ANTIBACTERIANOS 2014 Dr. Guillermo A. Recúpero Prof. Asociado Cátedra de Enfermedades Infecciosas, Facultad de Medicina, UNT

Razonamiento Inicial Inóculo, Fisiopatogenia

TIPO DE HUESPED FARMACOCINETICA

Toxicidad, Farmacin.

BACTERIA

PACIENTE

ANTB

ANITIBIOGRAMA FARMACODINAM

Farmacodinamia

TIPO, TIEMPO DEPENDIENTE, CONCENTRACIÓN DEPENDIENTE

Racionamiento desde las bacterias

BACTERIAS

• TIPO • SENSIBILIDAD y RESISTENCIA • MECANISMO DE RESISTENCIA

Gérmenes Problemas • • • • •

Cocos Gram Positivos Estafilococo Enterococo Neumococo Bacilos Gram Negativos Enterobacterias Bacilos Gram (-) no fermentadores

QUE NECESITAMOS PARA REALIZAR UN TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO ADECUADO A. Realizar una lectura interpretada del antibiograma 1-Determinar Sensibilidad y Resistencia. 2-Identificar tipo de resistencia. 3-Posibilidad de sinergia B. Aplicar conocimientos de PK/PD (Farmacodinamia y Farmacocinética)

1- Determinar Sensibilidad

1- Determinar Sensibilidad La sensibilidad a los antimicrobianos puede hacerse por: • Difusión: útil para varios gérmenes. • Determinación de la Concentración inhibitoria mínima (CIM): es imprescindible ante ciertos gérmenes y frente a determinados antibacterianos: Estafilococo frente a vancomicina Bacilos gram negativos resistentes frente a: Carbapenem, Colistina.

Método por difusión

Determinación de la Concentración inhibitoria mínima (CIM) PUEDE HACERSE: • POR MICRODILUCIÓN • POR E-TEST • POR MÉTODOS AUTOMATIZADOS

Antibiograma E-TEST

2. Considerar mecanismos probables de resistencia • El antibiograma también puede brindar información sobre los mecanismos de resistencia.

Mecanismos de Resistencia • • • •

Impermeabilidad Eflujo Alteración de sitio blanco Inactivación enzimática

Beta-lactamasas

Betalactamasas Espectro • Betalactamasas de espectro reducido: Afecta a penicilina. • Betalactamasas de espectro ampliado (BLEA): Afecta a ampicilina, amoxicilina, cefalos de 1º g. No da resistencia para: Inhibidores de betalactamasas • Betalactamasas de espectro extendido (BLEE): Afecta a betalactámicos y a cefalosporinas de 3º generación. No afecta a Carbapenem, ni tampoco a Piper-Tazo

Betalactamasa cromosómica inducible (AMPC) Inducibles Cromosómicas. Menor diseminación que BLEE. Hidrolizan cefoxitina. No hidrolizan IMI, MER. Resistente a inhibidores: Sulbactam, Clavulanico, Tazobactam. • El problema clínico es que ciertos antibacterianos (cefalosporinas de 3º generación) inducen a la formación de esta enzima, lo que lleva a fallas intratratamiento. • • • • •

DATOS Hospital centro de Salud, Tucumán Marzo-Agosto 2014 Germen

Ami

Imi

A S

C3°

Kleb uro

S

Kleb He2/2

Ci

Ge

S

R

R

R

R

S

S

R

R

R

Kleb Absc.

S

S

R

R

Coli P. Diab.

S

S

R

Kleb no blee

S

S

Kleb uro

S

Coli uro

Ni

PiTa

Tmtp

R

S

R

R

-

R

R

R

R

-

S

R

R

R

S

R

S

R

S

S

R

-

-

S

S

S

R

R

R

R

R

S

R

S

S

R

R

R

S

S

S

R

Coli Onfalitis

S

S

R

R

R

S

S

S

R

Providencia NAR

S

S

S

S

R

-

-

S

R

Coli Abs He

S

S

R

S

R

-

-

S

R

OXA S

OXA R

Resistencia del Estafilococo El Estafilococo Aureus es el 1º agente, 20 % de los aislamientos globales. El MR ocupa la 3º posición es una entidad única por si solo. MR IH: multiresistente. Comunidad: menos R: difundido a toda la población. Actualmente hay un 50 % de R en los aislamientos globales.

