1er SIMPOSIO DEGESCO GENÉTICA DE DEMENCIAS  

16 y 17 de febrero Sede de la Fundación CIEN en Madrid  

 

   

 

INDICE 

  1.  INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................... 3  2.  PROGRAMA CIENTÍFICO ......................................................................................................... 5  3.  PONENTES Y PRESENTACIONES ............................................................................................. 9   

−

Dr. Miguel Calero, CIBERNED, Fundación CIEN, ISCIII, Madrid. ............................................. 9 

−

Dr. Jordi Clarimón, CIBERNED, Hospital Sant Pau, Barcelona. ............................................ 20  

−

Dr. Miguel Medina, CIBERNED, Fundación CIEN, Madrid. ................................................... 38 

−

Dr. Agustín Ruiz, Fundación ACE, Barcelona. ....................................................................... 46 

−

Dr. Pascual Sánchez Juan, CIBERNED, Hospital Marqués de Valdecilla. ............................. 56 

−

Dr. Fermín Moreno Izco, CIBERNED, Instituto Biodonostia. ................................................ 73 

−

Dr. Manel Esteller, IDIBELL, Barcelona. ................................................................................ 88 

−

Dr. Alberto Rábano, CIBERNED, Fundación CIEN, Madrid. ................................................112 

−

Dra. Olga Calero Rueda, Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas,  CIBERNED. Instituto de Salud Carlos III. .............................................................................130 

−

Dra. Mª Jesús Bullido, CIBERNED, CBMSO (UAM/CSIC).....................................................151 

−

Dr. Angel Martín Montes, CIBERNED, Hospital Universitario la Paz‐IdiPaz. ......................152 

−

Dr. Pau Pastor, Hospital Universitario Mutua de Tarrasa. .................................................166 

−

Dra. Marta Crous‐Bou, Fundación Pasqual Maragall, Barcelona. .....................................189 

−

Dra. Raquel Sánchez Valle, Hospital Clinic, IDIBAPS, Barcelona. .......................................208 

4.  LISTADO DE ASISTENTES ....................................................................................................229  5.  IMPACTO Y REDES SOCIALES ..............................................................................................231  6.  NOTA DE PRENSA ...............................................................................................................236     

  2 

 

   

1. INTRODUCCIÓN   

DEGESCO  (DEmentia  GEnetics  Spanish  COnsortium)  es  un  consorcio  científico‐técnico  de  ámbito nacional promovido de manera conjunta por once grupos de investigación fundadores,  abierto a la incorporación de nuevos centros o grupos de investigación públicos o privados.  DEGESCO nace en 2013 con el objetivo general de promocionar y potenciar la realización de  estudios  genéticos  con  la  finalidad  de  entender  la  arquitectura  genética  de  las  demencias  neurodegenerativas en la población española, a través de la realización de proyectos y acciones 

 

coordinadas  entre  sus  miembros,  especialmente  la  participación  conjunta  en  consorcios  internacionales  multicéntricos.  La  generación  de  un  consorcio  nacional  estable  permitirá  explotar las sinergias existentes, mejorar la potencia estadística y la precisión de los estudios  que cada grupo lleva a cabo de manera individual. La filosofía de DEGESCO es incluyente, es  decir, que está abierto a la incorporación de nuevos grupos de investigación, ya sean públicos  o privados que acrediten capacidad e interés para realizar investigación en demencias.  DEGESCO está compuesto por once grupos de investigación de pleno derecho con la cobertura  institucional  de  CIBERNED  (Centro  de  Investigación  Biomédica  en  Red  de  Enfermedades  Neurodegenerativas). Estos grupos son:  − Dra.  Mª  Jesús  Bullido,  CIBERNED,  Centro  de  Biología  Molecular  Severo  Ochoa  (UAM/CSIC)  − Dr. Miguel Calero, CIBERNED, Fundación CIEN, Instituto de Salud Carlos III   − Dr. Jordi Clarimón, CIBERNED, Hospital Sant Pau – IIB Sant Pau (Barcelona).  − Dr. Eliecer Coto, Hospital Universitario Central de Asturias (Oviedo).  − Dra. Ana Frank, Hospital La Paz (Madrid).  − Dr. Adolfo López de Munaín, CIBERNED, Instituto Biodonostia (San Sebastián).  − Dr.  Miguel  Medina,  Centro  de  Investigación  Biomédica  en  Red  sobre  Enfermedades  Neurodegenerativas (CIBERNED).  − Dr. Pau Pastor, Hospital Mutua de Tarrasa.  − Dr. Jordi Pérez Tur, CIBERNED,  Instituto Biomedicina de Valencia – CSIC (Valencia).  − Dr. Agustín Ruiz, Fundació ACE (Barcelona).  − Dr. Pascual Sánchez Juan, CIBERNED, Hospital Marqués de Valdecilla (Santander).  − Dra. Raquel Sánchez Valle, Hospital Clínic ‐ IDIBAPS (Barcelona).  3 

 

   

Para  potenciar  la  visibilidad  del  consorcio,  se  celebró  en  la  sede  de  la  Fundacion  CIEN  en   

