolpiru´vico, uridintrifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el a´cido uridindifosfato-N-acetilmura´mico (UDP-NAM). Despue´s se unen al azu´car una cadena de aminoa´cidos (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D y en la que los dos u´ltimos conforman el dipe´ptido D-alanin-D-alanina. En esta etapa de sı´ntesis de precursores de peptidoglucano actu´an la fosfomicina y la cicloserina.

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Tabla 1 Principales grupos de antimicrobianos y representantes de e´stos Mecanismo de accio´n

Grupos

Inhibicio´n de la sı´ntesis de la pared bacteriana

b-lacta´micos

Antimicrobianos representativos Penicilinas

Cefalosporinas

Monobactams Carbapenems

Alteracio´n de la membrana citopla´smica

Inhibicio´n de la sı´ntesis proteica

Alteracio´n del metabolismo o la estructura de los a´cidos nucleicos

Bloqueo de la sı´ntesis de factores metabo´licos

Glucope´ptidos Bacitracina Isoxazolidinonas Fosfonope´ptidos Polimixinas Lipope´tidos Iono´foros Formadores poros Acido fusı´dico Aminogluco´sidos Anfenicoles Estreptograminas Lincosamidas Macro´lidos

Mupirocina Oxazolidinonas Tetraciclinas Glicilciclinas Quinolonas

Rifamicinas Nitroimidazoles Nitrofuranos Sulfonamidas, Diaminopirimidinas

Inhibidores de b-lactamasas

Naturales: penicilina G, penicilina V Resistentes a penicilinasas: cloxacilina, oxacilina, meticilina Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina Ureidopenicilinas: piperacilina, mezlocilina 1.a generacio´n: cefazolina, cefalotina 2.a generacio´n: cefuroxima, cefoxitinaa, cefoteta´na, cefaclor, cefamandol 3.a generacio´n: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, ceﬁxima, cefpodoxima 4.a generacio´n: cefepima, cefpiroma Aztreonam Imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem Vancomicina, teicoplanina Bacitracina Cicloserina Fosfomicina Polimixina B, polimixina E (colistina) Daptomicina Tirocidinas Gramicidinas Acido fusı´dico Gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina Cloranfenicol, Tiamfenicol Quinupristina-Dalfopristina Clindamicina, lincomicina 14 a´tomos carbono: eritromicina, claritromicina, roxitromicina 15 a´tomos carbono: azitromicina (aza´lidos) 16 a´tomos carbono: espiramicina, josamicina, midecamicina Ceto´lidos: telitromicina Mupirocina Linezolid Tetraciclina, doxiciclina, minociclina Tigeciclina 1.a generacio´n: a´cido nalidı´xico, a´cido pipemı´dico 2.a generacio´n: norﬂoxacino 3.a generacio´n: ciproﬂoxacino, levoﬂoxacino 4.a generacio´n: moxiﬂoxacino, gemiﬂoxacino Rifampicina Metronidazol, ornidazol, tinidazol Nitrofurantoı´na, furazolidona Cotrimoxazol

Trimetoprima sulfametoxazol Acido clavula´nico, sulbactam, tazobactam

a Algunos autores consideran que cefoxitina y cefoteta´n se deben incluir en el grupo especial de cefamicinas, por las diferencias en su espectro de actividad con respecto al de las cefalosporinas de segunda generacio´n cla´sicas.

1. Fosfomicina. Actu´a inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adicio´n del fosfoenolpiruvato a la mole´cula de UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Esta reaccio´n se inhibe porque la fosfomicina, que es un ana´logo estructural del fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La fosfomicina atraviesa la membrana externa mediante las porinas; ˜ o taman ˜ o pasa la barrera de peptidoglicano sin debido a su pequen diﬁcultad y ﬁnalmente atraviesa la membrana citopla´smica a trave´s de sistemas de transporte activo, uno de los cuales es de expresio´n inducible, que se favorece en presencia de glucosa-6fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la sensibilidad ˜ adirse glucosa-6-fosfato8. de las bacterias a la fosfomicina debe an Es un antibio´tico de amplio espectro que incluye bacilos gramnegativos y grampositivos y Staphylococcus spp. (excepto S. saprophyticus y S. capitis). 2. Cicloserina. Actu´a sobre la base de su analogı´a estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-alaninD-alanina-sintetasa (forma dı´meros de D-ala). Por su elevada

toxicidad so´lo se usa como fa´rmaco antimicobacteriano de segunda lı´nea.

Inhibidores de la fase de transporte de precursores En esta fase, que se desarrolla en la membrana citopla´smica, un transportador lipı´dico tomara´ a su cargo el precursor formado en el citoplasma y lo hara´ atravesar la membrana citopla´smica. Se trata de un fosfolı´pido de 55 a´tomos de carbono, el undecaprenilfosfato. Tambie´n en la membrana citopla´smica, termina de formarse el precursor mediante la adicio´n de una mole´cula de N-acetilglucosamina, que se enlaza al a´tomo C1 del a´cido mura´mico, forma´ndose ası´ un polı´mero lineal de peptidoglucano constituido por unidades de NAG y NAM-pentape´tido. Una vez que este precursor disaca´rido-pentape´ptido es transferido a un lugar aceptor en la pared preexistente, el transportador queda pirofosforilado y se separa, y debe presentar una defosforilacio´n para convertirse en su forma monofosfato activa,

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que puede transportar ya nuevos precursores a la capa de peptidoglucano. Bacitracina Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su defosforilacio´n, e impide que pueda utilizarse de nuevo en el transporte de los polı´meros lineales de disaca´rido-pentape´ptido a trave´s de la membrana citopla´smica, hasta la pared en formacio´n. Este antibio´tico es activo contra cocos grampositivos (excepto estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable C. difﬁcile. Mureidomicinas Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por Streptomyces ﬂavidivirens, que por su analogı´a estructural con el precursor disaca´rido pentape´ptido, se unen competitivamente con el transportador lipı´dico, bloqueando el transporte de los precursores a trave´s de la membrana citopla´smica. No existen derivados de uso clı´nico. ´n estructural del peptidoglucano Inhibidores de la organizacio En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda de enzimas situados en su superﬁcie conocidos como proteı´nas ﬁjadoras de penicilina (penicillin binding proteins [PBP]). En esta etapa tienen su accio´n los glucope´ptidos y los b-lacta´micos. Glucope´ptidos Los glucope´ptidos (vancomicina y teicoplanina) actu´an en un paso previo al de los b-lacta´micos. Impiden la transferencia del disaca´rido pentape´ptido, unido al transportador lipı´dico de la membrana citopla´smica, al aceptor de la pared celular. Esto se debe a que estos compuestos recubren el extremo D-alanin-Dalanina del disaca´rido-pentape´ptido, evitando ası´ la accio´n de las glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en consecuencia evitando la elongacio´n del peptidoglucano9. ˜ o de estas mole´culas impide su paso a trave´s de El gran taman la pared de las bacterias gramnegativas, de forma que so´lo resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con gran frecuencia cepas multirresistentes). Aunque son bactericidas frente a Staphylococcus spp., so´lo tienen actividad bacteriosta´tica frente a Enterococcus spp.

b-lacta´micos Representan el grupo ma´s numeroso y de mayor uso en clı´nica. Su nombre deriva de la presencia de un anillo lacta´mico en su estructura, con un oxı´geno en posicio´n b con respecto a un nitro´geno. En funcio´n de los radicales que se unen a este anillo se distinguen varios subgrupos, de los que los ma´s importantes son: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas10. Los b-lacta´micos son compuestos bactericidas que inhiben las fases ﬁnales de la sı´ntesis del peptidoglucano, en la que intervienen activamente las ya citadas encimas PBP. Las PBP tienen actividad transpeptidasa, transglucosilasa y carboxipetidasa, por lo que pueden entrelazar los componentes del peptidoglucano11. Los b-lacta´micos bloquean estas enzimas porque el anillo b-lacta´mico tiene una estructura espacial similar a la del residuo acil-D-alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP. Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones diﬁeren unas de otras. Por esta razo´n, las consecuencias de su bloqueo tambie´n son distintas. Las PBP-1a y PBP-1b actu´an como transpeptidasas causantes de la elongacio´n, y su bloqueo provoca la formacio´n de esferoplastos que ra´pidamente se lisan. La PBP-2 determina la

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forma bacteriana, y su inhibicio´n da lugar a formas ovoideas que se lisan fa´cilmente. La PBP-3 interviene en la divisio´n bacteriana, y su bloqueo provoca la aparicio´n de formas ﬁlamentosas sin septos. Las PBP-4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa, e intervienen en la liberacio´n del quinto aminoa´cido del pentape´ptido, necesaria para la polimerizacio´n del peptidoglucano. Pese a tener el mismo mecanismo de accio´n, hay diferencias en la actividad de los diferentes b-lacta´micos, y ello se debe principalmente a 3 factores: rapidez en la difusio´n de los antibio´ticos al espacio peripla´smico, resistencia a las b-lactamasas, capacidad para escapar a los sistemas de expulsio´n activa y aﬁnidad variable por las distintas PBP. Ası´, un b-lacta´mico que difunda ra´pidamente, tenga una gran estabilidad frente a las b-lactamasas, no sea sustrato de las bombas de expulsio´n y tenga una alta aﬁnidad por las PBP ma´s crı´ticas, sera´ un antibio´tico de gran actividad como es el caso de las cefalosporinas de cuarta generacio´n y los carbape´nemes. La accio´n bactericida de los b-lacta´micos no esta´ relacionada directamente con la inhibicio´n de la sı´ntesis de peptidoglucano impidiendo su crecimiento (efecto bacteriosta´tico), sino con la activacio´n de un sistema de enzimas lı´ticos (autolisinas) que, a la inversa de las PBP, esta´n implicadas en la degradacio´n del peptidoglucano12. El peptidoglucano esta´ en continua renovacio´n, resultante del equilibrio entre los procesos de sı´ntesis (PBP) e hidro´lisis (autolisinas a bajo nivel de actividad); la rotura de este equilibrio por la accio´n de los b-lacta´micos (inhibicio´n de las PBP y activacio´n de las autolisinas) provoca la muerte bacteriana. Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas pero no destruidas, por lo que se dice que son tolerantes. En clı´nica, se deﬁne el feno´meno de tolerancia como la necesidad de una concentracio´n al menos 32 veces mayor a la CMI para que un antimicrobiano destruya una cepa bacteriana13. El espectro de los b-lacta´micos abarca las bacterias grampositivos, gramnegativas y espiroquetas. No son activos frente a micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a bacterias intracelulares como Chlamydia spp. y Rickettsia spp.

Antimicrobianos que bloquean mecanismos de resistencia Los ma´s importantes son los inhibidores de b-lactamasas de serina, que incluyen a´cido clavula´nico, sulbactam y tazobactam14. Carecen (habitualmente) de accio´n antibacteriana intrı´nseca de verdadera importancia clı´nica, pero se unen irreversiblemente a algunas b-lactamasas, protegiendo de su accio´n a los antibio´ticos b-lacta´micos. El sulbactam, adema´s, es activo frente a A. baumannii. Aunque se conocen sustancias que bloquean in vitro las bombas de expulsio´n activa o las enzimas modiﬁcadoras de aminogluco´sidos, ninguna de ellas ha podido introducirse en terape´utica.

Antibio´ticos activos en la membrana citopla´smica La membrana citopla´smica es vital para todas las ce´lulas, ya que interviene activamente en los procesos de difusio´n y transporte activo, y de esta forma controla la composicio´n del medio interno celular. Las sustancias que alteran esta estructura modiﬁcan la permeabilidad, y provocan la salida de iones potasio, elementos esenciales para la vida bacteriana, o la entrada de otros que a altas concentraciones alteran el metabolismo bacteriano normal. Los antimicrobianos que actu´an en esta estructura se comportan como bactericidas, incluso en bacterias en reposo, y pueden

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tener alta toxicidad sobre las ce´lulas humanas, al compartir algunos componentes de la membrana citopla´smica. A este grupo pertenecen las polimixinas, los lipope´tidos, los antibio´ticos polie´nicos (activos frente a hongos) y 2 grupos de escaso intere´s clı´nico (iono´foros y formadores de poros). Polimixinas Son antibio´ticos polipeptı´dicos, cı´clicos y policatio´nicos, con una cadena de a´cido graso unido al pe´ptido y se comportan como detergentes catio´nicos. Tiene una parte hidrofı´lica (el pe´ptido) con alta carga positiva que por atraccio´n electrosta´tica se une a la superﬁcie de la membrana, cuya carga neta es negativa. Por otro lado, el extremo lipofı´lico (la cadena lateral de a´cido graso) por interacciones hidrofo´bicas se une a los fosfolı´pidos de la membrana. Como resultado se desorganiza la estructura de la membrana y aumenta su permeabilidad, con la pe´rdida de metabolitos esenciales15. La mayor presencia de fosfolı´pidos en la membrana de las bacterias gramnegativas hace que e´stas sean ma´s sensibles que las grampositivas a la accio´n de estos agentes. Son activos exclusivamente frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluidos P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes. No son activos frente a microorganismos anaerobios, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia. Daptomicina La daptomicina es un lipope´ptido cı´clico de reciente introduccio´n en clı´nica que posee una gran actividad frente a bacterias grampositivas. Actu´a en la membrana citopla´smica de las bacterias grampositivas, sin entrar en la ce´lula, y se produce una ra´pida despolarizacio´n de la membrana con alteracio´n del potencial ele´ctrico y salida de iones potasio exterior. Como consecuencia de ello, se produce un bloqueo de la sı´ntesis proteica y de a´cidos nucleicos, que provoca la muerte bacteriana16. La daptomicina es una gran mole´cula cı´clica peptı´dica (parte hidrofı´lica), al que se une una cadena lateral de a´cido graso (parte lipofı´lica). Se sabe que su actividad antibacteriana depende de la presencia de iones de calcio que es o´ptima a las concentraciones normales presentes en suero (50 mg/l). Probablemente, el calcio favorece la unio´n de la parte lipofı´lica de la mole´cula de daptomicina a la membrana citopla´smica, donde la estructura de la daptomicina presentara´ cambios conformacionales que provocara´ su insercio´n en la membrana citopla´smica. La unio´n de varias mole´culas en la membrana forma canales por los que saldra´n los iones potasio. El resultado es una potente actividad bactericida, con efecto postantibio´tico. Su espectro antimicrobiano se reduce a las bacterias grampositivas, ya que no puede atravesar la pared de los gramnegativos. ´foros y formadores de poros Iono Los iono´foros son antibio´ticos polipeptı´dicos cı´clicos como la valinomicina o las tirocidinas A y B. Estos compuestos tiene una estructura circular peculiar, es hidrofo´bica en el exterior e hidrofı´lica o polar en el interior. Los iono´foros incorporan cationes monovalentes en su interior, y les permite cruzar la bicapa lipı´dica. La penetracio´n elevada de potasio altera el potencial ele´ctrico y el gradiente quı´mico existente en la membrana, alterando su funcio´n. Los antibio´ticos formadores de poros incluyen las gramicidinas, que a diferencia de los iono´foros, son cadenas lineales de aminoa´cidos (polipe´ptidos acı´clicos) con un mecanismo de accio´n distinto. Varias mole´culas de gramicidina se acomodan una sobre otra, enrosca´ndose y formando un tu´nel que atraviesa la

membrana, constituyendo un poro que permite el paso selectivo ˜ o y caracterı´sticas. La gramicidina se de mole´culas segu´n su taman encuentra en formulaciones to´picas para tratamiento de conjuntivitis bacterianas, y resulta efectiva frente a bacterias grampositivas. Es un agente hemolı´tico potente, y su alta toxicidad lo descarta para uso siste´mico. Adema´s se inactiva en suero y lı´quidos orga´nicos.