Estafilococo y Vancomicina • • • •

VAN-S: Vancomicina sensibles. VISA: sensibilidad intermedia. h-VISA: población heterogénea. VIRSA: Vancomicina altamente resistente.

Razonamiento desde el ATB

ATB

• TIPO • FARMACODINAMIA • FARMACOCINÉTICA

Clasificación antibióticos ANTIBIÓTICOS

Hidrofílicos

Lipofílicos

Beta Lactámicos

Macrólidos

Penicilinas

Fluoroquinolonas

Cefalosporinas

Tetraciclinas

Glucopéptidos

Cloranfenicol

Aminoglucosidos

Rifampicina

Polimixinas

Tigeciclina

Volumen distribución (Vd) pequeño Imposibilidad de difusión pasiva a través de membranas Inactividad frente a patógenos intracelulares Eliminación renal sin cambios

Volumen distribución (Vd) grande Libre difusión pasiva a través de membranas Actividad frente a patógenos intracelulares Eliminación por metabolismo hepático

Clasificación de los ATBs según FD • Tiempo Dependiente: la actividad bactericida depende de que la concentración plasmática del ATB exceda la CIM en más de 4 veces durante 50% o más del intervalo de dosis. • Concentración Dependiente: la actividad bactericida es máxima con el aumento precoz ≥ 8 a 10 veces en las concentraciones pico del ATB por encima de la CIM.

Índices FD: evalúan la actividad antibacteriana o MUERTE BACTERIANA de los ATBs Cmax= concentración pico máxima del ATB Cmax/CIM (Cmax/MIC)= concentración pico máxima del ATB en relación a la CIM

ABC/CIM (AUC/MIC)= área bajo la curva Tiempo-concentración inhibitoria mínima representada durante 24hs

T > CIM (T > MIC)= Tiempo durante el cual la droga permanece por encima de la CIM durante el intervalo de dosis (expresado como % del intervalo)

Soy D, Torres A. Antibacterial dosage in intensive care unit patients based on pharmacokinetic/pharmacodynamic principles Current Opinion in Critical Care 2006,12:477–482

Cmax/CIM: Concentración máxima sobre CIM La Cmax es la concentración pico máxima que alcanza el ATB por encima de la CIM del patógeno. Actividad Bactericida: depende de la Concentración pico máxima de droga libre luego de su administración, expresada como una concentración máxima > 8-10 veces por encima de la CIM del patógeno

Cmax = Concentración máxima, MIC = CIM

ABCCT/CIM: Área Bajo la Curva Concentración-Tiempo Inhibitoria Relación del Área Bajo la Curva Concentración-Tiempo con la CIM de la bacteria: Concentración de la droga medida a las 24 hs de su administración. Actividad Bactericida: depende del Tamaño del área bajo la curva de la concentración de droga libre y del Tiempo que el ATB permanece por encima de la CIM del patógeno durante 24 hs. AUC/CIM = ABCCT/CIM

T > CIM: Tiempo sobre la CIM durante el Intervalo de Dosis

Relación del Tiempo y la CIM

Actividad Bactericida: depende del Tiempo, expresado en porcentaje del intervalo de dosis (> 50%), durante el cual la Concentración de la droga libre permanece hasta 4 veces por encima de la CIM del patógeno

T > MIC = T > CIM

Tiempo-dependiente T > CIM: ≥ 4 veces la CIM Cefalosporinas Carbapenems Vancomicina Linezolid Tigeciclina Fosfomicina Clindamicina Monobactam Macrólidos

Concentracióndependiente Cmax/CIM: ≥ 8-10 veces la CIM Aminoglucósidos Quinolonas Colistín Daptomicina Metronidazol Anfotericina B

Ceftazidima, Cefepime Intermitente Cefepime: Carga 1-2 gs, 1-2 g c/ 8 hs Ceftazidima Carga 1-2 gs, 2 g c/ 8 hs Continua Cefepime: Carga 1-2 gs, luego 3-6 g infusión continua Ceftazidima: Carga 1-2 gs, luego 6 g infusión continua Infusión Continua de 24 hs: -T > CIM: 100%; Menor tasa de fallo terapéutico - Mejor perfil costo/eficacia; ¿↓ tasa de BGN multi resistentes? Datos no concluyentes -Mejoría mortalidad aún no definitivamente probados con Infusión continua vs. Intermitente -Se aconseja el uso en Infusión continua en pacientes críticos con infecciones severas