Madrid, los días 16 y 17 de febrero, el Primer Simposio DEGESCO: Genética de demencias. El  simposio fue organizado por los Dres. Miguel Medina (CIBERNED) y Miguel Calero (Instituto de  Salud Carlos III/CIBERNED/Fundación CIEN).   La sesión inaugural, celebrada durante la mañana del jueves 16, estuvo presidida por S.M. la  Reina Doña Sofía, a la que asistieron además diversos representantes de la Fundación Reina  Sofía, CIBERNED y la Fundación Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (CIEN), 

 

colaboradoras del evento y que tienen un papel activo en el estudio de estas patologías.  El evento tuvo un gran éxito de afluencia con aproximadamente 130 asistentes y reunió a los  mejores  expertos  nacionales  sobre  genética 

de 

enfermedades 

neurodegenerativas  para  abordar  un  área clave en la investigación, revisando  en  profundidad  los  aspectos  genéticos  de los distintos tipos de demencia y sus  implicaciones en la población española.     

 

4 

 

   

2. PROGRAMA CIENTÍFICO   

16 FEBRERO  10:00   

Recogida de acreditaciones. 

SESION INAUGURAL   12:00   

Introducción y Bienvenida. 

 

          

 

12:10              Dr. Miguel Medina, CIBERNED, Fundación CIEN, Madrid.                         ¿Por  qué  un  consorcio  español  de  genética  de  demencias?  Retos  y  oportunidades.  12:25 

Dr. Miguel Calero, CIBERNED, Fundación CIEN, Instituto de Salud Carlos III,  Madrid.    DEGESCO en contexto: Genética de las demencias en nuestro entorno. 

    12:40   

13:10   

 

Dr. Jordi Clarimón, CIBERNED, Hospital Sant Pau, Barcelona.  Qué hemos hecho y qué podemos hacer.  Dr. Agustín Ruiz, Fundación ACE, Barcelona.   Rastreo completo del genoma del consorcio DEGESCO.  5 

 

   

13:40‐15:30  Comida   

 

 

        

 

15:30   

Dr. Pascual Sánchez Juan, CIBERNED, Hospital Marqués de Valdecilla.  Estudio de variantes raras en genes asociados a Enfermedad de Alzheimer  en población española. 

16:00   

Dr. Fermín Moreno Izco, CIBERNED, Instituto Biodonostia.   MAPT A152T, un nexo entre consorcios. 

         

 

16:30   

Dr. Manel Esteller, IDIBELL, Barcelona.  Epigenética y Epigenómica en Demencia.  

17:00   

Dr. Alberto Rábano, CIBERNED, Fundación CIEN, Madrid.  Correlación  entre  neuropatología  y  genética  en  degeneración  lobar  frontotemporal. 

18:00‐19:30  Reunión consorcio DEGESCO (miembros).     

6 

 

   

17 FEBRERO   

 

         

 

10:00 

Dra.  Olga  Calero  Rueda,  Unidad  Funcional  de  Investigación  en  Enfermedades Crónicas, CIBERNED. Instituto de Salud Carlos III.  Interacción Genética: Epistasia en Neurodegeneración. 

10:30 

Dra.  Mª  Jesús  Bullido,  CIBERNED,  Centro  de  Biología  Molecular  Severo  Ochoa  (UAM/CSIC)  –  Dr.  Angel  Martín  Montes,  CIBERNED,  Hospital  Universitario la Paz‐IdiPaz.  Análisis de pathways en la enfermedad de Alzheimer: La vía lisosomal. 

         

 

11:00   

Dr. Pau Pastor, Hospital Universitario Mutua de Tarrasa.  Neuroimagen y genética en demencias. 

11:30   

Dra. Marta Crous‐Bou, Fundación Pasqual Maragall, Barcelona.  Determinantes genéticos de los fenotipos de neuroimagen asociados con  la enfermedad de Alzheimer en participantes de la cohorte ALFA. 

                                      7 

 

   

 

  12:00   

Dra. Raquel Sánchez Valle, Hospital Clinic, IDIBAPS, Barcelona.  Programa de información y consejo genético para demencias familiares  (PICOGEN): investigar para prevenir 

 

  12:30   

Reunión del consorcio DEGESCO. 

13:30   

Clausura. 

 

 

8 

 

   

3. PONENTES Y PRESENTACIONES   

  Dr. Miguel Calero, CIBERNED, Fundación CIEN, ISCIII, Madrid. 