Antibio´ticos inhibidores de la sı´ntesis proteica La sı´ntesis proteica es uno de los procesos ma´s frecuentemente afectados por la accio´n de los antimicrobianos, y su inhibicio´n selectiva es posible gracias a las diferencias estructurales entre los ribosomas bacterianos y eucariotas. Los ribosomas bacterianos esta´n formados por dos subunidades (30S y 50S), que contienen ARN riboso´mico (ARNr 16S en la subunidad 30S, y ARNr 5S y ARNr 23S en la subunidad 50S) y diversas proteı´nas llamadas S (small o ˜ a, en la subunidad 30S) o L (large o grande, en la subunidad pequen 50S). En esta estructura diferentes componentes pueden ser lugares de unio´n para los antimicrobianos (p. ej., determinados nucleo´tidos para las oxazolidinonas, algunas proteı´nas S para las tetraciclinas o proteı´nas L para el cloranfenicol). La mayorı´a de los antibio´ticos de este grupo tienen actividad bacteriosta´tica, aunque los aminogluco´sidos se comportan como bactericidas. La accio´n bactericida o bacteriosta´tica tambie´n va a depender de las concentraciones del antimicrobiano, y del microorganismo afectado. La sı´ntesis proteica se desarrolla en diferentes fases17, en las cuales actu´an diferentes antimicrobianos, como se explica a continuacio´n. ´n Inhibidores de la fase de activacio Los aminoa´cidos son transportados a la cadena peptı´dica en formacio´n en el ribosoma, por mole´culas de ARN de transferencia (ARNt) que se unira´n al ARNm codiﬁcante de la proteı´na en formacio´n. Para ello, cada aminoa´cido se une con su ARNt especı´ﬁco mediante una enzima tambie´n especı´ﬁca de aminoa´cido (aminoacil ARNt sintetasa). En las bacterias, el primer aminoa´cido de la cadena peptı´dica es la metionina, es decir, la sı´ntesis proteica se inicia con la formacio´n del complejo formilmetionil-ARNt que reconocera´ el codo´n de iniciacio´n AUG del ARNm (adenosina-uracilo-guanosina). Mupirocina Antibio´tico bacteriosta´tico obtenido de especies de Pseudomonas spp., que inhibe competitivamente la enzima isoleucil-ARNt sintetasa, con lo cual no puede incorporarse el aminoa´cido isoleucina al pe´ptido en formacio´n y la sı´ntesis de proteı´nas se interrumpe18. Su accio´n es especialmente potente frente a grampositivos, aunque debido a las altas concentraciones que se alcanzan en piel y mucosa nasal tras su aplicacio´n to´pica, puede tener tambie´n alguna actividad frente a microorganismos gramnegativos. Se usa fundamentalmente en el tratamiento to´pico de infecciones cuta´neas o para erradicacio´n del estado de portador de S. aureus. Inhibidores del inicio de la sı´ntesis proteica El ARNm dispone de un codo´n especı´ﬁco para la ﬁjacio´n del ARNt que porta el aminoa´cido formilmetionina. Ambos se unen en la subunidad 30S, y posteriormente a la subunidad 50S, y constituye el complejo de iniciacio´n de la sı´ntesis de proteı´nas. En este complejo hay 2 sitios activos, el locus A, en el que se ﬁjan

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los aminoacil-ARNt, y el locus P, donde se engarza el pe´ptido en formacio´n y donde se ubicara´ el formilmetionil-ARNt que inicia la cadena peptı´dica. En esta fase de inicio de la sı´ntesis actu´an las oxazolidinonas y los aminogluco´sidos. Oxazolidinonas Representan una de las u´ltimas familias de antimicrobianos incorporadas a la pra´ctica clı´nica. Son compuestos obtenidos por sı´ntesis, y su representante en uso es el linezolid19. Las oxazolidinonas inhiben la sı´ntesis proteica e impiden la formacio´n del complejo de iniciacio´n 70S, formado por formilmetionil-ARNt, ARNm, diversas proteı´nas y las subunidades riboso´micos 30S y 50S. El linezolid se ﬁja a la subunidad riboso´mica 50S, en el centro peptidiltransferasa dentro del ARN riboso´mico 23S (dominio V), distorsiona ası´ el punto de unio´n del formilmetionil-ARNt y evita, por tanto, la formacio´n del complejo de iniciacio´n. Esta familia de antibio´ticos tiene un mecanismo de accio´n singular, y al actuar en una diana distinta no hay resistencia cruzada con otros antibio´ticos que tambie´n inhiben la sı´ntesis proteica. El linezolid es bacteriosta´tico frente a bacterias grampositivas (incluidas cepas multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.) y carece de actividad frente a la pra´ctica totalidad de las bacterias gramnegativas. ´sidos Aminogluco Son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos del suelo o productos semisinte´ticos derivados de ellos. Poseen un anillo aminociclitol al que se unen diferentes azu´cares. Aunque la diana primaria de actuacio´n de los aminogluco´sidos esta´ en los ribosomas y sus procesos de sı´ntesis proteica, su actividad sobre las bacterias no se entiende sin conocer los feno´menos que se producen en la membrana. Los aminogluco´sidos son mole´culas muy cargadas positivamente, lo que les permite concentrarse en torno a las bacterias por atraccio´n de las cargas negativas de la superﬁcie bacteriana, aportadas por los grupos fosfatos de los fosfolı´pidos de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y de los a´cidos teio´icos unidos al peptidoglucano de las grampositivas. En consecuencia, desplazan los iones de magnesio y calcio que se enlazan a las mole´culas de lipopolisaca´ridos adyacentes; este proceso desestructura la membrana externa y permite al paso de los aminogluco´sidos. Una vez pasada fa´cilmente la barrera de peptidoglucano (grampositivos y gramnegativos), vuelve a concentrarse en torno a la membrana citopla´smica. La difusio´n a trave´s de esta membrana ocurre en 2 fases: una inicial lenta y otra posterior ra´pida; ambas dependientes de la energı´a generada por el transporte de electrones que implica la participacio´n de sistemas enzima´ticos del metabolismo aerobio, que crea un gradiente ele´ctrico a ambos lados de la membrana20. Este hecho explica la ineﬁcacia de estos compuestos frente a microorganismos anaerobios. La presencia de iones de magnesio y calcio en el medio y las situaciones que disminuyen el potencial transmembrana (pH a´cido, ambiente anaerobio o hiperosmolaridad), reducen la difusio´n del aminogluco´sidos al interior de la bacteria y aumentan las CIM de forma importante. Una vez que los aminogluco´sidos han empezado a actuar en los ribosomas, comienzan a producirse muchos errores en la lectura del ARNm, que dara´n como resultado proteı´nas ano´malas que se unira´n a la membrana, deteriorando su integridad y acelerando la difusio´n de ma´s mole´culas de aminogluco´sido (fase ra´pida). En consecuencia, una gran cantidad de aminogluco´sidos alcanza los ribosomas, que llegan a bloquearse, y se detienen irreversiblemente la sı´ntesis de proteı´nas. En el ribosoma, los aminogluco´sidos tienen su accio´n principalmente en la subunidad 30S, donde se unen a diferentes proteı´nas S y al ARN 16S. Bloquean la actividad normal del

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complejo de iniciacio´n, impiden el inicio de la sı´ntesis y provocan tambie´n una lectura erro´nea del ARNm. Los aminogluco´sidos tienen un efecto bactericida dependiente de su concentracio´n y poseen un importante efecto postantibio´tico21, es decir que una breve exposicio´n de la bacteria a estos compuestos induce una supresio´n de su crecimiento, aun cuando el antimicrobiano no alcance ya concentraciones que inhiban o maten al microorganismo. Son activos frente a un amplio nu´mero de especies bacterianas, especialmente frente a microorganismos gramnegativos aerobios. ´n del aminoacil-ARNt al ribososma Inhibidores de la ﬁjacio Una vez iniciada la sı´ntesis proteica, el proceso continu´a con la incorporacio´n de nuevos aminoa´cidos al locus A, donde reconocera´n los codones internos del ARNm a trave´s de los nucleo´tidos complementarios del ARNt que porta el aminoa´cido. Esta fase se ve bloqueada por antibio´ticos bacteriosta´ticos como las tetraciclinas y sus derivadas, las glicilciclinas. Tetraciclinas Son mole´culas naturales o semisinte´ticas con un nu´cleo hidronaftaceno, que contiene cuatro anillos fundidos al que se pueden unir distintos radicales que dara´n lugar a las diferentes tetraciclinas. Penetran en el citoplasma bacteriano por un proceso dependiente de energı´a y se unen de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma (proteı´nas S7, S14, S19), bloqueando el acceso de los complejos aminoacil-ARN-t, e impidiendo la continuacio´n de la sı´ntesis proteica22. Estos compuestos pueden tambie´n unirse (aunque menos selectivamente) a los ribosomas 80S de las ce´lulas humanas y efectuar la misma accio´n; sin embargo, carecen de los medios de transporte especı´ﬁcos de la membrana bacteriana. ˜ a tambie´n El compuesto ma´s usado es la doxiciclina, y en Espan esta´n disponibles minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina. ´ticos de Son el mejor ejemplo de lo que se denomina antibio amplio espectro, con actividad tanto para grampositivos como frente a gramnegativos, pero esta actividad depende de los grados de resistencia observados en cada especie, que son muy variables. Son tambie´n activas frente a micobacterias atı´picas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, espiroquetas, Coxiella burnetii y algunos protozoos. Glicilciclinas Son compuestos sinte´ticos derivados de las tetraciclinas, de las cuales esta´ comercializada la tigeciclina, un derivado de la minociclina. Poseen el mismo mecanismo de accio´n aunque se unen al ribosoma con una aﬁnidad 5 veces superior que la minociclina23. Adema´s, las glicilciclinas se ﬁjan a la membrana citopla´smica y alteran su permeabilidad. La tigeciclina posee el amplio espectro propio de las tetraciclinas, pero es ma´s potente e incluso activa contra bacterias con modiﬁcaciones riboso´micas resistentes a las mismas, incluyendo enterococos resistentes a glucope´ptidos, S. aureus resistente a meticilina, S. pneumoniae multirresistentes y diversas bacterias gramnegativas resistentes a otros compuestos. ´n Inhibidores de la elongacio Una vez que el ARNt que porta un aminoa´cido se ha ﬁjado al locus A, el centro peptidiltransferasa, situado en la subunidad 50S, cataliza la unio´n entre el aminoa´cido incorporado y el u´ltimo aminoa´cido del pe´ptido en formacio´n (locus P), proceso denominado transpeptidacio´n, que puede estar bloqueado por el cloranfenicol y las lincosamidas.

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Una vez formado el enlace peptı´dico, el ARNt ﬁjado al locus P se libera y se separa de su aminoa´cido correspondiente, quedando libre el locus P. Seguidamente se produce la translocacio´n del peptidil-ARNt del locus A al locus P, desplaza´ndose la subunidad 30S un codo´n a lo largo del ARNm. De esta manera queda libre el locus A, y preparado para recibir un nuevo ARNt con su correspondiente aminoa´cido. Este proceso, que conlleva gasto de energı´a, requiere la participacio´n clave del factor de elongacio´n G, que puede estar bloqueado por el a´cido fusı´dico. El pe´ptido en formacio´n va pasando a trave´s de un canal peptı´dico en la subunidad 50S y emerge por la parte posterior del ribosoma, y este proceso puede estar bloqueado por los antibio´ticos del grupo MLSB (macro´lidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B) y por los ceto´lidos. La mayorı´a de los aminogluco´sidos tambie´n ejercen su accio´n interﬁriendo con la fase de elongacio´n peptı´dica. Todos los antimicrobianos que inhiben la transpeptidacio´n y la translocacio´n actu´an sobre la subunidad riboso´mica 50S. Anfenicoles El cloranfenicol y su derivado, el tiamfenicol, son antibio´ticos bacteriosta´ticos que bloquean la sı´ntesis proteica bacteriana unie´ndose reversiblemente a la proteı´na L16 localizada en la subunidad 50S. Esta proteı´na es la que media la ﬁjacio´n del ARNt a la enzima peptidiltransferasa, y por tanto, su bloqueo por el cloranfenicol evita la formacio´n de los enlaces peptı´dicos. Tiene un amplio espectro de actividad contra microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Su espectro incluye a neisserias, Haemophilus spp, clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas. Lincosamidas La principal lincosamida es clindamicina, un derivado semisinte´tico de la lincomicina, que es un aminoa´cido unido a un aminoazu´car. Generalmente bacteriosta´ticos, pueden ser bactericidas dependiendo de su concentracio´n y del microorganismo considerado. Actu´a inhibiendo la sı´ntesis proteica tras unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar pro´ximo al del cloranfenicol o los macro´lidos, impidiendo la accio´n de la peptidiltransferasa24. Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y microorganismos anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis. Tambie´n es activa frente a algunos protozoos como Plasmodium spp. o Toxoplasma gondii. Al igual que los macro´lidos y las estreptograminas, no son activas frente a enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios, probablemente porque no pueden atravesar la pared bacteriana. ´lidos y ceto ´lidos Macro Forman un grupo de antimicrobianos que se caracteriza por la presencia de un anillo lacto´nico macrocı´clico al que unen uno o varios azu´cares. La eritromicina fue el primer macro´lido utilizado en clı´nica, a partir del cual se introdujeron modiﬁcaciones en su estructura quı´mica que dieron lugar a derivados semisinte´ticos con mejores propiedades farmacocine´ticas aunque, salvo excepciones, no presentaban mejorı´as en su actividad antimicrobiana. Dependiendo del nu´mero de elementos contenidos en el anillo, se clasiﬁcan en: macro´lidos de 14 a´tomos de carbono como eritromicina, claritromicina, roxitromicina. etc.; macro´lidos de 15 a´tomos de carbono como la azitromicina, en la que se incorpora un a´tomo de nitro´genos entre los carbonos 9 y 10 que da lugar a una estructura nueva conocida como aza´lido; macro´lidos de 16

a´tomos de carbono como espiramicina, josamicina, midecamicina, etc. Los ceto´lidos, como la telitromicina, son un grupo nuevo de antibio´ticos derivados de la eritomicina, en los que el azu´car unido al carbono 3 se sustituye con un grupo ceto´nico. Se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de la subunidad 50S del ribosoma, interﬁriendo ası´ el proceso de elongacio´n de la sı´ntesis proteica. Adema´s los ceto´lidos interacciona tambie´n con el dominio II del ARNr 23S por lo que la aﬁnidad de los ceto´lidos por el ribosoma es mucho mayor que el resto de los macro´lidos. Estos lugares de unio´n se situ´an en el oriﬁcio de entrada al tu´nel riboso´mico por donde sale la proteı´na en formacio´n, de manera que al unirse los macro´lidos o los ceto´lidos, se bloquea este canal, impidiendo este´ricamente el crecimiento del pe´ptido25. Tambie´n se ha descrito en los ceto´lidos, una inhibicio´n de la formacio´n de los ribosomas 50S al evitar el ensamblaje de los ARNr 5S y 23S con las riboproteı´nas, con lo que se impide el inicio de la sı´ntesis26. Son generalmente considerados como bacteriosta´ticos, aunque a altas concentraciones y con un bajo ino´culo pueden mostrar accio´n bactericida especialmente en Streptococcus spp. Son activos frente a bacterias grampositivas (incluyendo actinomicetos e incluso micobacterias), Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp., Campylobacter spp., Helicobacter pylori (claritromicina), treponemas, borrelias, Legionella spp., micoplasmas, clamidias y ricketsias. La azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es ma´s activa frente a gramnegativos. Apenas son activos frente a enterobacterias y P. aeruginosa, aunque parecen ser u´tiles (sobre todo, azitromicina) para el tratamiento de infecciones respiratorias cro´nicas por P. aeruginosa, tal vez por propiedades antiinﬂamatorias o inmunomoduladores o por inhibicio´n de la sı´ntesis de alginato, componente de los bioﬁlms. Estreptograminas Tambie´n llamadas sinerginas, forman un grupo de antimicrobianos con un estructura compleja constituida por una macrolactona (estreptogramina grupo A) y un polipe´ptido cı´clico (estreptogramina grupo B)27. Ambos compuestos actu´an sine´rgicamente de forma bactericida, bloqueando la accio´n de la peptidiltransferasa en diferentes puntos. Su principal representante es la asociacio´n quinupristina-dalfopristina en proporcio´n 3:7, con actividad fundamentalmente frente a bacterias grampositivas (excepto E. faecalis) y tambie´n frente a algunas bacterias fastidiosas (Moraxella spp., Neisseria spp., Mycoplasma spp., L. pneumophila) y algunos anaerobios (Prevotella y Porphyromonas spp.). Las estreptograminas A (dalfopristina) se unen al ARNr 23S (subunidad 50S), y modiﬁcan la estructura terciaria de ciertas proteı´nas riboso´micas, de manera que aumenta la aﬁnidad por las estreptograminas del grupo B (quinupristina). Este hecho explica su accio´n bactericida cuando actu´an juntos, ya que por separado son so´lo bacteriosta´ticos. ´ cido fusı´dico A Es un antibio´tico de estructura esteroide que se une al complejo causante de la translocacio´n formado por el factor de elongacio´n G, GDP y el ribosoma. Al unirse al complejo, lo estabiliza e impide la liberacio´n del factor de elongacio´n G para una nueva translocacio´n. Puede comportarse como bacteriosta´tico o bactericida segu´n la concentracio´n y el microorganismo. Es de espectro reducido a los microorganismos grampositivos como S. aureus, S. epidermidis, Clostridium spp. y Corynebacterium spp., aunque tambie´n puede

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ser activo frente a meningococos, gonococos y algunos protozoos como Giardia lamblia y Plasmodium falciparum.

Antibio´ticos que actu´an en el metabolismo o la estructura de los a´cidos nucleicos El genoma bacteriano contiene informacio´n para la sı´ntesis de proteı´nas que se transmite a trave´s del ARN mensajero producido a partir del molde de ADN (transcripcio´n), y para la sı´ntesis de ARN riboso´mico que formara´ parte de los ribosomas bacterianos. La informacio´n del ADN debe duplicarse (replicacio´n) cuando la bacteria se divide, para transmitir esta informacio´n a la descendencia. La replicacio´n y la transcripcio´n del ADN se realizan en varias fases con la participacio´n de diferentes enzimas y sustratos, adema´s del ADN molde, que constituyen dianas para la accio´n de diversos antibio´ticos. Dentro de este grupo incluimos las rifamicinas y las quinolonas que actu´an en enzimas que participan en los procesos de transcripcio´n y replicacio´n, y los nitroimidazoles y nitrofuranos ˜ a´ndolo. Por lo general, que actu´an directamente sobre el ADN, dan los antibio´ticos de este grupo no son particularmente selectivos en su accio´n y comportan cierta toxicidad para las ce´lulas eucario´ticas. La mayorı´a de los antibio´ticos que actu´an sobre el ADN son bactericidas ra´pidos y normalmente independientes del ino´culo y de la fase de crecimiento bacteriano. Rifamicinas Inhiben la sı´ntesis de ARN riboso´mico y mensajero al bloquear la subunidad beta de la ARN polimerasa ADN-dependiente bacteriana codiﬁcada por el gen rpoB28. Impide el inicio del proceso de transcripcio´n, pero carece de efecto antimicrobiano si la transcripcio´n ya se ha iniciado. La rifampicina, derivado semisinte´tico de la rifamicina B, es el antibio´tico representativo de este grupo y tiene actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp. Quinolonas El cromosoma bacteriano esta´ constituido por una doble cadena de ADN que es 1.000 veces ma´s largo que la propia bacteria, por lo que se encuentra muy plegado sobre sı´ mismo en una forma superenrollada. Esta conﬁguracio´n no es accesible para que pueda realizarse la replicacio´n y transcripcio´n del ADN bacteriano, por lo que debe desenrollarse. Las topoisomerasas son las enzimas encargadas del superenrollamiento y desenrollamiento del ADN, ası´ como del corte, unio´n y separacio´n de las hebras de ADN, necesarias para los procesos de sı´ntesis de ADN y de particio´n del cromosoma a las ce´lulas hijas cuando la bacteria se divide. Las quinolonas ejercen su accio´n bloqueando las topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV29. Ambas son enzimas tetrame´ricas compuestas por dos subunidades A y 2 subunidades B, codiﬁcadas respectivamente por los genes gyrA y gyrB en el caso de la ADN-girasa, y parC y parE en el caso de la topoisomerasa IV. ˜ o corte Las topoisomerasas se acoplan al ADN, provocan un pequen en las hebras de ADN que posteriormente es reparado, y quedan de nuevo libres. Las ﬂuoroquinolonas, se unen al ADN roto y a la topoisomerasa formando un complejo ternario quinolona-ADNtopoisomerasa de forma irreversible, impidiendo que el proceso de transcripcio´n o replicacio´n continu´en. Su accio´n en las topoisomerasas no explica por sı´ sola su potente accio´n bactericida, sino que se debe a feno´menos secundarios mal conocidos30, entre los que la activacio´n del