Carbapenems Alta inestabilidad a T° ambiente: No dejar más de 4 hs Meropenem:

- Infusión prolongada: 1-2 g en infusión de 3 hs de duración c/ 8 hs - Intermitente: 1-2 g c/8 hs - Infusión: Mejor respuesta bactericida T > CIM: 60% del intervalo de dosis Imipenem: • 500 mg c/6 hs ó 1 g c/ 8 hs • Infusión de 30 min/1 h de duración en dosis intermitente

Piperacilina/Tazobactam - Infusión continua: 1º día: Carga 4,5 g, seguido por 9 g en infusión continua 24 hs ≥ 2º día: 13,5 g en infusión continua 24 hs - Infusión prolongada: 4,5 g en infusión de 4 hs duración c/ 8hs - Administración intermitente: 4,5 g c/ 6hs Infusión continua-prolongada vs Intermitente: % T droga libre > CIM: 62% vs. 39%. Mayor eficacia clínica < fallo terapéutico, mortalidad y estadía hospitalaria > costo/efectiva: ahorro 1 dosis con infusión prolongada

-Tigeciclina: Carga: 100 mg, Luego 50 mg c/12 hs (Parecería ser Tiempo-dependiente) -AMS: 1,5 - 3 g cada 6 hs

Vancomicina - Intermitente: Carga 30-35 mg/kg, Luego 1 g c/12 hs Concentración plasmática en valle: 20-30 mg/L No adecuada penetración tisular (pulmón, LCR): ↓ relación suero/tejido - Infusión continua: Carga 30-35 mg/kg, Luego 30-45 mg/kg/d infusión Concentración plasmática en valle: 20-30 mg/L • • • •

↓ relación suero/tejido: no > al 40% ↑ tasa de fallo: hasta 40% Requiere medir concentración sangre Modificación dosis en I Renal

CIM 1 mg/L→ Vanco 3-4 g/día→ ABC/CIM 400 mg/24 hs (90% probabilidad) Carga: 25-30 mg/kg, Mantenimiento: 15-20 mg/kg cada 8-12 hs, con función renal normal Alternativa: Linezolid o Daptomicina

VANCOMICINA: INFUSIÓN CONTINUA VS. INTERMITENTE

Ambas Guías concluyen: • La infusión continua no está recomendada (A-II) • Referencias: 4 estudios:

Vancomicina Infusión continua vs. Infusión intermitente: Conclusiones • Al ser un ATB Tiempo-dependiente soporta su administración en Infusión continua • Concentración sérica bactericida: Trabajos recientes demuestran que en Infusión continua se alcanza más rápido, con menor variabilidad, menores costos. • Mortalidad: no se ha demostrado diferencia entre Infusión continua vs. Infusión intermitente

Linezolid Intermitente: 600 mg c/12 hs Infusión continua: 1200 mg en infusión de 24 hs Adquiere propiedad Bactericida: ↑ relación suero/tejido: hasta el 100%, Menor fallo clínico Costo-efectiva: ↑ relación suero/tejido ¿Mayor sobrevida?: Datos no concluyentes No se ajusta en I renal.

Daptomicina • Efectos Adversos: 1. Rabdomiólisis reversible con ↑ CPK: degeneración y regeneración sin lisis o necrosis relacionada con el intervalo de dosis y no con niveles plasmáticos o acumulación de la droga presente entre 3% y 7% 2. Artralgias: 11% 3.SN periférico: 9% • Ajustar en I Renal: Cl Cr ≤ 30 ml/m: Igual dosis c/48 hs

ATB CONCENTRACIÓN DEPENDIENTE Dosis recomendadas Sepsis Severa y Shock Séptico

-Ciprofloxacina: 400 mg cada 8 hs -Levofloxacina: 500-750 mg/d, una sola dosis -Gentamicina: 5-7 mg/kg/d, una sola dosis -Amikacina: Carga 25 mg/kg, luego 15-20 mg/kg/d, una sola dosis -Colistín base: Carga: 4-5 mg/kg, luego 4-5 mg/kg/d cada 12 ó 24 hs

En pacientes críticos se sugieren usar dosis máxima

Aminoglucósidos. Concentración plasmática terapéutica AMIKACINA: Pico: >64 mg/L (73-120) GENTIMICINA: Pico: 20-30 mg/L Pico: 1 h después de la dosis