 

Licenciado  en  CC.  Químicas  (UCM,  1990),  Doctor  en  Ciencias  (UAM,  1996)  y  Máster  Interuniversitario  en  “Dirección  y  Gestión  de  la  I+D+i  en  Ciencias  de  la  Salud”  (UAH,  2013).  Científico Asociado en New York University Medical School, Nueva York, EE.UU. (1996‐2000).  Se incorporó al Centro Nacional de Microbiología (CNM) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)  en noviembre del 2000, siendo Investigador Ramón y Cajal desde 2001, hasta su incorporación  en plantilla en 2004.   Actualmente es Científico Titular (pendiente nombramiento como Investigador Científico) de  OPIs del ISCIII y director de la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas.  Colaborador del Proyecto Alzheimer de la Fundación CIEN‐Fundación Reina Sofía. Investigador  CIBERNED  asociado  al  grupo  del  Dr.  J  de  Pedro  desde  2008.  Responsable  del  servicio  de  diagnóstico molecular de las enfermedades por priones en el ISCIII. Colaborador en el programa  del  ISCIII  para  Laboratorios  de  Referencia  para  el  diagnóstico  microbiológico  (ECDC  y  DG‐ SANCO).  Colaborador  del  programa  europeo  de  formación  de  microbiólogos  EUPHEM  del  ECDC.  Asesor  sobre  Encefalopatías  Espongiformes  Transmisibles  en  la  EMA  (European  Medicines  Agency).  Miembro  del  Comité  Científico  de  Biocross,  SL.  Autor  de  publicaciones  (índice  h=30,  Scopus)  y  participaciones  a  congresos  y  edición  de  un  libro  en  el  área  de  las  neurociencias. Ponente en conferencias sobre amiloidosis cerebrales, y aspectos generales de  la bioseguridad. Participante en proyectos de I+D con financiación pública/privada nacionales  y europeos. Evaluador de proyectos (ANEP, Alzheimer’s Association (EE.UU.), etc.). Desde 1996,  el trabajo de investigación de M Calero se ha centrado en el estudio de diversas amiloidosis  cerebrales, y desde el año 2001 participa en el diagnóstico y vigilancia de la enfermedad de  Creutzfeldt‐Jakob (ECJ). Su experiencia abarca desde técnicas de estudio del transporte a través  de la barrera hematoencefálica (BHE) a métodos de estudio de asociación genética.    

 

9 

 

   

 

 

 

Dr. Jordi Clarimón, CIBERNED, Hospital Sant Pau, Barcelona. 

 

El  Dr.  Jordi  Clarimón  es  licenciado  en  Biología  por  la  Universidad  de  Barcelona  y  posee  el  doctorado en Ciencias Biológicas por la Universidad Pompeu Fabra (2003). Además, posee un  Máster en Psicogerontología y Neurociancias Aplicadas (Universidad de Barcelona, 2001) y ha  completado  el  Programa  en  Dirección  General  en  la  escuela  de  negocios  EADA  (2015).  Tras  finalizar su doctorado realizó una estancia postdoctoral en el “National Institute on Aging” (NIH,  USA) y en la actualidad dirige la "Unidad de Genética de Enfermedades Neurodegenerativas"  en el Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau (Barcelona).   Su área de conocimiento se basa en el estudio de factores genéticos de riesgo en la enfermedad  neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, la enfermedad de  Parkinson  y  otros  trastornos  del  movimiento  y  la  esclerosis  lateral  amiotrófica,  entre  otras.  Posee más de 100 publicaciones en revistas internacionales y es autor de seis capítulos de libro.  Igualmente,  ha  sido  revisor  de  más  de  una  docena  de  revistas  especializadas,  así  como  evaluador  de  proyectos  para  la  “Italian  Telethon  Foundation”,  la  “Prinses  Beatrix  Fonds  of  Netherlands” o la Agencia Nacional de Evaluación y Prospectiva (ANEP). 

20 

 

 

¿Qué hemos hecho y qué podemos hacer?

Jordi Clarimón

Unidad Genética Enfermedades Neurodegenerativas Unidad de Memoria, Servicio de Neurología IIB-Hospital Sant Pau [email protected]

Memory Unit /

Laboratory

ISADI International Sant Pau Alzheimer & Down Institute

Proyectos competitivos en activo (15) Period

ProjectTitle d d r frontotemporal

2016-18

ny Alzheimer.

2016-18

d d d pacientes con sospecha de Alheimer

2014-18

EMIF-AD. A bioinformatic plattform for Alzheimer s disease.

IMI

2015-17

Synaptic markers in preclinicaleimer's Alzh disease

M r

2015-17

Alzheimer disease in Down syndrome: multimodal studies

M r

2015-17

M r A comprehensive genomic analysis of patients with motor neuron disease and frontotemporal dementia to disentangle the missing genetic architecture of ALS RTVE

Dr. Clarimon

Brain structure and metabolism in preclinical AD.

FIS, ISCIII

Dr. Fortea

Synaptic markers in Alzheimer s disease

FIS, ISCIII

2015-17

Genetics

r

d

r

d

n de biomarcadores en la fase d

r

d

PI

2016-18

2015-17

d

Funding FIS, ISCIII

Dr. Clarimon

FIS, ISCIII

Dr. Belvin

d FIS, ISCIII

Dr. Arbizu (Dr. Lleo)

nica de la enfermedad de

d

r

CSF/Imaging biomarkers

Dr. Lovestone r r Dr. Fortea

Traslational r

2014-16

Down syndrome and AD. Multimodal studies (CSF, MRI, PET)

FIS, ISCIII

Dr. Blesa

2013-16

Search for synaptic biomarkers of Alzheimer s disease.