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˜ ar un sistema de reparacio´n de mutaciones SOS parece desempen papel importante. Las quinolonas constituyen en la actualidad, junto a los b-lacta´micos, los antibio´ticos de mayor uso. De forma semejante a lo que ocurre con las cefalosporinas, las quinolonas se han clasiﬁcado en generaciones, atendiendo a su espectro de actividad y propiedades farmacocine´ticas. Las quinolonas de primera generacio´n (a´cido nalidı´xico) tienen un espectro limitado a bacilos gramnegativos y so´lo se utilizan para infecciones de tracto urinario. La introduccio´n de un a´tomo de ﬂu´or ha permitido la sı´ntesis de nuevas generaciones (ﬂuoroquinolonas) con mejor actividad farmacocine´tica. Las de segunda generacio´n (norﬂoxacino) son mucho ma´s activas frente a gramnegativos, tienen alguna actividad frente a grampositivos, pero no frente a anaerobios. Las de tercera generacio´n (ciproﬂoxacino, levoﬂoxacino) tienen mejor actividad frente a grampositivos y organismos fastidiosos y por sus propiedades farmacocine´ticas permiten su empleo siste´mico. Finalmente, las de cuarta generacio´n (moxiﬂoxacino, gemiﬂoxacino) son muy activas frente a grampositivos y tienen una buena actividad antianaerobia. Nitroimidazoles Amplio grupo de compuestos de los cuales metronidazol, tinidazol y ornidazol son los ma´s conocidos. Estos antibio´ticos penetran fa´cilmente en el citoplasma por difusio´n pasiva y allı´ el grupo NO2 del anillo imidazo´lico, que se comporta como aceptor de electrones, se reduce por nitroreductasas bacterianas del ˜ an metabolismo anaerobio, libera´ndose radicales nitritos que dan el ADN por oxidacio´n. Tienen actividad frente a Clostridium spp., microorganismos gramnegativos anaerobios y microorganismos microaerofı´licos (Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis) y protozoos (tricomonas, giardias, amebas, Balantidium coli). Nitrofuranos La nitrofurantoı´na es el antibio´tico representativo de este grupo y se usa como antise´ptico urinario. Al igual que los nitroimidazoles, estos compuestos se reducen en el citoplasma ˜ an el ADN por bacteriano para generar derivados to´xicos que dan un mecanismo no bien conocido. Tambie´n parecen interferir con la sı´ntesis proteica bacteriana al unirse al ribosoma 30S bloqueando el reconocimiento del codo´n-anticodo´n.

Bloqueo de la sı´ntesis de factores metabo´licos Para obtener determinados elementos esenciales como los aminoa´cidos o las bases pu´ricas y pirimidı´nicas de los nucleo´tidos, se requiere la sı´ntesis de folatos, que algunas bacterias son incapaces de obtener del medio, a diferencia de las ce´lulas eucariotas. La sı´ntesis de a´cido tetrahidrofo´lico se obtiene a partir de una mole´cula de pteridina y de a´cido paraaminobenzoico (PABA), y mediante la enzima dihidropteroatosintetasa se forma el a´cido dihidropteroico. Posteriormente, por adicio´n de a´cido gluta´mico se forma el a´cido dihidrofo´lico (a´cido fo´lico), que reducido por la dihidrofolato reductasa forma el a´cido tetrahidrofo´lico (a´cido folı´nico). Sulfamidas, diaminopirimidinas Las sulfamidas son ana´logos del a´cido paraaminobenzoico, y por tanto, compiten por la enzima dihidropteroatosintetasa, impidiendo ası´ la formacio´n de a´cido dihidropteroico, precursor

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del a´cido fo´lico. Estos antibio´ticos no afectan a las ce´lulas humanas, que obtienen a´cido fo´lico de la dieta. De este grupo se usa en clı´nica, sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), sulﬁsoxazol, suladiazina, sulfacetamida, etc. Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimetamina, compiten por la enzima dihidrofolatoreductasa que cataliza la conversio´n de a´cido dihidrofo´lico en a´cido tetrahidrofo´lico. El trimetoprima tiene mucha menos aﬁnidad por la dihidrofolatoreductasa humana, que, sin embargo, puede llegar a afectarse con dosis altas o en pacientes con alteraciones hema´ticas preexistentes. El cotrimoxazol31 es la combinacio´n de trimetoprima y sulfametoxazol en proporcio´n 1:5, y por tanto, actu´a en dos etapas de la sı´ntesis de a´cido folı´nico, pudiendo llegar a tener efecto bactericida por la sinergia ente sus 2 componentes. Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirimetamina y sulfadiazina para el tratamiento de toxoplasmosis, o pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo. Bibliografı´a 1. Fleming A. On the antibacterial action of cultures of a Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. inlfuenzae. Brit J Exp Pathol. 1929;10:226–36. 2. Ausina Ruiz V, Prats Pastor G. Principales grupos de seres vivos con capacidad pato´gena para el hombre. En: Auxina Ruiz V, Moreno Guille´n S, directores. Tratado SEIMC de enfermedades infecciosas y microbiologı´a clı´nica. Madrid: Editorial Me´dica-Panamericana; 2006. p. 1–18. 3. Nikaido H. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability revisited. Microbiol Mol Biol Rev. 2003;67:593–656. 4. Pascual Herna´ndez A, Martı´nez-Martı´nez L, Almirante Gragera B, Miro´ Meda ˜ ola de EnferJM, editores. Actualizacio´n en antimicrobianos. Sociedad Espan medades Infecciosas y Microbiologı´a Clı´nica. Barcelona: Ediciones Doyma; 2004. 5. Garcı´a Rodrı´guez JA. Antimicrobianos en medicina. 2.a ed. Barcelona: Prous Science; 2006. 6. Martı´nez-Martı´nez L. Muerte bacteriana y heterorresistencia a los antimicrobianos. Enf Infecc Microbiol Clin. 2008;26:481–4. 7. Dover LG, Alderwick LJ, Brown AK, Futterer K, Besra GS. Regulation of cell wall synthesis and growth. Curr Mol Med. 2007;7:247–76. 8. Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN, Rafailidis PI. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis. 2008;46: 1069–77.

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www.elsevier.es/eimc

Formacio´n me´dica continuada

Antibio´ticos betalacta´micos$ Cristina Sua´rez y Francesc Gudiol ˜a Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espan

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 11 de diciembre de 2008 Aceptado el 17 de diciembre de 2008 On-line el 15 de febrero de 2009

Los antibio´ticos betalacta´micos, cuyo mecanismo de accio´n es la inhibicio´n de la u´ltima etapa de la sı´ntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia ma´s numerosa de antimicrobianos y la ma´s utilizada en la pra´ctica clı´nica. Se trata de antibio´ticos de accio´n bactericida lenta, con actividad dependiente del tiempo, que en general tienen buena distribucio´n y escasa toxicidad. Algunas modiﬁcaciones de la mole´cula original han dado lugar a compuestos con mayor espectro antimicrobiano, pero la progresiva aparicio´n de resistencias limita su uso empı´rico y su eﬁcacia en determinadas situaciones. Aun ası´, la penicilina continu´a siendo el tratamiento de eleccio´n en un buen nu´mero de infecciones; las cefalosporinas tienen un gran abanico de indicaciones; los carbapene´micos se usan en infecciones nosocomiales y en infecciones causadas por bacterias multirresistentes, y los inhibidores de las betalactamasas permiten ˜ an cuando la resistencia esta´ recuperar el espectro de actividad de las penicilinas a las que acompan causada por la produccio´n de betalactamasas. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan

Palabras clave: Betalacta´micos Indicaciones clı´nicas Antimicrobianos

Beta-lactam Antibiotics A B S T R A C T

Keywords: Beta-lactams Clinical use Antimicrobial agents

Beta-lactam drugs, whose mechanism of action is inhibition of the last stage of bacterial cell wall synthesis, are the largest family of antimicrobial agents and the most widely used in current clinical practice. These drugs have a slow, time-dependent bactericidal action, generally good distribution in the body, and low toxicity. Modiﬁcations of the original molecule have led to new compounds with a greater antimicrobial spectrum and activity; nonetheless, the use and efﬁcacy of beta-lactams is limited in some clinical settings, owing to the increasing emergence of antimicrobial resistance. Despite this problem, penicillin remains the treatment of choice in a large number of infections, cephalosporins have a wide range of indications, carbapenems are used in nosocomially-acquired infection and infection caused by multiresistant microorganisms, and beta-lactam inhibitors restore the spectrum of activity of their companion penicillins (aminopenicillins, ureidopenicillins) when resistance is caused by beta lactamase production. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan

Introduccio´n El descubrimiento de la penicilina se atribuye a Alexander Fleming quien, en septiembre de 1928, observo´ que el crecimiento de Staphylococcus aureus en algunos de los tubos de ensayo utilizados para el cultivo se inhibı´a ante la presencia del hongo Penicillium notatum. Este hongo producı´a una sustancia capaz de impedir el crecimiento no so´lo de diferentes tipos de estaﬁlococos, sino tambie´n de muchos estreptococos1. En 1930, Cecil George Paine, un joven microbio´logo, utilizo´ por primera vez la penicilina como tratamiento to´pico en varios sujetos con infecciones cuta´neas (sicosis) y oculares (endoftalmı´a neonatal)2.

$ Nota: Seccio´n acreditada por el SEAFORMEC con 10,1 cre´ditos. Consultar preguntas de cada artı´culo en: http://www.elsevier.es/eimc/formacion. Autor para correspondencia. ´nico: [email protected] (C. Sua´rez). Correo electro

Sin embargo, debido a problemas de estabilidad quı´mica, el primer tratamiento parenteral con penicilina (de autorı´a discutida)3,4, tuvo que esperar hasta 1940. Aun ahora, despue´s de ˜ os, los betalacta´micos son los antimicrobianos ma´s casi 70 an prescritos, tanto en atencio´n primaria como en los hospitales5,6 (ﬁgs. 1 y 2). A pesar de que no se dispone de ningu´n betalacta´mico realmente nuevo desde hace ma´s de 2 de´cadas, el aumento incesante de las resistencias y de los avances en el conocimiento de sus mecanismos moleculares ha condicionado la existencia de una gran cantidad de informacio´n en la literatura me´dica sobre cada uno de los componentes de esta familia de antibio´ticos. ˜ os es el intere´s Quiza´s la gran novedad en los u´ltimos an creciente sobre la administracio´n de betalacta´micos en infusio´n continua como parte de una estrategia terape´utica que busca optimizar los para´metros farmacocine´ticos y farmacodina´micos de estos antibio´ticos en el tratamiento de algunas infecciones producidas por microorganismos con sensibilidad reducida.

˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0213-005X/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.eimc.2008.12.001

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Macrólidos 13% Quinolonas 9%

Tetraciclinas 4% Otros 2%

β -lactámicos 72% ˜ a. El Figura 1. Consumo de antibio´ticos en atencio´n primaria en 2005 en Espan consumo se mide en dosis diarias deﬁnidas cada 1.000 habitantes por dı´a (DID), calculado a partir de datos de ventas (que incluye antibio´ticos suministrados con y ˜ o fue de 28,93 DID, y sin receta me´dica). El consumo global de antibio´ticos ese an los betalacta´micos representan ma´s del 70% del total. Figura adaptada de Campos et al5.

Quinolonas 16%

Glucopéptidos 3% Aminoglucósidos 3%

Otros 11%

β-lactámicos 67% ˜ oles en 2005. El Figura 2. Consumo medio de antibio´ticos en 12 hospitales espan consumo medio global fue de 80,54 dosis diarias deﬁnidas (DDD) por cada 100 estancias hospitalarias. Los betalacta´micos representan casi el 70% del total de antibio´ticos consumidos. Figura adaptada de Pujol6.

El objetivo del presente artı´culo es ofrecer una visio´n conceptual del conjunto de los betalacta´micos, de orientacio´n ba´sicamente clı´nica y adaptada a la realidad del medio. La propia revista Enfermedades Infecciosas y Microbiologı´a Clı´nica (EIMC) ha publicado recientemente excelentes revisiones sobre mecanismos de resistencia y lectura interpretada del antibiograma7–9, revisiones que han facilitado en gran manera la labor al proporcionar las bases racionales para el establecimiento de las distintas indicaciones clı´nicas.

Clasiﬁcacio´n y estructura quı´mica La presencia del anillo betalacta´mico (ﬁg. 3) deﬁne quı´micamente a esta familia de antibio´ticos. Adema´s, e´ste determina el mecanismo de accio´n (inhibicio´n de la sı´ntesis de la pared celular), la escasa toxicidad directa (actu´a sobre la pared celular del microorganismo que no esta´ presente en la ce´lula eucariota

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animal) y el principal mecanismo de resistencia (las betalactamasas) de esta gran familia de antibio´ticos. No obstante, para que el betalacta´mico sea activo, es preciso que este´ unido a otros radicales (habitualmente otros anillos). La asociacio´n de diferentes tipos de cadenas lineales, junto con las caracterı´sticas propias de este esqueleto ba´sico formado por los 2 anillos (llamado nu´cleo), modiﬁca las propiedades del compuesto resultante y da lugar a los diferentes grupos de antibio´ticos betalacta´micos: penicilinas, cefalosporinas, carbapene´micos, monobactamas e inhibidores de las betalactamasas (tabla 1). Dentro de cada ˜ as alteraciones en la estructura quı´mica son capaces grupo, pequen de modiﬁcar las caracterı´sticas del antibio´tico, como el espectro, la aﬁnidad por determinados receptores o la resistencia a las betalactamasas10. En la ﬁgura 3 se representa de forma esquema´tica la estructura ba´sica de los diferentes grupos de betalacta´micos.

Farmacocine´tica y farmacodinamia Caracterı´sticas farmacocine´ticas10,11 Las propiedades farmacocine´ticas de los betalacta´micos (que varı´an segu´n los compuestos) se resumen en la tabla 2. Tras la administracio´n intravenosa se alcanzan con rapidez concentraciones plasma´ticas elevadas, pero la semivida de eliminacio´n de la mayorı´a de los betalacta´micos (con funcio´n renal normal) es baja, por lo que en general deben administrarse varias veces al dı´a. Los betalacta´micos con semividas de eliminacio´n ma´s prolongadas son el ertapenem (4 h) y la ceftriaxona (8 h); tras su administracio´n se consiguen concentraciones terape´uticas durante 24 h. La asociacio´n de procaı´na y benzatina a la penicilina G consigue la liberacio´n sostenida del antibio´tico, lo que permite su administracio´n cada 24 h y hasta cada 3 semanas, respectivamente. Las sustancias nativas se absorben poco o nada por vı´a digestiva (el a´cido clorhı´drico las degrada), mientras que la absorcio´n de algunos derivados sinte´ticos y semisinte´ticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor. La presencia de alimento retrasa y disminuye la absorcio´n, que se produce a la altura de la primera porcio´n duodenal. La unio´n a proteı´nas es muy variable (del 15 a pra´cticamente el 100%), y so´lo la fraccio´n libre es activa. Los betalacta´micos tienen una distribucio´n corporal amplia, con concentraciones se´ricas y tisulares adecuadas en la mayorı´a de los tejidos, incluidos la bilis y el lı´quido sinovial; atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero no penetran bien ni en el sistema nervioso central no inﬂamado ni en el ojo. Sin embargo, cuando hay inﬂamacio´n menı´ngea, la penetracio´n a trave´s de la barrera hematoencefa´lica aumenta de 3 a 10 veces, lo que permite concentraciones terape´uticas en algunos de ellos (cloxacilina, ceftriaxona, ceftazidima y meropenem)12. Al tratarse de sustancias poco lipofı´licas, su penetracio´n intracelular es escasa y casi nunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de las concentraciones plasma´ticas. Por tanto, son antibio´ticos poco u´tiles en el tratamiento de las infecciones intracelulares. El metabolismo de la mayorı´a de los betalacta´micos es casi nulo; se mantienen en forma activa hasta su eliminacio´n renal mediante ﬁltrado glomerular y secrecio´n tubular. En general, es necesario ajustar la dosis del betalacta´mico en sujetos con ﬁltrado glomerular inferior a 50 ml/min. Los betalacta´micos se aclaran con la dia´lisis (ma´s con la hemodia´lisis que con la dia´lisis peritoneal), por lo que habitualmente es preciso administrar dosis extras tras el procedimiento, para mantener las concentraciones adecuadas del antimicrobiano. En algunos preparados, como la cefoperazona o la ceftriaxona, predomina la excrecio´n por vı´a biliar. Muy pocos de los betalacta´micos experimentan algu´n tipo de metabolismo antes de su eliminacio´n, como la desacetilacio´n (en el caso de la

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Anillo betalactámico + Anillo secundario = Núcleo del betalactámico

GRUPO ANTIBIÓTICO

NH

O R

S Anillo tiazolidínico

Ácido 6-aminopenicilánico

Anillo dihidrotiacínico

Ácido 7 α-cefalosporínico

PENICILINAS

N

O

S R NH N

O

CEFALOSPORINAS

R R

R

R

Anillo pirrolínico

Carbapenemo

CARBAPENEMAS

Ninguno

Monobactamo

MONOBACTÁMICOS

Anillo oxazolidínico

Clavamo/oxapenamo

ÁCIDO CLAVULÁNICOa

N

O

R R

R N

O R

O

R

NH

O

N

a

Todos los inhibidores de las betalactamasas que se usan en la práctica (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam) tienen estructura betalactámica. El sulbactam y el tazobactam son derivados sulfónicos del ácido penicilánico. Figura 3. Estructura quı´mica de los betalacta´micos.

cefalotina o de la cefotaxima) o la inactivacio´n por las hidroxipeptidasas renales (en el caso del imipenem).