Colistín o Polimixina E o Colistín metanosulfonato (CMS)

OBJETIVO: ACLARAR la diversidad de fórmulas y dosis recomendadas de Colistín para una armonización internacional

• Bactericida, Actúa sobre la pared celular • FD: Cmax/CIM: 8-10 veces/CIM ¿Dosis máxima 1 vez/día? • • • •

CMS: prodroga inactiva → Hidrólisis → Colistín CMS: 1mg = 12.500 UI CMS: 3-9 millones UI/d = CMS 240–720 mg/d CMS: 6.67–13.3 mg/kg/d = 460-900 mg/d (70 kg) Colistín: 2,5-5 mg/kg/d = CMS 6.67–13.3 mg/kg/d

• Pacientes críticos: V1/2 más prolongada (14.4 hs) ¿Ajustar Dosis en Insuficiencia Renal? HD: parece eliminar CMS y Colistín ¿Rango subterapéutico? Administrar pos HD

Colistín: Eficacia clínica, Seguridad, FC/FD 1.- No hay estudios RC. La mayoría son series de casos, cohortes o casos-

controles; 2.- ¿BGN-MR sólo S a Colistín= factor confusión? ¿son pacientes más graves o con mayor Factores Riesgo? ¿estos BGN-MR conllevan mayor mortalidad? No Respuestas 3.- ¿Dosis inadecuadas? No Respuestas 4.- Los últimos artículos: Utilidad Incuestionable de Colistín en infecciones graves por BGN-MR: pacientes críticos, transplante, inmunodeprimidos.

Colistín: Eficacia clínica, Seguridad, FC/FD

1.- Diferencias en las dosis de CMS entre los países:

Europa: CMS 480 mg/d = Colistina base 2,5 mg/kg/d USA: CMS 800 mg/d = Colistina base 4 mg/kg/d 2.- Nefrotoxicidad: 0-31%. Definición Variable. NTA: aparece durante los 1º días de tratamiento; dura hasta 2 semanas después de suspender; generalmente buena recuperación. 3.- Neurotoxicidad: 7%. Mareos, vértigo, alteraciones visuales, debilidad, parestesias, bloqueo NM.

Colistín: Datos FC/FD escasos en enfermos y en Pacientes Críticos 1.- Diferencias

en degradación y difusión de Colistina formada in vivo vs in vitro =

sobreestimar los niveles plasmáticos. 2.- Pobre difusión en pleura, pulmón y LCR. 3.- I Renal: Menor excreción de CMS= Mayor hidrólisis a Colistina. 4.- Colistina: eliminación extra renal (mecanismo desconocido): ¿Dosis menores de CMS en I Renal llevaría a dosis sub terapéutica de Colistina 5.Secreciones respiratorias: inactivación al unirse a componentes del esputo; esta unión sería saturable: ↑Dosis + NBZ 6.- Colistina IV+NBZ vs IV sola = resultados similares 7.- Dosis recomendadas: Carga: 4-5 mg/kg, luego 4-5 mg/kg/d, c/12 hs: ¿menor toxicidad? ¿menor resistencia bacteriana? 8.- P aeruginosa: colistín + Carbapenem: ¿Sinergia? ¿↓ Resistencia?

DC: 2 gr DM: 2 gr cada 8 hs Infusión prolongada de 4 hs

Meropenem

DC: 100 mg DM: 50-100 mg cada 12 hs

DC no recomendada DM: 10 mg/kg cada 12 hs

Rifampicina

DC: 4-5 mg/kg DM: 4-5 mg/kg cada 12 hs

Colistin

Fosfomicina

Tigeciclina

Amikacina Gentamicina

DC no recom. DM 8 gr cada 12 hs

DC 25 mg/kg DM 15-20 mg/kg/dia

DC no recomendada DM CIM 2: 7 mg/kg/dia

Formulaciones de Colistin

NOLOSIN: sulfato de colistin 100 mgr = 3.000.000 UI Metansulfato de colistina 240 mgrs = 100 mgrs de sulfato de colistina = 3.000.000 UI

Razonamiento desde el paciente

PACIENTE

• EDAD • DOMICILIO • LUGAR DE ADQUISICIÓN DE LA INFECCION • TIPO DE HUESPED • ENFERMEDAD ACTUAL • FOCO DE INFECCIÓN • ENFERMEDADES PREVIAS