ISCIII

Dr. Belvin

Alzheimer

Dementia with Lewy bodies, Frontotemporal lobar degeneration 2017-19

Use of the tau tracerTHK -5351 indifferent tauopathies

2017

Convocatoriaintramural IR -Sant Pau 2017

2017-19

Studyof the PET tracerTHK -5351 for tau inpatients withdifferent tauopathies

2014-18

Grup de RecercaConsolidat AGAUR (2014SGR235)

Down

BBVA Foundation

Dr.

IR

Dr. Clarimon

FIS, ISCIII

Dr.Blesa

AGAUR

Dr.Clarimon

Heredabilidad

58-79% 100% 80% Schizophrenia, Eszter Gyory

45%

70-80%

Heredabilidad

0,45 0,4

58-79%

0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0

55

60

65

70

75

80

85

90

Edad Modificado de: EURODEM, Duijn & Hofman, Neuroepidemiology 1992

PSEN1 APP PSEN2

APOE 4

CLU, CR1, ABCA7, CD33, EPHA1, MS4A2, PICALM, BIN1, CD2AP,HLA-DRB5/HLA-DRB1, SORL1, PTK2B, SLC24A4/RIN3, ZCWPW1, CELF1, NME8, INPP5D, FERMT2, CASS4, MEF2C

Frecuencia en la población

Interacción génica (epistasis) Variación estructural (CNV) Mosaicismo Precisión diagnóstica Variabilidad rara (A (p.His283His)

0,12

c.909 A>G (p.Val303Val)

0,56

c.987 C>T (p.Asn329Asn)

0,06

c.999 C>T (p.Ala333Ala)

0,06

c.1311 C>T (p.Ile437Ile)

0,12

DFT (n=783) ELA/DFT (n=31)

2016-2018

11 countries AD cases

Controls

MCI cases

Total

GWAS data no GWAS dataGWAS data no GWAS dataGWAS data no GWAS data

Australia

200

-

505

-

250

Austria *

250

250

1106

-

-

-

Belgium *

-

1147

-

1146

-

273

Finland

-

1200

-

1200

-

150

France

2240

2900

6631

200

-

-

Greece

-

968

-

160

-

Germany

1450

2320

6970

828

20

618

4261

391

1656

-

Netherlands

300

2400

4000

600

550

-

Spain*

-

4372

-

5950

-

1499

Italy

2440

Sweden

90

2067

400

3050

-

170

UK

2714

1664

5161

848

-

-

* Non -funded countries

A

1.606 2.566 2.550 11.971 1.128 14.028 6.926 7.850 11.821 5.777 10.387

2,551,855

D iseaseExome SequencingConsortium (ADES-EU)

.FASTQ

BWA

Mapear

PicardTools

.VCF

GATK HaplotypeCaller

Coordenadas

SortSam

BWA -mem

GATK

Realinear InDels Calidad

Duplicados IndelRealignment BQSR

SNP 1000 Genomes HapMap dbSNP

FINAL .VCF r

r

VariantRecal

.VCF

ApplyRecal

InDel

RefGene,dbSNP,ExAC, 1KG, ESP, PolyPhen2, SIFT, MutationTaster ,dbNSFP,

r Dols-Icardo gVCF (n=5405) QC selection 802 due to QC criteria

3 PSEN1 mutationcarriers

(n=4600) Phe.selection

Discard Controls < 65 yo

Variant

filtering

Any variantoverlappingwithan In/Del VQSLOD ( sensitivity 99%) Missingness > 5% (allindividuals ) Differential missingnessp-value< 1x10-7 MAF < 0,01 inExAC Non -FinnishEuropean

Potentially functional/ harmful variants Nonsynonimous variants predicted to be damaging (Polyphen2 (HDIV) + SIFT + MutationTaster)

Stop gain and loss Frameshift coding indels Splicing 1/ ( 2)

Q -Q plot

CMC test in 9,391 genes

= 0,97 p=3,11x10-9

Expected

gVCF May 2015 (n=5405) QC selection 802 due to QC criteria

3 PSEN1 mutationcarriers

(n=4600) APOE -E4 + Discard Controls < 65 yo

Phe.selection

606 EOAD E4Variant

filtering

Any variantoverlappingwithan In/Del VQSLOD ( sensitivity 99%) Missingness > 5% (allindividuals ) Differential missingnessp-value< 1x10-7 MAF < 0,01 inExAC Non -FinnishEuropean

Potentially functional/ harmful variants Nonsynonimous variants predicted to be damaging (Polyphen2 (HDIV) + SIFT + MutationTaster)

Stop gain and loss Frameshift coding indels Splicing 1/ ( 2)

Q -Q plot

= 0,99

p=4,58x10-6

Expected

r d d APOE4 neg.)

r

M.J.Bullido (UAM) r A.