´micas10,13 Caracterı´sticas farmacodina Los betalacta´micos son antibio´ticos de actividad bactericida lenta, relativamente independiente de la concentracio´n plasma´tica alcanzada, siempre que e´sta exceda la concentracio´n inhibitoria mı´nima (CIM) del agente causal, o sea, la concentracio´n mı´nima de antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano. Para la mayorı´a de los microorganismos sensibles, el betalacta´mico se comporta como bactericida porque la concentracio´n bactericida mı´nima (CBM), o la concentracio´n mı´nima de antimicrobiano que elimina el 99,9% de los microorganismos viables, es igual o ligeramente superior a la CIM. En las denominadas cepas tolerantes (deﬁnidas como aque´llas con CBM igual o mayor a 32 veces la CIM)10 el betalacta´mico se comporta como bacteriosta´tico. Por otro lado, la seleccio´n de mutantes resistentes durante el tratamiento antibio´tico es mucho mayor cuando la concentracio´n del antibio´tico es superior a la CIM pero inferior a la CBM. El ı´ndice farmacocine´tico y farmacodina´mico que mejor se correlaciona con la eﬁcacia clı´nica de los betalacta´micos es el tiempo (T) durante el que la concentracio´n del antibio´tico supera la CIM (T4CIM). El valor o´ptimo de T mayor a la CIM varı´a segu´n el microorganismo, el antibio´tico y las caracterı´sticas del sujeto. Por ejemplo, para la mayorı´a de las infecciones se considera suﬁciente un T mayor que la CIM superior al 40 o al 50% del intervalo entre dosis. Sin embargo, en sujetos neutrope´nicos, con meningitis o con microorganismos intrı´nsecamente resistentes (como Pseudomonas aeruginosa) se recomiendan valores superiores al 60% e incluso cercanos al 100%. Los betalacta´micos tienen un

efecto postantibio´tico (EPA) frente a grampositivos de tan so´lo 2 h, y mucho menor frente a gramnegativos14, con excepcio´n de los carbapene´micos en las infecciones por P. aeruginosa15 (con un EPA mucho ma´s prolongado). El EPA se deﬁne como el tiempo que dura la inhibicio´n del crecimiento bacteriano tras una exposicio´n limitada a un determinado antimicrobiano, una vez que las concentraciones del antibio´tico descienden por debajo de la CIM. Esta caracterı´stica, propia de los antibio´ticos con accio´n preferentemente dependiente del tiempo, junto con la corta semivida de eliminacio´n de la mayorı´a de los betalacta´micos, condiciona su posologı´a, lo que hace que se precise su administracio´n varias veces al dı´a para conseguir un T mayor que la CIM o´ptima. Si se observa la ﬁgura 4, es fa´cil entender que la consecucio´n de este objetivo depende en gran medida de la CIM del microorganismo en cuestio´n. Cuanto ma´s elevada sea la CIM, ma´s difı´cil sera´ alcanzar y superar durante el tiempo necesario esa concentracio´n tras la administracio´n del antibio´tico. En los casos de infecciones por microorganismos sensibles con CIM bajas, este hecho no representa ningu´n problema, ya que la concentracio´n de antibio´tico en sangre y tejidos que se alcanza tras la administracio´n de las dosis habituales de betalacta´mico supera con creces la CIM. En casos de infecciones por microorganismos con CIM ma´s elevadas, aun en el caso de estar en el teo´rico rango de sensibilidad, puede ser difı´cil alcanzar un T mayor que la CIM ideal. La administracio´n del betalacta´mico en infusio´n continua o infusio´n prolongada tras una dosis de carga permite optimizar estos para´metros farmacocine´ticos y farmacodina´micos, y conseguir concentraciones superiores a la CIM durante mayor tiempo en comparacio´n con la administracio´n tradicional en bolo. Por otro lado, esta estrategia puede prevenir la seleccio´n de mutantes resistentes al disminuir el tiempo en que la concentracio´n de antibio´tico es inferior a la ˜ os se han publicado numerosos estudios CBM. En los u´ltimos an

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Tabla 1 Clasiﬁcacio´n de los antibio´ticos betalacta´micos Vı´a de administracio´n Grupo

Parenteral

Oral

Penicilinas Sensibles a las betalactamasas Espectro reducido Activas frente a enterobacterias (aminopenicilinas) Activas frente a enterobacterias y Pseudomonas

Bencilpenicilina (penicilina G) Ampicilina

Fenoxibencilpenicilina (penicilina V) Amoxicilina, ampicilina

Ureidopenicilinas: piperacilina, azlocilina, mezlocilina; Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina

Indanil carbenicilina

Cloxacilina, meticilina, nafcilina Amoxicilina con a´cido clavula´nico, piperacilina con tazobactam, ampicilina con sulbactam, ticarcilina con ´cido clavula ´nico a

Cloxacilina, dicloxacilina Amoxicilina con a´cido clavula´nico

Cefazolina, cefalotina, cefradina

Cefalexina, cefadroxilo, cefradina

Cefuroxima, cefonicida, cefamandol ceforanida ´n, cefmetazol, cefminox Cefoxitina, cefoteta

Cefaclor, cefuroxima axetil, cefprozilo

Ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima Ceftacidima, cefepima, cefoperazona

Cefditoren pivoxil, ceftibuteno, ceﬁxima, cefpodoxima, cefdinir Ninguno

Carbapene´micos

Imipenem con cilastatina, meropenem, ertapenem

Ninguno

Monobacta´micos

Aztreonam

Ninguno

Resistentes a las betalactamasas Antiestaﬁloco´cicas Combinadas con inhibidores de las betalactamasas

Cefalosporinas Primera generacio´n

Segunda generacio´n Activas frente a Haemophilus Activas frente a Bacteroides

Tercera generacio´n Espectro ampliado Espectro ampliado y antipseudomonas

˜ a. En cursiva se indican los betalacta´micos que no se comercializan en este momento en Espan

(muchos de simulacio´n y en menor cantidad clı´nicos) sobre la administracio´n de betalacta´micos en infusio´n continua con la utilizacio´n de diferentes compuestos (piperacilina y tazobactam, meropenem, ceftazidima, cefepima), la mayorı´a de e´stos en infecciones por P. aeruginosa o por microorganismos productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE). La revista EIMC publico´ en 2005 una interesante revisio´n de los estudios realizados hasta el momento16. Dado que los betalacta´micos ejercen su accio´n mientras el microorganismo esta´ en fase de crecimiento, su actividad bactericida es menor en el tratamiento de abscesos, en los que gran parte de los microorganismos pueden estar en fase quiescente. En infecciones con gran ino´culo bacteriano, especialmente las causadas por algunos gramnegativos (el ejemplo cla´sico es la neumonı´a nosocomial gramnegativa), el efecto de los betalacta´micos puede ser inferior11 y adema´s es ma´s fa´cil la seleccio´n de mutantes resistentes. La combinacio´n de penicilinas y aminogluco´sidos es sine´rgica in vitro frente a grampositivos (estaﬁlococos, estreptococos, enterococos) y a gramnegativos (especialmente P. aeruginosa)17. Adema´s, diversos estudios in vitro apoyan la teorı´a de que el tratamiento combinado disminuye la seleccio´n de mutantes resistentes18. E´stas son las bases teo´ricas del uso del tratamiento combinado en situaciones clı´nicas concretas; aunque algunas de ellas esta´n bien establecidas, como la endocarditis, otras son ma´s controvertidas, como el tratamiento del sujeto con sepsis grave o ˜ os se han la neutropenia febril. De hecho, en los u´ltimos an publicado 4 metaana´lisis que estudian el efecto del tratamiento

combinado en sujetos con neutropenia febril19,20, en sujetos inmunocompetentes con sepsis21 y en sujetos con bacteriemia gramnegativa22. Todos los estudios coinciden en que el tratamiento combinado no es superior a la monoterapia en cuanto a la reduccio´n de la mortalidad, y so´lo uno de los estudios identiﬁca el subgrupo de sujetos con bacteriemia por P. aeruginosa como el u´nico en que el tratamiento combinado es potencialmente beneﬁcioso22. No obstante, los datos de este tipo de estudios han de ser interpretados con cautela, ya que en ocasiones se comparan en los 2 grupos (con y sin aminogluco´sido) betalacta´micos con diferente espectro, por lo que el efecto clı´nico de la sinergia puede ser valorado inadecuadamente. La demostrada sinergia de ceftriaxona y ampicilina in vitro se ha aplicado con e´xito en el tratamiento de la endocarditis enteroco´cica23.

Mecanismo de accio´n10 Los antibio´ticos betalacta´micos son agentes bactericidas que producen su efecto principalmente a trave´s de 2 mecanismos: inhibicio´n de la sı´ntesis de la pared bacteriana e induccio´n de la auto´lisis bacteriana. La pared bacteriana es una estructura que envuelve las bacterias de todos los ge´neros, excepto los micoplasmas; se situ´a por fuera de la membrana citopla´smica y esta´ compuesta principalmente por una proteı´na llamada peptidoglucano. En las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa y su componente principal es esa proteı´na. Las bacterias gramnegativas tienen una pared ma´s ﬁna y compleja que consta de una

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Tabla 2 Propiedades farmacocine´ticas de los betalacta´micos Posologı´aa

Concentracio´n ma´xima, mg/l (dosis administrada)b

Semivida (h)

Unio´n a proteı´nas (%)

Excrecio´n urinaria (%)

Excrecio´n biliar (%)c

20 (1 MU) 3 (1,2 MU)

0,5

55

70

Superior Superior

0,2 (1,2 MU) 3–5 (0,5 g) 3–10 (0,5 g) 40–60 (1 g)

1 0,8–1

80 17

20–40 70

Superior Inferior Superior

8–24 (0,5–3 g)

1

17

70

Superior

Penicilinas resistentes a las penicilinasas Cloxacilina p.o. 0,5–1 g/4–6 h i.v. 1–2 g/4 h Amoxicilina-clavula´nico p.o. 500–875 mg/8 h 2 g/12 he i.v. 1–2 g/8 h Piperacilina-tazobactam i.v. 4 g/0,5 g/6–8 h

8–10 (0,5 g) 70–100 (1 g) 8–24 (0,5–3 g)d 17 (2 g)d,e 100 (2 g)d 200–300 (2–4 g)f

0,5

94

80

Inferior

Cefalosporinas Primera generacio´n Cefazolina i.v./i.m. Cefalotina i.v./i.m. Cefradina p.o. i.m./i.v. Cefalexina p.o. Cefadroxilo p.o.

1–2 g/8 h 0,5–2 g/4–6 h 250 mg–1 g/6 h 0,5–2 g/6 1–2 g/24 h 0,5–1 g/12 h

´n Segunda generacio Cefuroxima i.v. p.o. Cefonicida i.v. Cefaclor p.o. Cefprozilo p.o. Cefoxitina i.m./i.v.

Antibio´tico

Penicilinas Penicilinas sensibles a las betalactamasas Bencilpenicilina so´dica i.v. 1–4 MU/2–4 h Penicilina procaı´na i.m. 300.000–600.000 UI/ 12–24 h Penicilina benzatina i.m. 1,2–2,4 MU/1–3 semanas Penicilina V p.o. 0,5–1 g/6–8 h Ampicilina p.o. 0,5–1 g/6–8 h i.v. 100–300 mg/kg/d en 4–6 dosis Amoxicilina p.o. 0,5–1 g/8 h

d

1

17

1,3f

60–180 (1 g) 20–50 (1 g) 17 (500 mg ) 12–80 (1 g) 18 (0,5 g) 16–30 (0,5–1 g)

750 mg/8 h 250–500 mg/8–12 h 0,5–2 g/24 h 250–500 mg/8 h 500 mg/12–24 h 1–2 g/6–8 h

100 (1,5 g) 4–7 (250–500 mg) 100–150 (1 g) 13 (0,5 g) 6–10 (250–500 mg) 24–110 (1 g)

Cefditoren pivoxil p.o. Ceftibuteno p.o. Ceﬁxima p.o. Cefpodoxima proxetilo p.o. Ceftazidima i.v. Cefepima i.v.

1–4 g/24 h 1 g/6 h (ma´x 300 mg/kg/ d) 200–400 mg/12 h 400 mg/24 h 400 mg/24 h 100–200 mg/12 h 2 g/8 h 2 g/12 h

Carbapene´micos Imipenem i.v. Meropenem i.v. Ertapenem i.v./i.m.

Monobacta´micos Aztreonam i.v./i.m.

´n Tercera generacio Ceftriaxona i.m./i.v. Cefotaxima i.v.

d

d

70

Superiord

30f

30f–90f

Superiorf

1,8 0,7 0,9

80 70 10

95 70 90

Igual Inferior Superior

0,9 1,2 (0,5)g

10 20

98 90

Superior Inferior

1,4

40

90

Inferior

4,5 1 1,3 0,8

98 25 40 70

95 70 70 80

Inferior Inferior Inferior Superior

80–150 (1 g) 25–80 (1 g)

8 1

90 40

50 60

Muy superior Inferior

2.5–4.5 (200–400 mg) 11–17 (200–400 mg) 3–4,5 (200–400 mg) 2,5–4,5 (200–400 mg) 40–80 (1 g) 60 (1 g)

1,3–2 2,3 3–4 2–3 1,8 2

88 65 70 20–40 20 o20

20 70 20 80 85 85

Inferior Inferior Superior Inferior Inferior Inferior

500 mg/6 h 500 mg–2 g/8 h 1 g/24 h

10–40 (0,5) 25–55 (0,5–1 g) 150 (1 g)

1 1 4

10 o20 95

70 70 80

Inferior Inferior Inferior

1 g/8 h

50–100 (1 g)

1,7

60

70

Inferior

i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; MU: millones de unidades; p.o.: per os (por vı´a oral). a La posologı´a indicada es la ma´s habitual para adultos y con funcio´n renal normal. Puede variar en funcio´n de la indicacio´n. b Se indica la concentracio´n ma´xima total del fa´rmaco (se consideran la fraccio´n libre y la unida a proteı´nas). Entre pare´ntesis se indica la dosis que hay que administrar para obtener la concentracio´n ma´xima indicada. c Concentracio´n en bilis referida a la concentracio´n simulta´nea en suero. d Referida a amoxicilina. e Formulacio´n retardada de amoxicilina con a´cido clavula´nico. f Referido a piperacilina. g Farmacocine´tica dependiente de la dosis.

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121

T > CIM > 40% Concentración plasmática de betalactámico

CI M baj a Tiempo entre dosis (T)

Infusión inter mitente (bolus)

T > CIM < 40% CI M elevada

Concentración plasmática de betalactámico Infusión intermitente (bolus)

Concentración plasmática de betalactámico

CI M elevada T > CIM > 40%

Infusión continua Figura 4. Diferencias farmacocine´ticas entre la administracio´n de betalacta´micos mediante infusio´n intermitente (bolo) y continua en microorganismos con diferentes concentraciones inhibitorias mı´nimas.

membrana externa formada por lı´pidos y proteı´nas, y de una capa interna delgada de peptidoglucano. Las bacterias a´cido alcohol resistente tienen una pared similar a la de los microorganismos grampositivos, pero con una capa de peptidoglucano ﬁna y, por fuera, una capa muy rica en lı´pidos (ﬁg. 5). El esqueleto del peptidoglucano esta´ constituido por largas cadenas de glu´cidos, formadas por la repeticio´n de mole´culas de a´cido N-acetilmura´mico y N-acetilglucosamina. A su vez, el a´cido mura´mico ﬁja cadenas de tetrape´ptidos que se unen entre sı´ y forman una malla. Los diferentes componentes del peptidoglucano se sintetizan en el citoplasma y son transportados a trave´s de la membrana citopla´smica al espacio que hay entre e´sta y la pared celular (espacio peripla´smico), donde se van ensamblando hasta formar la estructura previamente descrita (ﬁg. 5). La u´ltima fase de la sı´ntesis de la pared bacteriana consiste en la formacio´n de los tetrape´ptidos a partir de los pentape´ptidos (mediante la pe´rdida de uno de los aminoa´cidos terminales), para lo que se necesita la accio´n de unas enzimas que se localizan en ese espacio peripla´smico, llamadas de forma gene´rica transpeptidasas. El anillo betalacta´mico presenta una similitud estructural con la regio´n del pentape´ptido al que se unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir ası´ la formacio´n de la pared celular (ﬁg. 6). Es por eso que estas enzimas se llaman tambie´n PBP (penicillin binding protein ‘proteı´na ligada a la penicilina’). Sin la pared, la bacteria queda expuesta al medio y muere debido a cambios en la presio´n onco´tica. Por tanto, para que actu´en los betalacta´micos, es preciso que la bacteria se halle en fase de multiplicacio´n, ya que e´ste es el momento en que se sintetiza la pared celular. Los betalacta´micos presentan actividad reducida en situaciones clı´nicas en las que hay gran parte de la poblacio´n bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo los abscesos. Los betalacta´micos tambie´n actu´an activando una autolisina bacteriana endo´gena que destruye el peptidoglucano. Las cepas

que carecen de autolisina (generalmente son cepas tolerantes a los betalacta´micos) inhiben su crecimiento en presencia del betalacta´mico, pero no se destruyen completamente.