44

-Sant Pau)

29

d Munain(I. Biodonostia ) r -Tur (I. Biomedicina A. Ruiz ( d -Juan (H.M r

ACE)

82 11

d Valdecilla )

-Valle (H. TOTAL

)

47

)

17 62 292

mo es el entorno

mo lo lo ramos

mo lo lo ramos

06.09.16

Fuente: http://www.appropriations.senate.gov

mo lo lo ramos

Enfoques distintos

Homogeneizar Caracterizar la normalidad

CNVs? i l a de i e a Correlaciones con biomarcadores?

NUESTROS VALORES: Calidad (y cantidad) de los fenotipos. d

r

Reconocimiento internacional. Visibilidad.

Alberto Lle Rafael Blesa Juan Fortea Daniel Alcolea Mar a armona Estrella Morenas Roser Ribosa Ignacio Ill n Isabel Sala M el n S n hez Andrea Subirana Laura Videla L dia ar a

ordi larim n Olivia Belbin Oriol Dols Mart olom Eduard Vilaplana Jordi Pegueroles Victor Montal Laura Cervera Marta Querol Laia Mu oz a l ez on e i n s ol

   

 

 

 

Dr. Miguel Medina, CIBERNED, Fundación CIEN, Madrid. 

 

El  Dr.  Miguel  Medina  obtuvo  su  doctorado  en  Bioquímica  y  Biología  Molecular  por  la  Universidad  Autónoma  de  Madrid.  Después  de  algunos  años  de  trabajo  post‐doctoral  en  el  campo de la virología y la sanidad animal, el Dr. Medina se interesó por la Neurociencia y la  patología humana y desde entonces ha adquirido una amplia experiencia investigadora en el  estudio de las bases moleculares de las enfermedades neurodegenerativas. Ha trabajado en  diversos  centros  académicos  nacionales  e  internacionales  del  máximo  prestigio  científico,  incluyendo el Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" de Madrid (1993‐1995), la Facultad  de  Medicina  de  la  Universidad  de  Harvard  en  Boston  (1996‐2001)  y  el  Instituto  Científico  Cavalieri  Ottolenghi  de  la  Universidad  de  Turín  (2001‐2003).  Desde  2003  hasta  2012  dirigió  primero  el  Departamento  de  Descubrimiento  de  Fármacos  y  luego  el  Departamento  de  Investigación  de  la  compañía  biofarmacéutica  española  Noscira  SA.  En  marzo  de  2012  fue  nombrado Director Científico Adjunto del CIBERNED (Centro de Investigación Biomédica en Red  sobre Enfermedades Neurodegenerativas).   Es el representante español en el Grupo de Seguimiento de COEN (Red Internacional de Centros  de  Excelencia  en  Neurodegeneración),  es  miembro  del  Comité  Asesor  Científico  de  la  Fundación  CIEN,  del  Ethics  Advisory  Board  del  Human  Brain  Project,  del Comité  de  Etica  de  Experimentación  Animal  del  CINAC  y  forma  parte  del  Comité  Técnico  de  la  Estrategia  en  Enfermedades  Neurodegenerativas  del  Ministerio  de  Sanidad.  Forma  también  parte  de  los  comités  editoriales  de  varias  revistas  científicas  internacionales  y  actúa  de  manera  regular  como  evaluador  experto  en  numerosos  programas  de  proyectos  de  investigación  de  la  Comisión Europea y diversas instituciones nacionales e internacionales. El Dr. Medina ha sido  autor de más de 100 publicaciones científicas y ha participado como co‐inventor en 25 patentes  relacionadas  con  el  desarrollo  de  herramientas  terapéuticas  para  las    enfermedades  neurodegenerativas.     

 

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¿Porqué un Consorcio Español de Genética de Demencias? Retos y Oportunidades Miguel Medina Director Científico Adjunto CIBERNED

1er Simposio DEGESCO Genética de Demencias Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía Madrid, 16-17 febrero 2017

Dementia Dementiaisageneraltermforadeclineinmentalabilitysevereenoughto interferewithdailylife. Dementiaisnotaspecificdisease.It'sanoveralltermthatdescribesawide rangeofsymptomsassociatedwithadeclineinmemoryorotherthinkingskills severeenoughtoreduceaperson'sabilitytoperformeverydayactivities. Whilesymptomsofdementiacanvarygreatly,atleasttwoofthefollowingcore mentalfunctionsmustbesignificantlyimpairedtobeconsidereddementia: •Memory •Communicationandlanguage •Abilitytofocusandpayattention •Reasoningandjudgment •Visualperception

The GlobalImpact ofDementia 47millionspatientsworldwide 10millionspatientsinWesternEurope ~1million

patientsinSpain

World AlzheimerReport 2015

Why population aging matters

Age is the main risk factor Mayoresde65añosenEspaña: 2016

9millones

2050

17millones

(DatosdelMSSSI)

ONU,Eurostat,Pew ResearchCenter.2014

The CausesofDementia 14%MixedDementia (AD+stroke)

17% VascularDementia

8%Tumors, Otherbrain pathologies 2%Parkinson’s disease 59%Alzheimer’sdisease

Alzheimer’sdisease is the most common causeofdementia

Risk factors

NonͲmodifiable

Aging Genetic factors Life style (physical activity,diet,education)

Modifiable

Cardiovascularprofile (stroke,lipid metabolism) Metabolic syndrome (diabetes,hypertension,obesity) Depression

Genetic Risk Factors for AD APOE SORL1 CLU ABCA7

TREM2 CD33 CR1 HLA MS4A EPHA1 INPP5D

Amyloid cascade

Lipid metabolism

Immune system

FAD

Alzheimer’s Disease

APP PSEN1 PSEN2

PICALM SORL1 CD2AP BIN1

Endocytosis

SLC24A4 CELF1 MEF2C PTK2B FERMT2 NMEB CASS4 ZCWPW1 TRIP4 SCIMP ACE TP52INP1

DLGAP1 ECHDC3 AP2A2 CELF1 ADAMTS20 RIN3 IGHV1Ͳ67 SPPL2A HS3ST1 SQSTM1 ATXN1

Other unknown

SAD

DEGESCO ¾ DEGESCO es un consorcio de índole científicoͲtécnico de ámbito nacional promovido, de manera conjunta, por once grupos de investigación fundadores y con la cobertura institucional de CIBERNED. ¾ DEGESCO se constituye en una estructura de coordinación de repositorios de muestras que comparten protocolos de información y procesamiento. Las muestras deben caracterizarse por su alta calidad tanto científicoͲtécnica como ética cumpliendo con la Ley de Investigación Biomédica (Ley 14/2007) y el Real Decreto de Biobancos (RD 1716/2011). ¾ La filosofía de DEGESCO es incluyente, por lo que está abierto a la incorporación de nuevos grupos de investigación, ya sean públicos o privados que acrediten capacidad e interés para realizar investigación en demencias.

¿Porquéunconsorcioespañol? ¾ Mejorarlapotenciaestadísticaylaprecisióndelosestudios ¾ Explotarsinergiasexistentesatravésdelainvestigacióncooperativa ¾ Potenciarlarealizacióndeestudiosencohortesdepoblaciónespañola ¾ Solicitudconjuntadeproyectosdeinvestigación ¾ Participacióncoordinadaenproyectosmulticéntricos internacionales ¾ Mantenerunregistrocomún/repositoriovirtualdemuestrasbiológicasdisponibles

DEGESCO– Composiciónactual DEmentia GEnetics Spanish COnsortium Victoria Álvarez Martínez Eliecer Coto García

Pascual Sánchez Juan

Adolfo Lopez de Munain Arregui Raquel SánchezͲValle

Ana Frank García Angel Martín Montes

Alberto Lleó Bisa Jordi Clarimón Echavarría

Guillermo García Ribas

Pau Pastor Muñoz

Miguel Calero Lara Agustín Ruíz Laza

Mª Jesus Bullido GómezͲHeras Miguel Medina Padilla

Jordi Pérez Tur

https://ciberned.es/proyectos/degesco

Publicaciones •

DolsͲIcardo O,IborraO,ValdiviaJ,PastorP,RuizA,deMunain AL,etal. Assessing the roleofTUBA4A geneinfrontotemporal degeneration.Neurobiology ofAging.2016 Feb;38:215e13Ͳ4.

•

DolsͲIcardo O,NebotI,Gorostidi A,OrtegaͲCuberoS,HernandezI,RojasͲGarciaR,etal. Analysis of the CHCHD10geneinpatients with frontotemporal dementia andamyotrophic lateralsclerosis from Spain.Brain:aJournalofNeurology.2015 Dec;138(Pt12):e400.

•

PastorP,MorenoF,Clarimon J,RuizA,CombarrosO,CaleroM,etal. MAPTH1Haplotype is Associated with LateͲOnset Alzheimer'sDisease Risk inAPOEvarepsilon4Noncarriers:Results from the DementiaGenetics Spanish Consortium.JournalofAlzheimer'sdisease.2015;49(2):343Ͳ52.

•

RuizA,DolsͲIcardo O,BullidoMJ,PastorP,RodriguezͲRodriguezE,LopezdeMunain A,et al. Assessing the roleofthe TREM2p.R47Hvariant asarisk factorfor Alzheimer'sdisease and frontotemporal dementia.Neurobiology ofAging.2014 Feb;35(2):444e1Ͳ4.

•

Thelen M,Razquin C,HernandezI,Gorostidi A,SanchezͲValleR,OrtegaͲCuberoS,etal. Investigation ofthe roleofrare TREM2variants infrontotemporal dementia subtypes.Neurobiology ofAging. 2014 Nov;35(11):2657e13Ͳ9.

DEGESCOWebPage

https://ciberned.es/proyectos/degesco

Agradecimientos Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía Fundación CIEN CIBERNED Aina Frontera José de Arriba

Muchas gracias por su atención

   

 

 

 

Dr. Agustín Ruiz, Fundación ACE, Barcelona.  