Espectro antibacteriano En general, el espectro de los betalacta´micos incluye bacterias grampositivas, gramnegativas y espiroquetas. No son antimicrobianos activos sobre los micoplasmas (porque e´stos carecen de pared celular) ni sobre bacterias intracelulares como las clamidias o las rickettsias, ya que tienen escasa capacidad de penetracio´n dentro de las ce´lulas. La resistencia natural de las micobacterias se debe a la produccio´n de betalactamasas, probablemente unida a una penetracio´n lenta debida a las caracterı´sticas de la pared. El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarcaba inicialmente los cocos grampositivos, los cocos gramnegativos y los bacilos grampositivos (tanto facultativos como anaerobios), ası´ como las espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos anaerobios. La produccio´n de derivados semisinte´ticos a partir de la mole´cula nativa permitio´ disponer de preparados activos por vı´a oral (penicilina V, aminopenicilinas), con resistencia a las betalactamasas (penicilinas antiestaﬁloco´cicas), mayor capacidad de penetracio´n en las bacterias gramnegativas (aminopenicilinas) o incluso con actividad antipseudomo´nica (ureidopenicilinas y carboxipenicilinas). El mecanismo de resistencia adaptativo ma´s importante frente a los betalacta´micos es la produccio´n de betalactamasas por parte de algunos microorganismos (S. aureus, enterobacterias como Salmonella spp., Escherichia coli, Shigella y Bacteroides spp., etce´tera). Otros microorganismos, como Klebsiella pneumoniae, producen betalactamasas de forma natural, por lo que son resistentes a las penicilinas naturales de forma intrı´nseca. Estas enzimas hidrolizan el anillo betalacta´mico, de modo que el antibio´tico no puede ejercer su accio´n11. Los inhibidores de las

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3. Acción de las PBP: unión a la porción terminal del pentapéptido y transformación en tetrapéptido

2. Formación de las cadenas de NAG y NAM-pentapéptido

NAG

NAM

NAM

NAG

NAM

B

NAG

P

NAM

4. Formación del peptidoglicano NAG

P P B P NAG

NAM

NAG

NAM

1. Síntesis de los componentes del peptidoglicano y transporte al espacio periplásmico

MEMBRANA CITOPLASMÁTICA

Gram positivos

Gram negativos MEMBRANA EXTERNA

PEPTIDOGLICANO

NAM: Ácido N-acetilmurámico; NAG: Ácido N-acetilglucosamina; PBP: Penicillin Binding Protein Figura 5. Etapas de formacio´n de la pared celular.

P

A1. Competición entre el betalactámico y el pentapéptido por la unión con las PBP: “gana” el betalactámico por mayor afinidad

B P

BETALACTÁMICO

A2. Unión covalente estable entre PBP y el anillo betalactámico,

P B P

A. INHIBICIÓN DE LA FORMACIÓN DE LA PARED CELULAR

NAM

NAG

NAG

NAM

NAM

NAG

NAG

FALTA DE FORMACIÓN / DESTRUCCIÓN DE LA PARED -> MUERTE BACTERIANA

NAM

B. ACTIVACIÓN ENDOLISINAS B1. Destrucción enzimática del peptidoglicano

NAM: Ácido N-acetilmurámico; NAG: Ácido N-acetilglucosamina: PBP: Penicillin Binding Protein Figura 6. Mecanismo de accio´n de los betalacta´micos.

betalactamasas son mole´culas con una aﬁnidad elevada frente a estas betalactamasas, a las que se unen irreversiblemente, evitando ası´ la inactivacio´n del antibio´tico betalacta´mico. Los

efectos que se consiguen es la restauracio´n de la actividad original del antibio´tico sobre los microorganismos que se han hecho resistentes por la produccio´n de betalactamasas y la ampliacio´n

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del espectro de aquellos que las producen de forma natural. Todos los inhibidores de betalactamasas usados en la pra´ctica (a´cido clavula´nico, sulbactam y tazobactam) tienen estructura betalacta´mica, pero poseen una actividad antibacteriana mı´nima, con excepcio´n del sulbactam frente a Acinetobacter baumannii. Las cefalosporinas de primera generacio´n son muy activas sobre los cocos grampositivos; en lı´neas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte de esta actividad, en beneﬁcio de una actividad mayor frente a bacilos gramnegativos, con excepciones notables. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a enterococos, estaﬁlococos resistentes a la meticilina y Listeria monocytogenes. Los carbapene´micos son los betalacta´micos de ma´s amplio espectro, incluidos los microorganismos productores de BLEE. So´lo carecen de actividad frente a los estaﬁlococos resistentes a la meticilina, a los enterococos resistentes a la vancomicina y a Xanthomonas maltophilia; frente a Clostridium difﬁcile son poco activos y frente a P. aeruginosa tienen sensibilidad variable, en funcio´n de la epidemiologı´a local. El imipenem es ma´s activo frente a Enterococcus faecalis y menos activo frente a P. aeruginosa que el meropenem. El ertapenem es el carbapene´mico con CIM ma´s bajas frente a las enterobacterias, aunque tiene menor actividad que los otros miembros de la familia frente a los enterococos y frente a P. aeruginosa. El aztreonam (el u´nico monobacta´mico disponible para uso clı´nico) posee una actividad excelente sobre bacterias gramnegativas aerobias y facultativas. Carece de actividad frente a grampositivos y bacterias anaerobias.

Mecanismos de resistencia24 Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los betalacta´micos ba´sicamente mediante 3 mecanismos diferentes que, en ocasiones, pueden ir asociados a otros mecanismos causantes de la resistencia a otras familias de antibio´ticos25. No es objetivo de esta revisio´n profundizar en este tema, analizado recientemente en esta misma publicacio´n26. Ası´, de forma somera, los principales mecanismos implicados en la resistencia son los siguientes: 1. Produccio´n de enzimas (betalactamasas). Representa el principal mecanismo de resistencia frente a los betalacta´micos, especialmente en gramnegativos (aunque tambie´n pueden producirlas grampositivos y anaerobios). Las betalactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo betalacta´mico y que, por tanto, inactivan el antibio´tico antes de su unio´n con las PBP. Su produccio´n puede estar mediada por pla´smidos o puede estar cromoso´micamente codiﬁcada. En el primer caso, pueden ser transferibles y los inhibidores de las betalactamasas suelen inactivarlas; algunos ejemplos son las producidas por S. aureus sensible a la meticilina, Haemophilus inﬂuenzae, Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, algunas enterobacterias y anaerobios, como Bacteroides fragilis. En el caso de los microorganismos con betalactamasas de origen cromoso´mico (como Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Citrobacter spp., Morganella spp. y Serratia spp.) e´stos son a menudo inducibles (aumenta su produccio´n tras la exposicio´n a betalacta´micos, especialmente cefalosporinas) y no son sustrato de los inhibidores de las betalactamasas27. Hay muchos tipos de betalactamasas en funcio´n de los betalacta´micos que hidrolizan. El uso (y abuso) de los antibio´ticos durante de´cadas ha favorecido la evolucio´n de estas enzimas hacia una nueva generacio´n, las llamadas BLEE, que son capaces de hidrolizar las cefalosporinas de tercera generacio´n y el monobacta´mico aztreonam28.

123

2. Modiﬁcacio´n de la diana en las PBP. Diferentes alteraciones en las PBP (mutaciones, hiperexpresio´n y modiﬁcacio´n de la aﬁnidad) pueden diﬁcultar la unio´n del betalacta´mico a la proteı´na, lo que disminuye su actividad. E´ste es el mecanismo principal de resistencia a betalacta´micos de los microorganismos grampositivos, como S. pneumoniae, S. aureus resistente a meticilina y Enterococcus faecium. 3. Alteraciones en la permeabilidad y bombas de expulsio´n. Ante la barrera que supone la presencia de una membrana celular (como en el caso de los microorganismos gramnegativos) las sustancias poco lipofı´licas (como los betalacta´micos) precisan proteı´nas (poros) que les faciliten la entrada al espacio peripla´smico para poder unirse a las PBP. E´ste es uno de los motivos por los que, con algunas excepciones, los microorganismos gramnegativos son generalmente ma´s resistentes a los antibio´ticos que los grampositivos. Algunos microorganismos ma´s soﬁsticados, como P. aeruginosa, presentan adema´s sistemas de bombeo de antibio´ticos muy eﬁcaces, que determinan su resistencia intrı´nseca a muchos antibio´ticos, incluidos algunos de los betalacta´micos29. Algunas alteraciones en la permeabilidad (mutaciones, hiperexpresiones) pueden modiﬁcar la resistencia basal a los betalacta´micos.

Prevalencia local de la resistencia En la pra´ctica, adema´s del espectro antibacteriano, el perﬁl farmacocine´tico y las propiedades farmacodina´micas, es esencial conocer la prevalencia local de las resistencias de las principales bacterias frente a los antibio´ticos teo´ricamente indicados en su tratamiento. En el caso de los betalacta´micos, la situacio´n en ˜ a es la siguiente: Espan S. aureus: un reciente estudio multice´ntrico de prevalencia ˜ a, en el que se estudiaron 463 cepas de realizado en Espan ˜ os S. aureus, destaca globalmente la estabilidad en los u´ltimos an en la resistencia a la penicilina, que se mantiene alrededor del 90%30. La mayorı´a de las cepas de S. aureus sensible a la meticilina son sensibles al resto de los betalacta´micos con actividad antiestaﬁloco´cica, incluidos los inhibidores de las betalactamasas. Sin embargo, las cepas de S. aureus resistente a meticilina (oxacilina) suelen ser resistentes a todos los betalacta´micos y, con frecuencia, a otras familias de antibio´ticos (el 68% en un estudio31). Aunque la resistencia global a la oxacilina se ha ˜ os (alrededor del 30%)30, se mantenido estable en los u´ltimos an trata de un problema emergente tanto en centros geria´tricos y de larga estancia (prevalencia del 7 al 36% en un estudio multice´ntrico32) como en la comunidad33. A diferencia de las cepas relacionadas con el entorno sanitario, las de origen comunitario suelen conservar sensibilidad a la mayorı´a de los antibio´ticos. Staphylococcus epidermidis: alrededor del 75% son resistentes a todos los betalacta´micos. S. pneumoniae: en 2002 se modiﬁcaron los criterios utilizados por el National Committee for Clinical Laboratory Standards y se establecieron los nuevos puntos de corte: mayor o igual a 8 mg/ml para la penicilina, mayor o igual a 4 mg/ml para la cefotaxima en infeccio´n extramenı´ngea y 2 diluciones inferior en infeccio´n menı´ngea. Bajo estos criterios, en un estudio prospectivo reciente en el que se analizaron 1.007 episodios de enfermedad neumoco´cica invasiva desde 1997 hasta 2007, no se observo´ ningu´n aislamiento de neumococo resistente34. E. faecalis: sensibilidad a los betalacta´micos del 98%35, a diferencia de E. faecium (64% de resistencia a la ampicilina en un estudio de sujetos con bacteriemia)36. Neisseria gonorrhoeae: cerca del 90% de las cepas tienen sensibilidad disminuida o resistencia a la penicilina, pero el 100% son sensibles a la ceftriaxona y al cefditoren37.

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Neisseria meningitidis: baja resistencia a las penicilinas, en ˜ os (del 9 al 71% en un perı´odo de 9 aumento en los u´ltimos an ˜ os segu´n un estudio con casi 500 cepas en un hospital an pedia´trico)38. A pesar de esto, la repercusio´n clı´nica no es signiﬁcativa, ya que habitualmente para el tratamiento se utilizan cefalosporinas de tercera generacio´n, que adema´s erradican el estado de portador. H. inﬂuenzae: resistencia a amoxicilina de alrededor del 30%; menos del 5% de estas cepas son resistentes a inhibidores de las betalactamasas, pero sensibles a cefalosporinas de tercera generacio´n, carbapene´micos y aztreonam. Salmonella enterica: resistencia a la ampicilina del 12%, muy baja a la amoxicilina con a´cido clavula´nico (del 1 al 5%) y pra´cticamente nula a la ceftriaxona39. Shigella sonnei: resistencia a la ampicilina del 15 al 20% (hasta del 65% en casos de diarrea del viajero)40; la resistencia a la amoxicilina con a´cido clavula´nico es pra´cticamente nula41. E. coli: en un estudio multice´ntrico que incluyo´ ma´s de 2.000 urocultivos procedentes de mujeres con cistitis no complicada, la tasa de resistencia a la ampicilina fue del 52%, mientras que la tasa de resistencia a la amoxicilina con a´cido clavula´nico y cefuroxima fue inferior al 3%42. Aproximadamente un 10% de las cepas son resistentes a los betalacta´micos con inhibidores de las betalactamasas. Una proporcio´n cada vez mayor de las cepas es productora de BLEE (1,7 al 5,5%)43,44. K. pneumoniae y Enterobacter spp.: presentan de forma natural resistencia a las penicilinas y pueden adquirir resistencia frente a cefalosporinas de tercera y cuarta generacio´n, debido a la produccio´n de BLEE plasmı´dica en el primer caso o a la desrepresio´n de la betalactamasa cromoso´mica en el caso de Enterobacter. La resistencia antibio´tica varı´a ampliamente entre

centros y unidades, y depende de la situacio´n epide´mica local. Se ha descrito algu´n caso anecdo´tico de resistencia a carbapene´micos en Klebsiella45. P. aeruginosa: en un estudio multice´ntrico en el que se analizaron 1.250 aislamientos de P. aeruginosa, el porcentaje de resistencia a la piperacilina y a la piperacilina con tazobactam fue inferior al 10%; la resistencia a carbapene´micos oscilo´ en alrededor del 15% y la resistencia a las cefalosporinas antipseudomo´nicas fue de entre el 15 y el 20%46. No obstante, el patro´n de resistencia puede variar mucho de acuerdo con la epidemiologı´a local47.

Indicaciones clı´nicas48 En las tablas 3, 4 y 5 se muestran las indicaciones clı´nicas de los distintos betalacta´micos, junto con el espectro antimicrobiano, siempre que sean el tratamiento de eleccio´n o una opcio´n terape´utica de primera lı´nea, ası´ como las dosis habituales en sujetos adultos con funcio´n renal normal. Las guı´as de uso pra´ctico (en especial si recogen datos locales) son muy u´tiles en el tratamiento diario de los sujetos12. A continuacio´n, se resumen los principales usos de los betalacta´micos, agrupados en los principales sı´ndromes infecciosos del adulto.

Infecciones de piel y partes blandas 1. La amoxicilina es el tratamiento de eleccio´n en las infecciones producidas por Streptococcus pyogenes (celulitis, erisipela, impe´tigo). En infecciones invasivas (sepsis, fascitis) debe

Tabla 3 Caracterı´sticas y usos de los betalacta´micos (I) Antibio´tico

Administracio´n

Dosis habitual

Espectro de actividad

Indicaciones ma´s importantes

Bencilpenicilina so´dica

i.v.

1–4 MU/2–4 h

Grampositivos Gramnegativos algunos Anaerobios

Bencilpenicilina procaı´na Bencilpenicilina benzatina

i.m.

0,6 MU/24 h

Igual

1. Infecciones invasivas por estreptococos betahemolı´ticos 2. Neumonı´a, artritis, bacteriemia por neumococo 3. Endocarditis estreptoco´cicasb 4. Te´tanos, gangrena gaseosa, botulismo 5. Sı´ﬁlis con afectacio´n neurolo´gica, borreliosis 6. Leptospirosis 7. Actinomicosis Celulitis estreptoco´cica, impe´tigo, erisipela

i.m.

2,4 MU/semana

Igual

˜ o de contagio: dosis u´nicaa 1. Sı´ﬁlis o1 an ˜ o de contagio: 3 dosisa 2. Sı´ﬁlis 41 an 3. Proﬁlaxis de la ﬁebre reuma´tica (1,2 MU/3 semanas)

Cloxacilina

p.o. i.v.

0,5–1 g/4–6 h 2 g/4 h

Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis resistentes a la penicilina Estreptococos

1. Infecciones estaﬁloco´cicas leves locales (cuta´neas) 2. Infeccio´n estaﬁloco´cica siste´mica, incluida bacteriemia

Amoxicilina

p.o.

0.5–1 g/8 h

Igual que la bencilpenicilina y adema´s: cocobacilos gramnegativos (Haemophilus inﬂuenzae)c enterobacterias (Escherichia Coli, Salmonella, Shigella, Proteus mirabilis)c Listeria monocytogenes

Ampicilina

i.v.

100–300 mg/kg/d en 4–6 dosis

1. Faringoamigdalitis estreptoco´cica (amoxicilina) 2. Infecciones otorrinolaringolo´gicas (participacio´n de estreptococos y Haemophilus): otitis media aguda, sinusitis 3. Neumonı´a neumoco´cica de bajo riesgo (amoxicilina) 4. Infecciones por enterococos: urinaria, endocarditisb, meningitisb (ampicilina) 5. Infecciones por L. monocytogenes (ampicilina) 6. Proﬁlaxis endocarditis (amoxicilina)

i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; MU: millones de unidades; p.o.: per os (por vı´a oral). a Sin afectacio´n neurolo´gica. b ˜ ado de aminogluco´sido. En muchos casos acompan c Nu´mero creciente de productores de betalactamasas.

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Tabla 4 Caracterı´sticas y usos de los betalacta´micos (II) Antibio´tico

Administracio´n

Dosiﬁcacio´n habitual

Amoxicilina con a´cido clavula´nico

p.o.

500–875 mg/8 h o 2 g/12 ha

i.v.

1–2 g/8 h

Espectro de actividad

Indicaciones ma´s importantes

Igual que la amoxicilina y adema´s:

˜ os) 1. Otitis media (nin

bacterias productoras de betalactamasas (Staphylococcus aureus, Klebsiella, Proteus vulgaris; enterobacterias del grupo anterior productoras de betalactamasas) Neisseria gonorrhoeae

2. Reagudizacio´n de la EPOC y neumonı´a bacteriana 3. Infecciones odonto´genas 4. Infeccio´n del tracto urinario en sujetos sin factores de riesgo para microorganismos resistentesb 5. Infecciones intraabdominales, ginecolo´gicas 6. Proﬁlaxis en cirugı´a 7. Sepsis de la comunidad sin foco aparente

Piperacilinatazobactam

i.v.

4 g/6–8 h

Similar a la amoxicilina con a´cido clavula´nico y adema´s Pseudomonas aeruginosa

1. Infecciones intraabdominales nosocomiales (peritonitis secundarias) 2. Colangitis tras instrumentacio´n. 3. Infecciones graves de piel y partes blandas 4. Neutropenia febril 5. Neumonı´a y sepsis nosocomial

Cefazolina

i.v./i.m.

1–2 g/8 h

Cocos grampositivos

1. Infecciones siste´micas por S. aureus o Streptococcus pyogenes en ale´rgicos (alergia no grave) a la penicilina 2. Proﬁlaxis quiru´rgica

Bacilos gramnegativos: algunos (comunidad) Cefalexina

p.o.