 

El Dr. Agustin Ruiz Laza es actualmente Director de Investigación de la Fundació ACE. Insitut  Català dE Neurociències Aplicades (Barcelona, España). Nació en Utrera, Sevilla, España (10 de  agosto de 1969). Licenciado en Medicina y Cirugía y Doctor en Biología Molecular y Celular por  la  Universidad  de  Sevilla.  Durante  ocho  años  realizó  trabajos  de  investigación  en  el  Departamento de Genética Médica y Diagnóstico Prenatal del Hospital Universitario Virgen del  Rocío, Sevilla (1993‐2001). Allí recibió el Premio de Doctorado Extraordinario en la Universidad  de Sevilla (2000) por su tesis. Luego co‐promovió y co‐fundó varias compañías de biotecnología  recibiendo premios a la mejor Idea de Negocio 50K y Mejor Plan de Negocios en el campo de  la Biotecnología, el Instituto Internacional San Telmo. El resultado de esta actividad con sus  socios recibió el premio a la excelencia empresarial en el área de Innovación 2008 de la Junta  de Andalucía.  Agustin Ruiz ha publicado 139 artículos en revistas indexadas como JAMA, American Journal of  Human  Genetics,   Lancet  Neurology,  Annals  of  Internal  Medicine,  Journal  of  Experimental  Medicine, Alzheimer & Dementia, Molecular Psychiatry, Nature o Nature Genetics, entre otras.  Es coautor de diversas patentes relacionadas con el diagnóstico molecular de enfermedades  complejas y herramientas bioinformáticas para la investigación genómica. Ha recibido fondos  para  37  proyectos  otorgados  por  agencias  competitivas  regionales,  nacionales  y  europeas.  Participó  en  la  redacción  de  varios  capítulos  de  libros  científicos  y  reseñas  en  revistas  nacionales. Es revisor de proyectos de la Comisión Europea y forma parte de los paneles de  revisión  científica  de  proyectos  en  varios  países  europeos  y  revistas  indexadas.  Su  interés  científico se centra en la aplicación de las tecnologías genómicas en la medicina. Ha participado  en  la  identificación  de  numerosos  factores  genéticos  relacionados  con  diferentes  enfermedades  humanas,  incluyendo  la  identificación  de  varios  genes  asociados  con  la  enfermedad de Alzheimer.   

 

 46

 

MakingAlz heimer History Rastreo completo del genoma del consorcio DEGESCO Agustín Ruiz, Fundación ACE, Barcelona.

Madrid, Febrero2017

Fundació ACE. InstitutCatalàde NeurociènciesAplicadeses unaFundaciónprivadasin ánimode lucro, declaradade interéspúblicoporel gobiernode la Generalitat(31 de Marzo, 1995; No. 883)

EnFundacióACE trabajamospara que algúndíael Alzheimer sea historia

VISION

1996 2011

Madrid, Febrero2017

Clínica de Memoria

• • • •

Clínicade Memoria Unidadde EnsayosClínicos Hospital de Día de Tratamiento Farmacia Hospitalaria

La Actividadde la Unidadde memoriapermitesoñarcon un gran biobanco

2012

Madrid, Febrero2017

RepositoriodeM////r////////////d/ ///d////ACE. //////////1996/201// y /r/d//////////////// asociada (datosacumulados)

5056

641

/// Madrid, Febrero2017

Lluís Tárraga Mercè Boada Miren Gurrutxaga Agustín Ruiz Antoni Gelonch

Miren Gurrutxaga

Agustín Ruiz

Pilar Cañabate Asunción Lafuente Montse Alegret

Isabel Hernández

Amèrica Morera

Antoni Gelonch AmèricaMorera

Isabel Hernández Pilar Cañabate America Morera Montse Alegret

Madrid, Febrero2017

Eluso delrepositoriode ///d//////// 14000 12000 10000

4601

8000 6000 4000

La ////r////// con CHARGE. BIN1:Un nuevo gen de AD

2000 0

Adapted from Seshadriet al 2010, JAMA.

Madrid, Febrero2017

Eluso delrepositoriode ///d//////// Primer GWAS de AD en /////// /////falta/// poder! 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0

Madrid, Febrero2017

Eluso delrepositoriode ///d//////// EllocusATP5H/KCTD2 ha sidoverificado recientementepor IGAP 14000 12000

7319

10000 8000 6000 4000 2000 0

Madrid, Febrero2017

Eluso delrepositoriode ///d//////// Losestudioscooperativos/////transformando elmodo de hacer ciencia: la////r////// con IGAP

8490

14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0

Madrid, Febrero2017

GR@ACE & DEGESCO GWAS

Presupuesto(Euros)

!u!dac!!!Obra Social"La Caixa" GRIFOLS !u!dac!!ACE ISCIII

Madrid, Febrero2017

GR@ACE & DEGESCO GWAS ////////de Poder.Un escenarioplausible

Madrid, Febrero2017

Ridge et alia. NeurobiolAging. 41, +a+es200.e1++200.e20, 2016 Madrid, Febrero2017

GR@ACE & DEGESCO GWAS (Cronograma)