1–2 g/24 h

Igual

1. Infecciones de piel y partes blandas (impe´tigo, forunculosis, celulitis) 2. Faringitis estreptoco´cica (alternativa)

Cefuroxima axetilo

p.o.

250–500 mg/8–12 h

Similar a las de primera generacio´n, pero cubre mejor bacilos gramnegativos (Haemophilus inﬂuenzae)

iv

750 mg/8 h

1. Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis, otitis media aguda, epiglotitis, exacerbacio´n de la EPOC) 2. Infecciones urinarias 3. Proﬁlaxis quiru´rgica

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; p.o.: per os (por vı´a oral). a Fo´rmula de liberacio´n retardada. b En sujetos con antecedentes de manipulaciones urinarias, portadores de sonda o uso previo de antibio´ticos, valorar la posibilidad de microorganismos resistentes (enterococo, Pseudomonas, microorganismos productores de betalactamasas de espectro ampliado).

utilizarse penicilina G, asociada a clindamicina y gammaglo˜ arse de sı´ndrome de shock to´xico. bulinas en caso de acompan 2. La celulitis estaﬁloco´cica puede tratarse con una cefalosporina oral de primera generacio´n. En caso de etiologı´a incierta, una buena opcio´n es el tratamiento con amoxicilina con a´cido clavula´nico, ya que tiene actividad antiestreptoco´cica y antiestaﬁloco´cica. 3. En algunas situaciones concretas, como en el sujeto grave, en las infecciones de origen nosocomial o en sujetos de especial riesgo se puede usar de forma empı´rica un carbapene´mico. Infecciones de las vı´as respiratorias

1. La penicilina benzatina intramuscular en dosis u´nica y la amoxicilina oral (500 mg/12 h; no es preciso administrarla cada 8 h en este caso) durante una semana son los tratamientos de eleccio´n de la faringitis estreptoco´cica. 2. La amoxicilina con a´cido clavula´nico oral (de 500 mg/8 h a 875 mg/8 h) es un buen tratamiento empı´rico de la otitis media aguda (S. pneumoniae, H. inﬂuenzae, M. catarrhalis). En caso de conﬁrmarse la etiologı´a neumoco´cica, la amoxicilina (1 g/8 h por vı´a oral) es el mejor betalacta´mico oral y la ceftriaxona (1 g/24 h) es la alternativa parenteral ma´s razonable. 3. La amoxicilina con a´cido clavula´nico oral (de 500 mg/8 h a 875 mg/8 h) es un buen tratamiento empı´rico de los episodios

de reagudizacio´n de la bronquitis cro´nica, causada habitualmente por S. pneumoniae y H. inﬂuenzae. 4. La amoxicilina oral es un buen tratamiento empı´rico de la neumonı´a de bajo riesgo de etiologı´a presumiblemente neumoco´cica. En los casos de neumonı´a de alto riesgo que requieren ingreso hospitalario, el betalacta´mico de eleccio´n es la ceftriaxona (o cefotaxima) asociada a un macro´lido o a una quinolona. El tratamiento con amoxicilina con a´cido clavula´nico es preferible en los casos de neumonı´a por aspiracio´n (que incluirı´a tanto a sujetos con los factores de riesgo )cla´sicos* como a muchos de los sujetos con neumonı´a asociada al sistema sanitario) y en los casos de neumonı´a en sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica (mayor frecuencia de microorganismos productores de betalactamasas). La cefepima es una buena opcio´n si se desea ampliar el espectro a P. aeruginosa. 5. La amoxicilina con a´cido clavula´nico y el ertapenem son betalacta´micos indicados en el tratamiento de la neumonı´a nosocomial precoz en sujetos intubados (S. aureus, S. pneumoniae, H. inﬂuenzae). 6. En el tratamiento empı´rico de la neumonı´a nosocomial tardı´a se emplea generalmente una combinacio´n de antibio´ticos, en la que suele ﬁgurar un betalacta´mico de amplio espectro con actividad frente a P. aeruginosa, como el imipenem, el meropenem, la piperacilina con tazobactam o la cefepima. En todo caso, la epidemiologı´a local debe determinar la pauta

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Tabla 5 Caracterı´sticas y usos de los betalacta´micos (III) Antibio´tico

Administracio´n

Dosiﬁcacio´n habitual

Espectro de actividad

Indicaciones ma´s importantes

Cefotaxima

i.v.

1 g/6 h (ma´ximo 300 mg/kg/d)

Respecto a la primera y la segunda generacio´n, menor actividad frente a estaﬁlococos y excelente actividad frente a neumococos Mejor actividad frente a gramnegativos

1. Neumonı´a comunitaria gravea

Actividad discreta frente a grampositivos

Infecciones documentadas por P. aeruginosa

Ceftriaxona

i.v./i.m.

1–2 g/24 h

Ceftazidima

i.v.

2 g/8 h

2. Meningitis bacteriana de la comunidad, absceso cerebral 3. Sepsis de la comunidad (sospecha de infeccio´n primaria por neumococos) 4. Peritonitis bacteriana esponta´nea del cirro´tico 5. Infeccio´n gonoco´cica 6. Endocarditis estreptoco´cica

Buena cobertura de Pseudomonas aeruginosa Cefepima

i.v.

2 g/12 h

Excelente cobertura grampositivos (no estaﬁlococos) Excelente cobertura gramnegativos y P. aeruginosab

1. Neumonı´a grave de la comunidad con factores de riesgo para P. aeruginosab 2. Tratamiento empı´rico de la sepsis y la neumonı´a nosocomial 3. Tratamiento empı´rico de la neutropenia febril

Imipenem

i.v.

500 mg/6 h

Excelente cobertura grampositivos (no Staphylococcus aureus resistente a la b meticilina)

1. Tratamiento empı´rico de la neutropenia febril

Meropenem

i.v.

500 mg–2 g/8 h

Ertapenem

i.v./i.m.

1 g/24 h

Aztreonam

i.v./i.m.

1 g/8 h

Ertapenem no cubre P. aeruginosa Excelente cobertura gramnegativos, anaerobios y P. aeruginosa

Gramnegativos incluida P. aeruginosa No cubre anaerobios ni grampositivos No cubre microorganismos con BLEA

2. Meningitis por bacilos gramnegativos (meropenem)c 3. Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes sensibles a carbapene´micos 4. Infecciones por microorganismos productores de BLEA (sospecha o conﬁrmacio´n) 5. Infecciones graves polimicrobianas 1. Sepsis nosocomiald 2. Infeccio´n por bacilos gramnegativos en algunas situaciones especiales: insuﬁciencia renal, infeccio´n urinaria (sin riesgo de microorganismos con BLEE) 3. Casos seleccionados de alergia a betalacta´micos

BLEA: betalactamasa de espectro ampliado; BLEE: betalactamasa de espectro extendido; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso. a Asociado a macro´lido o quinolona para cubrir microorganismos atı´picos. b Segu´n la epidemiologı´a local. c Imipenem disminuye el umbral epilepto´geno. d Asociado a vancomicina.

empı´rica ma´s adecuada, en funcio´n del patro´n de resistencias local. Endocarditis bacteriana

1. La penicilina es el antibio´tico de eleccio´n en la endocarditis causada por estreptococos del grupo viridans, y puede sustituirse por la ceftriaxona. Debe ajustarse la dosis total administrada en funcio´n de la CIM del microorganismo. En casos en que la funcio´n renal lo permita y no sea preciso un tratamiento prolongado por otro motivo, la utilizacio´n simulta´nea de la gentamicina permite acortar la duracio´n del tratamiento a 2 semanas. 2. La endocarditis enteroco´cica requiere la administracio´n de ampicilina y gentamicina durante 4 semanas como mı´nimo. Una buena alternativa es la combinacio´n de ampicilina y ceftriaxona (por ejemplo, en sujetos con funcio´n renal alterada que no pueden recibir aminogluco´sido). 3. La cloxacilina (con o sin gentamicina al principio) es el tratamiento de eleccio´n de la endocarditis estaﬁloco´cica producida por cepas sensibles. 4. Las endocarditis causadas por organismos del grupo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella y Kingella) se tratan habitualmente con una combinacio´n de ampicilina y gentamicina durante 4 semanas.

Infecciones del sistema nervioso central 1. En la actualidad, la ceftriaxona y la cefotaxima son los antibio´ticos de eleccio´n en el tratamiento, tanto empı´rico como dirigido, de la mayorı´a de los sujetos con meningitis bacteriana de la comunidad. Una dosis diaria de 4 g de ceftriaxona (o 12 g de cefotaxima) es adecuada para el tratamiento de la meningitis meningoco´cica por H. inﬂuenzae, Streptococcus agalactiae y S. pneumoniae sensible (CIMp0,5 mg/ ml). Para meningitis producidas por neumococos ma´s resistentes o con sensibilidad no conocida deben emplearse dosis elevadas de cefotaxima (300 mg/kg/d). L. monocytogenes es resistente a las cefalosporinas, por lo que, en caso de infeccio´n causada por este microorganismo, se debe utilizar ampicilina. 2. El meropenem (2 g/8 h, intravenoso) es la mejor opcio´n para tratar la meningitis nosocomial por bacilos gramnegativos. Si se usa empı´ricamente, es ma´s prudente asociarlo a vancomicina para ampliar la cobertura a grampositivos. La asociacio´n de ceftazidima y amikacina por vı´a siste´mica o intraventricular es adecuada para el tratamiento de la meningitis causada por P. aeruginosa sensible. 3. La combinacio´n de la ceftriaxona y el metronidazol es la ma´s utilizada para el tratamiento del absceso cerebral. La cloxacilina (probablemente con rifampicina) es de eleccio´n en los abscesos producidos por S. aureus.

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Infeccio´n intraabdominal 1. La cefotaxima (o ceftriaxona) es una buena opcio´n para el tratamiento de la peritonitis bacteriana esponta´nea del sujeto cirro´tico, causada habitualmente por enterobacterias. 2. La peritonitis secundaria es una infeccio´n polimicrobiana causada por anaerobios y aerobios facultativos. Por tanto, la monoterapia con amoxicilina con a´cido clavula´nico es una opcio´n terape´utica muy razonable en los casos de origen comunitario. Otra alternativa es la combinacio´n de la ceftriaxona o el aztreonam con algu´n antibio´tico anaerobicida, como el metronidazol. El ertapenem puede ser u´til como tratamiento dirigido de infecciones intraabdominales sin participacio´n de P. aeruginosa. 3. Tanto los carbapene´micos como la piperacilina y el tazobactam se reservan para la peritonitis postoperatoria (nosocomial). 4. La piperacilina con tazobactam es un antibio´tico adecuado para la colangitis en sujetos con antecedentes de instrumentacio´n o consumo previo de antibio´ticos, causada habitualmente por enterobacterias, estreptococos, enterococos y, ocasionalmente, por P. aeruginosa. Infeccio´n urinaria 1. La cefuroxima axetil y la amoxicilina con a´cido clavula´nico en pautas cortas (3 dı´as) son buenas opciones terape´uticas en el tratamiento de la cistitis no complicada. 2. El tratamiento deﬁnitivo de la pielonefritis aguda debe guiarse por el antibiograma; el uso de las cefalosporinas (cefuroxima axetil y ceﬁxima oral) y de la ceftriaxona (que puede ser incluso una opcio´n de tratamiento domiciliaria si se administra por vı´a intramuscular) son posibles opciones terape´uticas que implican el uso de betalacta´micos. En sujetos con riesgo de infeccio´n por microorganismos productores de BLEE es preferible utilizar un carbapene´mico o la combinacio´n de amoxicilina y a´cido clavula´nico con un aminogluco´sido. En sujetos con manipulaciones urolo´gicas o riesgo de infeccio´n por P. aeruginosa puede administrarse, si la sensibilidad local lo permite, aztreonam combinado con ampicilina. Infeccio´n osteoarticular 1. Los betalacta´micos son el tratamiento de eleccio´n de la artritis se´ptica estaﬁloco´cica (cloxacilina), estreptoco´cica (penicilina, ceftriaxona) y gonoco´cica (ceftriaxona). Asimismo, ha sido cla´sicamente el tratamiento de eleccio´n de la osteomielitis estaﬁloco´cica, aunque en la actualidad hay mejores alternativas por vı´a oral. 2. La fase inicial del tratamiento de la osteomielitis por P. aeruginosa se puede realizar con un betalacta´mico antipseudomo´nico, como la ceftazidima. Sepsis de origen no ﬁliado Los sujetos de la comunidad con sepsis sin un foco evidente deben recibir un tratamiento empı´rico de las infecciones ma´s habituales, incluidas las causadas por enterobacterias, neumococos y S. aureus sensible a la meticilina. Para esto, una muy buena opcio´n es el tratamiento con amoxicilina con a´cido clavula´nico, que cubre razonablemente todas las posibilidades. En sepsis ˜ adir un aminogluco´sido. graves se puede valorar an En los sujetos con sepsis nosocomial el tratamiento empı´rico debe abarcar, adema´s de lo anterior, P. aeruginosa, estaﬁlococos resistentes a meticilina (en especial en presencia de cate´teres) y

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otras bacterias multirresistentes, segu´n la epidemiologı´a local. La mayorı´a de las pautas incluyen un betalacta´mico con actividad antipseudomo´nica (como la piperacilina con tazobactam o imipenem) asociado a un aminogluco´sido y, en ocasiones, a vancomicina.

Neutropenia febril Los betalacta´micos son un componente fundamental del tratamiento empı´rico de los sujetos con neutropenia febril. La pauta esta´ndar consiste en la asociacio´n de un betalacta´mico con actividad antigrampositiva y antipseudomo´nica (cefepima, piperacilina con tazobactam o carbapene´mico) y un aminogluco´sido, aunque tambie´n se pueden utilizar betalacta´micos de amplio espectro en monoterapia (piperacilina con tazobactam, ceftazidima, imipenem).

Efectos adversos 1. Efectos adversos que no se relacionan con hipersensibilidad. Los betalacta´micos son fa´rmacos en general bien tolerados, ya que ejercen su accio´n sobre un sustrato que no comparte con las ce´lulas eucariotas, por lo que generan poca toxicidad directa. Tienen cierta accio´n irritativa sobre el lugar de administracio´n y pueden causar gastritis si se administran por vı´a digestiva, dolor con la inyeccio´n intramuscular (tı´pico de los preparados inyectables de bencilpenicilina) o ﬂebitis (caracterı´stico de algunos betalacta´micos, como la cloxacilina). Otro efecto secundario habitual es la disbacteriosis, consistente en la colonizacio´n y superinfeccio´n por parte de bacterias endo´genas resistentes u hongos, que se puede manifestar en forma de trastornos digestivos (diarrea, ﬂatulencia) o vaginales (candidiasis vaginal). Los trastornos disbacterio´ticos esta´n en relacio´n directa con la amplitud del espectro antibio´tico, con la dosis y con la concentracio´n del antibio´tico en las mucosas y en la piel. Pueden aparecer convulsiones y crisis mioclo´nicas si se utilizan dosis elevadas, especialmente en sujetos con alteracio´n de la funcio´n renal. El imipenem disminuye, adema´s, el umbral epilepto´geno, por lo que es preferible evitarlo en sujetos con antecedentes o factores de riesgo de crisis convulsionantes. Se pueden producir trastornos hematolo´gicos reversibles (citopenias) y hepa´ticos (colostasis). 2. Efectos adversos por hipersensibilidad49–51. La penicilina es el fa´rmaco que ma´s frecuentemente causa feno´menos de alergia, y este antecedente esta´ presente en hasta el 10% de los sujetos hospitalizados. Es preciso tener en cuenta que so´lo el 10% de los sujetos con historia de alergia a la penicilina tienen reacciones ale´rgicas cuando se vuelven a exponer a la misma, ya que hay una pe´rdida de inmunogenicidad con el tiempo. Las manifestaciones ale´rgicas frente a la penicilina se pueden clasiﬁcar, en funcio´n del mecanismo y de la cronologı´a en: a) Reacciones mediadas por la inmunoglobulina E (IgE), que suelen ser inmediatas (por lo general, en los primeros 15 min), pero que hasta en el 5% de los casos se pueden presentar entre una y 72 h tras la administracio´n del fa´rmaco (formas aceleradas). Este tipo de reaccio´n ale´rgica se puede manifestar como urticaria, rubor brusco intenso o prurito (y no otros tipos de lesiones cuta´neas), angioedema, edema ları´ngeo, hipotensio´n, arritmia cardı´aca o cualquier combinacio´n de los anteriores. La anaﬁlaxia implica la presencia de reaccio´n ale´rgica grave con 2 o ma´s o´rganos afectados, y su incidencia es de uno cada 5.000 a 10.000 tratamientos en el caso de la penicilina. Hay que tener en cuenta que las reacciones cuta´neas ma´s frecuentes tras la administracio´n de penicilina (exantema morbiliforme,

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exantema tras la administracio´n de aminopenicilinas en infecciones vı´ricas y otros) no esta´n mediadas por la IgE. En cambio, un sujeto con urticaria puede evolucionar potencialmente hacia una reaccio´n anaﬁla´ctica grave. Este tipo de reaccio´n precisa sensibilizacio´n (exposicio´n) previa al fa´rmaco. Tras la sensibilizacio´n, una exposicio´n al fa´rmaco causante provoca manifestaciones clı´nicas mucho ma´s ra´pido (de minutos a horas). La posibilidad de presentar este tipo de reaccio´n ale´rgica es la que se detecta mediante las pruebas de sensibilidad cuta´nea, que determinan la presencia de anticuerpos anti-IgE. b) Reacciones mediadas por otros mecanismos. Se presentan a partir de las 72 h de la administracio´n del fa´rmaco y pueden estar mediadas por anticuerpos (hemo´lisis, citopenias, nefritis intersticial), inmunocomplejos (la cla´sica enfermedad del suero), reaccio´n de sensibilidad retardada mediada por linfocitos T (exantemas no urticariformes) o mecanismos desconocidos (eritema multiforme, eritema ﬁjo medicamentoso, inﬁltrados pulmonares, eosinoﬁlia, ﬁebre medicamentosa, sı´ndrome de Stevens-Johnson y sı´ndrome de hipersensibilidad). Este tipo de reacciones no se pueden prever con la realizacio´n de pruebas de sensibilidad cuta´nea. Los sujetos con alergia a la penicilina pueden tener reacciones cruzadas con otros betalacta´micos, como las cefalosporinas (en general, aproximadamente del 3 al 4% de los expuestos a las cefalosporinas tiene alergia y del 4 al 10% entre los ale´rgicos a las penicilinas; la reaccio´n cruzada con cefalosporinas de primera generacio´n es mayor) o los carbapene´micos (el 3% en expuestos en

general y el 11% en sujetos ale´rgicos a la penicilina). El aztreonam es bien tolerado por los sujetos ale´rgicos a betalacta´micos. En sujetos con historia clara de alergia de cualquier tipo a betalacta´micos, lo ma´s recomendable es evitar el tratamiento con estos fa´rmacos. En los casos (conﬁrmados o sospechosos) de reaccio´n mediada por la IgE, cuando sea necesario administrar un betalacta´mico (o antes, en previsio´n de que pueda serlo), esta´ indicado realizar una prueba de sensibilidad cuta´nea para conﬁrmar el diagno´stico. Un test negativo indica que la reaccio´n que presento´ el sujeto no fue mediada por la IgE o que no hay anticuerpos anti-IgE presentes, por lo que es seguro administrar la penicilina nuevamente. Si se realiza con los ale´rgenos adecuados, el test cuta´neo tiene un valor predictivo negativo muy elevado; sujetos con historia bien documentada de alergia a la penicilina y un test cuta´neo negativo tienen una probabilidad de presentar algu´n tipo de reaccio´n tras la administracio´n de la misma penicilina en hasta el 9% de los casos, de los que u´nicamente el 1% corresponde a reacciones mediadas por la IgE que, por tanto, pueden desembocar en reaccio´n anaﬁla´ctica grave. No se ha documentado ningu´n caso de reaccio´n ale´rgica grave a otras penicilinas diferentes de la testada en sujetos con test cuta´neo negativo. Si el test es positivo y el tratamiento con betalacta´micos es inevitable, estarı´a indicado realizar desensibilizacio´n con dosis ascendentes de penicilina (en medio hospitalario, tras el consentimiento informado del sujeto, con la monitorizacio´n hemodina´mica pertinente y a cargo de un equipo me´dico entrenado). Con este procedimiento se pueden producir feno´menos ale´rgicos (hasta en un tercio de los sujetos), pero la anaﬁlaxia es excepcional y es efectivo en el 75% de los casos. Es preciso repetirlo cada vez que se requiera el uso del antibio´tico y no

Sospecha de alergia a la penicilina

¿Reacción mediada por IgE? Sospechar si: 1. Reacción inmediata o acelerada (de minutos a horas)a 2. No se produce tras la primera exposición al fármacob 3. Tipo de reacción: urticariac, prurito, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia, hipotensión, arritmia. No

Sí

Test cutáneo Negativo

Positivo

¿Tratamiento con penicilina u otro betalactámico imprescindible?

Se puede administrar penicilinad

No

Sí

Evitar penicilina, cefalosporinas y carbapenémicose

Desensibilizar

Reacción no grave (erupción maculopapular)

Evitar si es posible

Exposición gradual a penicilinag

Reacción grave: citopenia, enfermedad del suero, Stevens Johnson, necrolisis tóxica epidérmica, síndrome de hipersensibilidadf, etc.

Evitar penicilina, cefalosporinas y carbapenémicos

Figura 7. Actitud que se debe seguir en casos de alergia a betalacta´micos (adaptado de Gruchalla et al). aLas reacciones retrasadas (de dı´as a semanas), sugieren en general otros mecanismos. bLas reacciones mediadas por IgE precisan de sensibilizacio´n (exposicio´n) previa. cLos exantemas no urticariformes (maculopapulares, eccematosos, bullosos, pustulososy) son reacciones no medidas por IgE. dRiesgo de reaccio´n grave, au´n con antecedente por historia clı´nica, similar al de la poblacio´n general (ver texto). e En ale´rgicos a la penicilina se puede administrar aztreonam. fTipo de reaccio´n grave no mediada por IgE, consistente en ﬁebre, alteraciones hematolo´gicas con eosinoﬁlia, rash, linfadenopatı´a. Aunque no es habitual, se puede asociar al uso de antibio´ticos. gAdministrar dosis ascendentes de penicilina y valorar en funcio´n de la evolucio´n: la aparicio´n de lesiones cuta´neas graves, como bullosas, extensas o con afectacio´n de mucosas requieren retirar el fa´rmaco; si se presentan reacciones leves se pueden tratar con antihistamı´nicos o corticoides. La desensibilizacio´n no tiene sentido en reacciones no mediadas por IgE.

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inﬂuye en las reacciones ale´rgicas no mediadas por la IgE. Si no se puede hacer desensibilizacio´n, hay que evitar el uso de betalacta´micos. La conducta que se debe seguir en casos o conﬁrmacio´n de alergia a betalacta´micos se resume en la ﬁgura 7. Bibliografı´a 1. Fleming A. On the antibacterial action of cultures of penicillium, with special reference to their use in silation of H. inﬂuenzae. Br J Exp Pathol. 1929;10:226. 2. Wainwright M, Swan HT. C.G. Paine and the earliest surviving clinical records of penicillin therapy. Med Hist. 1986;30:42–56. 3. Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA. Further observations on penicillin. Lancet. 1941;2:177. 4. Dawson MH, Hobby GL, Meyer K, Chaffee E. Penicillin as a chemotherapeutic agent. J Clin Invest. 1941;20:434. 5. Campos J, Ferech M, Lazaro E, de AF, Oteo J, Stephens P, et al. Surveillance of outpatient antibiotic consumption in Spain according to sales data and reimbursement data. J Antimicrob Chemother. 2007;60:698–701. 6. Pujol M. Trends in antimicrobial consumption in 12 Spanish hospitals. In: Postgraduate Education Course ESCMID 17–19 abril 2008, Barcelona, Spain. 2008. 7. Canton R. Lectura interpretada del antibiograma: ¿ejercicio intelectual o necesidad clı´nica? Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;20:176–86. 8. Navarro F, Miro´ E, Mirelis B. Lectura interpretada del antibiograma de enterobacterias. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2002;20:225–34. 9. Torres C. Lectura interpretada del antibiograma de cocos grampositivos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2002;20:354–63. 10. Garcı´a Sa´nchez JE, Fresnadillo Martı´nez MJ, Arce Arce JJ, Garcı´a Sa´nchez E. Antibio´ticos betalacta´micos. In: Garcı´a Sa´nchez JE, Lo´pez R, Prieto J, editores. Antimicrobianos en Medicina. Barcelona. 1a ed. Prous Science; 1999. p. 213–49. 11. Wright AJ. The penicillins. Mayo Clin Proc. 1999;74:290–307. 12. Mensa J, Gatell JM, Azanza JR, Domı´nguez-Gil A, Garcı´a JE, Jime´nez de Anta MT, et al. Guı´a de Terape´utica Antimicrobiana 2007. 17.a ed. Barcelona: Elsevier Masson; 2007. 13. Turnidge JD. The pharmacodynamics of beta-lactams. Clin Infect Dis. 1998;27:10–22. 14. Odenholt I. Pharmacodynamic effects of subinhibitory antibiotic concentrations. Int J Antimicrob Agents. 2001;17:1–8. 15. Bustamante CI, Drusano GL, Tatem BA, Standiford HC. Postantibiotic effect of imipenem on Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1984;26:678–82. 16. Lo´pez E, Soy D, Miana M, Ribas J. Algunas reﬂexiones acerca de la administracio´n de antibio´ticos betalacta´micos en infusio´n continua. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2005;24:445–52. 17. Moellering R, Eliopoulos G. Principles of anti-infective therapy. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and practice of infectious diseases. Philadelphia, Pennsylvania. Elsevier; 2005. p. 242–53. 18. Pechere JC, Marchou B, Michea-Hamzehpour M, Auckenthaler R. Emergence of resistance after therapy with antibiotics used alone or combined in a murine model. J Antimicrob Chemother. 1986;17(Suppl A):11–8. 19. Furno P, Bucaneve G, Del FA. Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical antibiotic treatment of febrile neutropenic patients: A meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2002;2:231–42. 20. Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus Beta lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003;326:1–9. 21. Paul M, Bernuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, LLeibovici L. Beta lactam monotherapy versus Beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: Systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2004;Online:1–14. 22. Safdar N, Handelsman J, Maki DG. Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2004;4:519–27. 23. Gavalda J, Len O, Miro JM, Munoz P, Montejo M, Alarcon A, et al. Brief communication: Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone. Ann Intern Med. 2007;146:574–9. 24. Wilke MS, Lovering AL, Strynadka NC. Beta-lactam antibiotic resistance: A current structural perspective. Curr Opin Microbiol. 2005;8:525–33. 25. Poole K. Multidrug resistance in Gram-negative bacteria. Curr Opin Microbiol. 2001;4:500–8. 26. Oteo J, Alos JI. ¿Que´ hay de nuevo en la resistencia bacteriana a los antimicrobianos? Enferm Infecc Microbiol Clin. 2002;20:28–33. 27. Lee NL, Yuen KY, Kumana CR. Beta-lactam antibiotic and beta-lactamase inhibitor combinations. JAMA. 2001;285:386–8. 28. Livermore DM. Deﬁning an extended-spectrum beta-lactamase. Clin Microbiol Infect. 2008;14(Suppl 1):3–10.

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REVISIÓN

¿Qué hay de nuevo en la resistencia bacteriana a los antimicrobianos? Jesús Oteo y Juan Ignacio Alós Servicio de Microbiología. Hospital de Móstoles. Móstoles. Madrid.

La aparición de los antibióticos en la práctica médica fue considerada en un primer momento como el principio del fin de las enfermedades infecciosas de etiología bacteriana. Nada más lejos de la realidad. Pronto se pudo comprobar que algunas bacterias tenían una resistencia intrínseca a la acción de los antimicrobianos. Otras, inicialmente afectadas por estos nuevos medicamentos, desarrollaron diversos mecanismos adaptativos que les permitían sobrevivir y multiplicarse en su presencia. Desde entonces, el ser humano mantiene una pugna con algunas especies bacterianas que responden con nuevos mecanismos de resistencia a cada intento humano de descubrir antibióticos más eficaces. En este contexto, cada vez son más los métodos conocidos por los cuales las bacterias resisten la acción antibiótica. En algunas ocasiones son modificaciones de mecanismos ya descritos, en otras son mecanismos conocidos que se detectan en nuevas especies bacterianas, a veces fenotipos de resistencia atípicos pueden explicarse por la asociación de más de un mecanismo y, por último, están los verdaderos nuevos sistemas de resistencia antimicrobiana. En este trabajo hemos revisado las novedades en el campo de la resistencia bacteriana a antibióticos recientemente descritas en la bibliografía, incluyendo las publicaciones disponibles desde enero de 2000 hasta mayo de 2001. No se pretende hacer una revisión exhaustiva; hemos valorado las aportaciones e incluido sobre todo aquellas que, en nuestra opinión, tienen más interés para los que trabajamos en microbiología clínica y/o en enfermedades infecciosas. Por tanto, nos hemos centrado principalmente en las bacterias más habituales aisladas de muestras clínicas.

Resistencia a macrólidos y antibióticos relacionados Se han descrito varios nuevos mecanismos de resistencia a macrólidos y antibióticos relacionados en Streptococcus pneumoniae. Tait-Kamradt et al1 trabajaron con cepas de neumococo con fenotipos de resistencia a macrólidos desconocidos hasta entonces. Tres cepas procedentes de los EE.UU. presentaban resistencia a macrólidos y

Correspondencia: Dr. J.I. Alós. Servicio de Microbiología. Hospital de Móstoles. Río Júcar, s/n. 28935 Móstoles. Madrid. Correo electrónico: [email protected] Manuscrito recibido el 11-06-2001; aceptado el 21-09-2001.

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lincosamidas, pero se mantenían sensibles a estreptograminas B y a telitromicina (antibiótico cetólido) (fenotipo ML). En estos aislamientos se demostró, en tres de los cuatro alelos, una mutación en la subunidad 23S del ARNr (A2059G). En este mismo trabajo encontraron variaciones en una zona altamente conservada de la proteína ribosómica L4 en otras 17 cepas. En 16 de ellas, procedentes del este de Europa, había sustituciones en tres aminoácidos (69GTG71 a TPS), lo que les confería resistencia a macrólidos y estreptograminas B, pero no a lincosamidas (fenotipo MSB). En la restante se objetivó una inserción de 6 aminoácidos a esa misma localización (69GTGREKGTGRAR). El fenotipo de resistencia de esta cepa fue el mismo de las anteriores (MSB), con la diferencia de que, además, era resistente a la telitromicina1. Depardieu et al2 han descrito otro patrón diferente, resistencia sólo a macrólidos de 16 átomos y a estreptograminas, en una cepa clínica de neumococo. Se debía a una mutación puntual, A2062C, en las 4 copias del dominio V de la subunidad 23S del ARNr2. Jalava et al3 han publicado resistencias a la telitromicina en cepas de Streptococcus pyogenes portadoras del gen ermB. Entre 184 cepas de estreptococos resistentes a eritromicina sólo se encontró aumento de las CMI a telitromicina (CMI 0,5 mg/l) en los aislamientos de S. pyogenes que poseían este gen, bien expresado de forma inducible (2 cepas con CMI de 0,5 y 1 mg/l, respectivamente) o bien de forma constitutiva (6 cepas con CMI entre 4 y 64 mg/l). Las cepas de S. pneumoniae portadoras del gen ermB mantenían su sensibilidad a telitromicina. Dada la gran similitud existente entre las metilasas ErmB de S. pyogenes y de S. pneumoniae (un 99% de los aminoácidos iguales), los autores creen que esta distinta actividad entre especies se debe probablemente a diferencias estructurales existentes entre algunos de los componentes ribosómicos (subunidad 23S del ARN ribosómico u otros) de ambas especies.

Resistencia por expulsión activa Cada vez existen más evidencias de la importancia de los sistemas de expulsión activa en la resistencia a distintos antibióticos. La presencia de uno de estos mecanismos de transporte activo desconocido hasta la fecha, Mdt(A), ha sido descrita recientemente en Lactococcus lactis4. Confiere resistencia a macrólidos, alguna lincosamida, estreptograminas y tetraciclinas, pero lo hace de forma desigual, afectando más a los macrólidos de 14 y 15 átomos que a los de 16 átomos, lincomicina o estreptograminas; y entre los de 14 átomos, más a eritromicina que a claritromicina. Sin embargo, clindamicina mantiene su actividad. La presencia del gen

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mdt(A) en Escherichia coli genera el mismo patrón de resistencia, pero no así en Staphylococcus aureus ni en Enterococcus faecalis. Por otra parte, la sobrexpresión del sistema acrAB, que codifica un mecanismo de expulsión activa se ha relacionado en diversos trabajos con resistencia a múltiples antibióticos, entre los que se encuentran ciertos -lactámicos y, principalmente, las fluoroquinolonas. Nuevas cepas de E. coli con alto grado de resistencia a ciprofloxacino (CMI 32 mg/l) expresaban la proteína AcrA (uno de los componentes fundamentales de este sistema de transporte activo) al menos un 170% más de lo habitual. Por el contrario, en ninguno de los 15 aislamientos de la misma especie con CMI 1 mg/l de ciprofloxacino se encontró este hallazgo5. Las 9 cepas con alto grado de resistencia acumulaban este antibiótico una media del 72%, en comparación con la acumulación de una cepa control con grado normal de expresión del sistema AcrAB, lo que confirma que el ciprofloxacino era expulsado al exterior de forma más efectiva en estas cepas5. Oethinger et al6 van más allá al afirmar que, según su experiencia, las mutaciones en las topoisomerasas son insuficientes para producir resistencia significativa a fluoroquinolonas en E. coli. En su trabajo con mutantes resistentes a estos antibióticos sólo se alcanzaban valores clínicamente relevantes de resistencia en presencia del sistema de transporte activo AcrAB; cuando este sistema era inactivado, la bacteria recuperaba su sensibilidad a las fluoroquinolonas, aunque presentara mutaciones en los genes que codifican la ADN-girasa o la topoisomerasa IV. En Salmonella enterica serotipo Typhimurium también se ha relacionado la resistencia a fluoroquinolonas con un mayor grado de expresión de la bomba de expulsión AcrAB7, mecanismo que, según la experiencia de los autores, puede tener más importancia en este tipo de resistencia que las mutaciones en gyrA. En esta especie, otros autores han encontrado datos a favor de la posible existencia de un mecanismo de expulsión activa diferente a AcrAB, o bien de unos mecanismos de regulación de este sistema distintos a los descritos hasta ahora en E. coli, capaces de conferir multirresistencia antibiótica8. Dos grupos de genes reguladores, el marRAB y el soxRS, han sido asociados al desarrollo de resistencia cromosómica a múltiples antibióticos en E. coli y S. typhimurium9,10. Las proteínas SoxS y MarA activan directamente genes capaces de conferir resistencia a antibióticos y a sustancias oxidantes. Se cree que SoxS regula la expresión de más de 15 genes en S. enterica y hasta 39 genes en E. coli11, mientras que MarA regula más de 60 genes en esta última especie12. Entre los genes regulados por marRAB y soxRS se encuentran el operón acrAB y el gen micF; este último codifica un ARN antisentido capaz de inhibir la síntesis de OmpF, una proteína de membrana que interviene en la permeabilidad de la bacteria a determinados antibióticos. La sobrexpresión del gen acrAB, que codifica un mecanismo de transporte activo, y la disminución de la proteína de membrana OmpF han sido asociadas a la resistencia antibiótica E. coli y S. enterica, con lo cual las alteraciones en estos genes reguladores pueden generar resistencia a antibióticos mediante este mecanismo y probablemente también mediante otros mecanismos aún no conocidos. En esta línea se ha descrito de manera reciente la asociación

entre resistencia clínica a fluoroquinolonas y una alta expresión del soxRS en una cepa de E. coli13. Una mutación constitutiva en soxRS era la causa de esta elevada resistencia a fluoroquinolonas, mutación que, transferida a una cepa de laboratorio de S. enterica, generó en ella resistencia a múltiples antibióticos. Además del sistema AcrAB, en distintos trabajos publicados en los últimos meses se han caracterizado nuevas bombas de expulsión activa con importante implicación en la resistencia a antibióticos. Alonso et al14 han descrito y caracterizado el sistema SmeDEF en Stenotrophomonas maltophilia, que es capaz de generar resistencia a varios compuestos estructuralmente distintos que incluyen antibióticos y bromuro de etidio. Como otros sistemas de multirresistencia de gramnegativos, se compone de una proteína de fusión de membrana, un transportador dependiente de energía y una proteína de membrana externa. Este sistema puede contribuir a la resistencia intrínseca de S. maltophilia a diferentes antimicrobianos.

Betalactamasas (excepto carbapenemasas) Continuamente se están descubriendo -lactamasas, algunas muy semejantes desde el punto de vista genético y de actividad a enzimas previamente conocidas, y otras que aportan una actividad novedosa o que son difíciles de catalogar en un grupo previo por su escasa homología genética con ninguno de ellos. Entre las últimas destacan varias nuevas -lactamasas de espectro extendido (BLEE) que afectan en mayor o menos medida a cefalosporinas de tercera generación. A continuación vamos a mencionar algunas que aportan la novedad de generar un grado más alto de resistencia a cefotaxima que a ceftazidima, hecho inverso a lo que clásica y habitualmente sucede. En una cepa de Serratia marcescens aislada en Brasil se ha detectado una nueva BLEE, denominada BES-1 (Brazil extended-spectrum -lactamase)15, que presenta unas CMI de aztreonam (512 mg/l) y de cefotaxima (64 mg/l) mayores que la de ceftazidima (8 mg/l). Al secuenciar el gen se pudo comprobar que no se parecía a ninguna de las conocidas hasta la fecha, presentando sólo un 47-48% de identidad genética con el de las BLEE del tipo CTX-M y un 51% de identidad con la -lactamasa cromosómica de la clase A de Yersinia enterocolitica. Además, tiene resistencia a la inhibición por tazobactam, pero no a la inhibición por ácido clavulánico o sulbactam, algo excepcional en -lactamasas. Las enzimas del tipo CTX-M son BLEE no derivadas de TEM ni de SHV descritas desde 1992 que se caracterizan por un alto grado de resistencia a cefotaxima, pero prácticamente no afecta a ceftazidima. La -lactamasa a la que se asemejan más por su secuencia de aminoácidos es a la cromosómica Kluyvera ascorbata, con la que alcanzan hasta un 81% de identidad. En el año 2000 se han descrito tres nuevas enzimas pertenecientes a este grupo: CTX-M-8 en 3 especies de enterobacterias aisladas en Brasil16, y CTX-M-9 y CTX-M-10 en sendas cepas de E. coli aisladas en España17,18. El estudio filogenético de -lactamasas CTX-M demuestra al menos 4 tipos, con distancias importantes entre ellos, lo que sugiere un origen común pero distante y la probable existencia de enzimas intermedias16. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(1):28-33

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Dos únicas sustituciones respecto a SHV-1, Leu35Gln y Gly238Ala, han dado lugar a otra nueva BLEE descrita por Yuan et al19. SHV-13, como se la ha denominado, también hidroliza cefotaxima mucho más rápido que ceftazidima o aztreonam. Se ha descrito una nueva BLEE plasmídica (CMY-8), no derivada de TEM ni de SHV, en 3 cepas de Klebsiella pneumoniae con alto grado de resistencia a cefotaxima y cefoxitina aisladas en Taiwan20. CMY-8 no hidroliza la cloxacilina y no es inhibida por el ácido clavulánico. Su secuenciación demostró que se trataba de una enzima del tipo AmpC con una alta similitud con CMY-1 y con MOX-1, con las que tiene además en común el fenotipo de resistencia que generan, resistencia a cefotaxima y cefoxitina. Fiett et al21 encontraron en Polonia otra BLEE desconocida hasta la fecha (TEM-68 o CMT-2) en esta misma especie. Se trata de una enzima derivada de TEM que genera un aumento significativo de las CMI a cefalosporinas de tercera generación, junto con una importante resistencia a la acción de los inhibidores de -lactamasas. Su secuenciación demostró la presencia de 4 mutaciones respecto a TEM-1: Gly238Ser, Glu240Lys, Thr265Met y Arg275Leu. Las tres primeras sustituciones están presentes en una BLEE previamente conocida, TEM-47, y la última sólo se había descrito con anterioridad en dos enzimas con resistencia a la acción de los inhibidores de -lactamasas. Entre las restantes BLEE descritas recientemente cabe destacar SHV-24; presenta un alto grado de resistencia a ceftazidima, pero no a cefotaxima ni cefazolina, actividad ceftazidimasa, debida a una única sustitución en el bucle omega de la enzima22. También destacamos TLA-123, GES-124 y IBC-125, enzimas no derivadas de TEM ni de SHV encontradas en E. coli, K. pneumoniae y Enterobacter cloacae, respectivamente, y que no presentan un alto grado de identidad genética con ninguna de las -lactamasas conocidas. Aunque quizá de poca importancia clínica, conviene destacar la descripción de la primera -lactamasa encontrada en un coco gramnegativo anaerobio. ACI-1 es una enzima caracterizada recientemente por Galán et al26 en una cepa de Acidaminococcus fermentans. Esta nueva -lactamasa de la clase A, genéticamente distante de otras de esta clase, confiere resistencia a amoxicilina y cefalosporinas de tercera generación (CMI para amoxicilina y cefotaxima de 64 mg/l) y es inhibida por el ácido clavulánico (CMI de 8 y 0,03 mg/l, respectivamente, en presencia de ácido clavulánico).

Carbapenemasas Las carbapenemas son compuestos muy activos frente a la mayoría de las bacterias que causan infección en humanos y en algunos casos de multirresistencia se convierten en una de las pocas alternativas terapéuticas. La presencia de enzimas capaces de hidrolizar estos compuestos es, por el momento, infrecuente y limitada a determinadas especies bacterianas. Sin embargo, la descripción de nuevas -lactamasas con actividad frente a carbapenemas va en aumento. Estudiando los genes que codifican carbapenemasas en cepas de colección Chryseobacterium meningosepticum, especie considerada intrínsecamente resistente a carbapenemas, Woodford et

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al27 caracterizaron blaB3, un gen distinto a los conocidos que codifica una enzima con actividad frente a imipenem y meropenem. Esta carbapenemasa de la clase B presentaba alrededor de un 87% de semejanza con otras descritas previamente pertenecientes a la misma clase, BlaB y BlaB2, también presentes en C. meningosepticum. Aunque se trata de una bacteria con poco poder patógeno, la presencia de distintas carbapenemasas puede suponer un riesgo de diseminación a otras bacterias gramnegativas con mayor importancia clínica. Otras metaloenzimas de la clase B descritas recientemente son FEZ-1 en Legionella gormanii, que hidroliza cefalosporinas y meropenem, afecta levemente a imipenem y en apariencia no lo hace con penicilinas y aztreonam28; VIM-2 en una cepa de Pseudomonas aeruginosa resistente a todos los -lactámicos, incluidas las carbapenemas, excepto a los monobactames29; e IMP-6 en Serratia marcescens, con mayor actividad frente a meropenem (CMI = 64 mg/l) que frente a imipenem (CMI = 2 mg/l) y que apenas hidroliza penicilina G ni piperacilina30. Las metaloenzimas dependientes de zinc conocidas hasta ahora son las clásicas carbapenemasas de la clase molecular B y las más frecuentemente descritas. No obstante, en el último año se han categorizado distintas enzimas con actividad frente a carbapenemas que no pertenecen a la clase B. En diversos aislados de Acinetobacter baumannii resistentes a imipenem de España, Reino Unido, Bélgica y Singapur se han objetivado hasta 5 -lactamasas distintas pertenecientes a la clase D, en donde se incluyen las oxacilinasas, con actividad carbapenemasa31-33. Estas enzimas han sido denominadas OXA-23 o ARI-1, OXA-24, OXA-25, OXA-26 y OXA-27. A pesar de pertenecer en teoría al tipo oxacilinasa, ARI-1, OXA-24 y OXA-27 tienen una aparentemente débil actividad frente a oxacilina, meticiclina y cloxacilina, pero sí hidrolizan, aunque de forma moderada, imipenem y meropenem. Este tipo de enzimas de la clase D, con una actividad frente a las carbapenemas inferior a la de las metaloenzimas, son las más frecuentemente descritas en especies de Acinetobacter. En distintas ciudades de los EE.UU. se han aislado varias cepas de Serratia marcescens resistentes a carbapenemas. En todas ellas se ha detectado una -lactamasa de punto isoeléctrico 9,5 capaz de hidrolizar estos antibióticos, a la que se ha denominado SME-234. Esta enzima es muy similar a una -lactamasa cromosómica de clase A aislada en Londres en 1982 y denominada SME-1 de una cepa de la misma especie resistente a carbapenemas, de la que difiere sólo en un aminoácido, glutamina por valina en la posición 207. También de la clase A, KPC-1 (Klebsiella pneumoniae carbapenemasa-1) ha sido descrita recientemente por Yigit et al en K. pneumoniae35. Esta enzima hidroliza carbapenemas, con mayor afinidad por meropenem, cefalosporinas de tercera y cuarta generación y aztreonam, y es inhibida por ácido clavulánico y tazobactam. No está relacionada con ninguna -lactamasa descrita con anterioridad; la enzima a la que más se asemeja es precisamente SME-1, aunque sólo con el 45% de identidad.

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Resistencia por alteración de la permeabilidad La alteración de la permeabilidad de la membrana bacteriana como factor de resistencia a ciertos antibióticos es bien conocida. Sin embargo, algunas publicaciones recientes refuerzan esta idea aportando datos concretos de producción de resistencia debida a mutaciones en los genes que codifican las outer membrane proteins (OMP), por sí solas o asociadas a otros mecanismos. Simonet et al36, utilizando mutantes de laboratorio, han descrito cómo dos sustituciones concretas en el canal OmpF de E. coli, G119D y G119E, generan una disminución diferencial en la difusión de cefalosporinas, siendo cefepima el antibiótico más afectado (la CMI pasa de 0,06 a 1 mg/l). Trastornos de la permeabilidad en K. pneumoniae tienen escasa trascendencia en la resistencia antibiótica; sin embargo, asociados a otros mecanismos pueden generar distintos fenotipos de resistencia. En un aislado clínico de K. pneumoniae se dedujo que la resistencia a ceftazidima y piperacilina/tazobactam que presentaba era debida a la asociación de la alteración de la permeabilidad por cambios en las OMP y la hiperproducción de SHV-1 por una única mutación en la secuencia del promotor37. Martínez-Martínez et al38 han demostrado en cepas de K. pneumoniae portadoras de BLEE o de enzimas tipo AmpC mediadas por plásmidos que la ausencia de determinadas porinas contribuye a disminuir la sensibilidad a carbapenemas.

Resistencia a glucopéptidos La resistencia a glucopéptidos en enterococos se debe a la producción de diferentes ligasas capaces de sustituir en su función a la D-alanina-D-alanina ligasa original, con lo que se abre una vía alternativa a la síntesis del peptidoglicano, proceso donde actúan estos antibióticos. Hasta hace poco, 6 genotipos de resistencia distintos habían sido descritos y caracterizados; cuatro de ellos adquiridos (vanA, vanB, vanD, vanE) y dos intrínsecos y característicos de determinadas especies como E. gallinarum, E. casseliflavus y E. flavescens (vanC1 y vanC2/C3). Recientemente, McKessar et al39 han aislado en Australia 4 cepas de E. faecalis con moderada resistencia a vancomicina (CMI = 12-16 mg/l) y sensibilidad a teicoplanina (CMI = 0,5 mg/l). Este fenotipo es similar al generado por vanB y vanE, pero en estas cepas no se obtuvo amplificación por PCR con ninguno de los cebadores específicos de los distintos genotipos de resistencia conocidos. La resistencia a vancomicina objetivada en estos aislamientos se debía a un nuevo locus de resistencia no descrito hasta la fecha y que los autores han denominado vanG. El locus vanG contiene 7 marcos abiertos de lectura organizados de forma diferente a como lo hacen los otros genes van de enterococo. Además, el producto final vanG muestra una semejanza de menos del 50% de los aminoácidos con los productos finales del resto de los genes van, lo que sugiere un origen evolutivo diferente. En Brasil ha sido descrito recientemente el primer enterococo resistente a vancomicina aislado en América del Sur40. Se trata de un E. faecium con alto grado de resistencia a vancomicina (CMI = 256 mg/l), pero sensible a teicoplanina (CMI = 4 mg/l). No se obtuvo

amplificación con ninguno de los iniciadores específicos de los genes van conocidos, pero sí con cebadores van degenerados. Su secuenciación demostró la existencia de un gen desconocido hasta la fecha que codificaba un péptido con aproximadamente un 84% de identidad con las únicas tres ligasas tipo VanD descritas en la base de datos GenBank. Las secuencias correspondientes a estas tres ligasas no son idénticas entre sí, por lo que estos autores proponen denominarlas vanD1, vanD2 y vanD3. De acuerdo con las recomendaciones para la estandarización en la nomenclatura de genes, y debido a que presenta menos del 20% de diferencia con las secuencias de los otros genes vanD, a este nuevo gen capaz de codificar resistencia a vancomicina se le ha denominado vanD4. A pesar de que el 84% de homología lo engloba como un subtipo de vanD, presenta una gran divergencia con los otros subtipos de vanD que entre sí presentan una homología superior al 96%. Los mecanismos implicados en la disminución de sensibilidad a glucopéptidos en Staphylococcus aureus se están investigando. En cepas de esta especie intermedias a glucopéptidos (GISA) se han encontrado distintas alteraciones en la composición del peptidoglicano, pero ninguna de ellas está presente en todos los aislamientos GISA estudiados hasta la fecha, e incluso algunas de estas modificaciones se han podido objetivar en cepas sensibles a esta familia de antibióticos41.

Diseminación interespecies de la resistencia La posibilidad de intercambio de genes de resistencia entre distintas especies bacterianas es bien conocida y está en continuo estudio. La presencia del gen mefA/E hasta en el 60% de las cepas de Streptococcus del grupo viridans aisladas de la orofaringe de pacientes con síntomas de faringoamigdalitis estudiadas por Aracil et al42, les lleva a sugerir el presumible intercambio de este determinante de resistencia entre cocos grampositivos aerobios, como S. pyogenes y Streptococcus del grupo viridans, que comparten como nicho ecológico común la orofaringe. Ferrándiz et al43 han caracterizado los genes parC y gyrA en aislados de S. pneumoniae resistentes a fluoroquinolonas. El patrón en mosaico que encuentran sugiere una recombinación genética que podría tener su origen en la transformación con ADN procedente de otras especies bacterianas, probablemente Streptococcus del grupo viridans, con los que están íntimamente relacionados. Un nuevo gen que codifica resistencia a tetraciclina, tet(W), descrito recientemente en anaerobios estrictos de la flora intestinal de los rumiantes, se ha encontrado también en bacterias aisladas de muestras de heces de humanas44. La semejanza genética entre el tet(W) caracterizado en la flora de los rumiantes y el encontrado en cepas de origen humano de Fusobacterium prausnitzii y Bifidobacterium longum es mayor al 99,9%, lo que sugiere una posible transferencia de este determinante de resistencia entre distintas especies de anaerobios. La resistencia a estreptograminas en grampositivos es infrecuente. Sin embargo, la mayoría de los gramnegativos presentan una resistencia intrínseca a estos compuestos. Se han identificado genes que codifican aceEnferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(1):28-33

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tiltransferasas que actúan sobre virginiamicina (una estreptogramina A) en plásmidos presentes en microorganismos grampositivos resistentes a estreptograminas. Seoane et al45 han encontrado en Y. enterocolitica un fragmento cromosómico capaz de sintetizar un polipéptido muy semejante a la acetiltransferasa descrita en grampositivos y con una actividad acetiladora de estos antibióticos demostrada in vitro. Una cepa de E. coli sensible fue transformada en resistente por la introducción de un plásmido que contenía este gen. La gran semejanza entre estas enzimas acetiladoras de estreptograminas descritas en grampositivos y ésta de Y. enterocolitica hacen sugerir a los autores la posibilidad de un origen evolutivo común. Tampoco se podría descartar la existencia de un flujo de información genética desde algunos microorganismos gramnegativos, intrínsecamente resistentes a estreptograminas, hacia bacterias grampositivas, en general sensibles a estos compuestos. El gen mef codifica una bomba que expulsa al exterior celular macrólidos de 14 y 15 átomos en ciertos microorganismos grampositivos como S. pyogenes y S. pneumoniae. Recientemente se ha identificado este gen en cepas clínicas de organismos gramnegativos como Acinetobacter junii y Neisseria gonorrhoeae46. Estos autores fueron capaces, además, de transferir dicho gen de cepas de esas especies a otras de Moraxella catarrhalis, especies de Neisseria y Enterococcus faecalis, con lo que demostraron la gran capacidad de transferencia de este gen entre distintos organismos gramnegativos y grampositivos. Recientemente, Stinear et al47 han descrito en Australia la presencia del gen vanB en anaerobios aislados de muestras fecales de humanos. Mientras intentaban descubrir portadores de enterococos resistentes a vancomicina mediante la realización de PCR con iniciadores específicos para el gen vanB, encontraron hasta 13 muestras que amplificaban con estos cebadores, pero en las que no se aislaban enterococos resistentes a vancomicina. Sólo en dos de ellas lograron identificar al microorganismo portador de este determinante de resistencia. Ambos eran anaerobios, uno de ellos semejante a Eggerthella lenta (98% de identidad genética) y otro a Clostridium innocuum (92% de identidad genética). La secuenciación del gen vanB presente en estas cepas demostró que se trataba de un gen homólogo al de los enterococos. Basándose en estos datos, los autores postulan que la transferencia de este determinante genético entre distintas especies de la flora intestinal humana, algunas de las cuales son poco habituales en clínica, pueden actuar como reservorio es una posibilidad a tener en cuenta.

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