WP0: Coordination WP1: GR@ACE T1:Sample preparation& QC T2:GWAS (wet) T3:GWAS (dry) WP2: Genome DEGESCO T1:Samplepreparation& QC T2:GWAS (wet) T3:GWAS (dry) WP3: Bioinformatics&SystemsBiology T1:Meta GWAS and rankingofsignals T2:Associatedproteins(targets) T3:Systems biologyand prioritized entry points WP4: Results delivery/Dissemination /Global mediaimpact Madrid, Febrero2017

Gen X AD

Gen X

Ensayo/////// PCO Ensayo/////// FIII

Madrid, Febrero2017

GR@ACE & DEGESCO GWAS

!!l!cc!!!de muestras (n=6000 de !u!dac!!!!!!!000 del Banco nacionalde ADN) Plataformade !!tracc!!!de ADN seleccionada:Chemagic(PE) Plataformade GWAS seleccionada:AxiomSpBiobank(Affymetrix; 815,000sondas) Compra de reactivos(n=10,000)(recibidos) Estudiopiloto1 @ CEGEN (n=200) (terminado) Estudiopiloto2 @ CEGEN (n=400) (terminado) !!tracc!!!de ADN (WP1): 1500 muestras.WP1 25% Inversionesen Hardware (120TB storage+128 CPU+5000 GPUs+1TB RAM) Simposiode DEGESCO programado.16 17 Febrero. !!s!m!!ac!!!a los mediosdel plan Arranque !!ro!ac!!! del CEIC(terminado)

Madrid, Febrero2017

GR@ACE & DEGESCO GWAS: MakingAlzheimer History

Madrid, Febrero2017

   

   

  Dr. Pascual Sánchez Juan, CIBERNED, Hospital Marqués de Valdecilla. 

 

El  Dr.  Sánchez‐Juan  se  especializó  como  neurólogo  en  el  Hospital  Universitario  Marqués  de  Valdecilla.  Más  tarde  se  formó  en  el  campo  de  la  Epidemiología  Genética  en  la  Universidad  Erasmus  MC  (Rotterdam,  Países  Bajos),  lugar  donde  realizo  su  tesis  doctoral.  Durante  su  estancia en Rotterdam ocupó el cargo de Coordinador del Grupo de Vigilancia de Enfermedades  Priónicas en los Países Bajos. Su principal interés investigador es la Epidemiología Genética de  las  enfermedades  neurodegenerativas,  en  concreto  la  enfermedad  de  Alzheimer  y  las  enfermedades por Priones. Pasó un año como investigador en el Nacional de Creutzfeldt Jakob  Reino Unido (ECJ) Unidad de Vigilancia en Edimburgo (Reino Unido) y en 2011 completó su  formación clínica como neurólogo experto en demencias en el Memory and Aging Center de  UCSF (San Francisco, EEUU).   El Dr Sánchez‐Juan es autor de más de 100 publicaciones internacionales indexadas en Medline.  En  su  historial  científico  cabe  destacar  el  liderazgo  en  la  realización  de  dos  Genome  Wide  Association Studies (GWAS) en enfermedades priónicas reuniendo la mayor muestra de casos  hasta la fecha. Además, es primer o último autor de artículos altamente citados en el campo  de las enfermedades por priones, incluyendo la última propuesta de criterios diagnósticos de  la enfermedad de Creutzfeldt Jakob.      

 

 56

 

• Los estudios de ligamiento permitieron el descubrimiento de genes causantes de formas mendelianas de demencias de inicio precoz – FamilialAD: APP,PSEN1, PSEN2 – FamilialFTD Parkinsonism: MAPT • Hipótesis mecanicistas y principales dianas terapéuticas para las formas más comunes de inicio tardío. – Cascada de amiloide – Hipótesis de Tau

+T+eFutureof GeneticStudiesof Complex HumanDiseases+. N. Risch1996 Science.

Linkage Association

Allele frequency

+Sánc+ez Juanet al Neurobiology of Aging 2011)

• Los GWAS son una herramienta poderosa para detectar variantes comunes (MAF>5%) asociadas a enfermedades complejas. • Las variantes de los GWAstienen efectobajo(OR65a+os+y comparación con 1200 sujetoscontrol no seleccionados disponibles en el Centro Nacional de Genotipado(CEGEN) utilizando un arrayespecífico para variantes gen+ticas prevalentes en población Espa+ola. • GepGicaciónextensa (n=6000)de una selección de 30 variantes gen+ticas raras en las colecciones de DEGESCO y meta análisisen otras poblaciones europeas.

– Nacidos en Espa+a y de origen europeo. – 4327 muestras de ADN de pacientes con EA (edadmedia de inicio 76.5 ++.+ a+os, 69.0% mujeres)y – 5950 controlescognitivamente sanos (edadmedia al estudio 64.1 +1+.+ a+os, 62.1% mujeres). – Todos los participantes fueron evaluados por neuróGoGosexpertos en demencias – Como población de descubrimiento para el objetivo1 hay disponibles en base de datos 464sujetos diagnosticados de EA Probablede comienzo temprano ( 65 a+os+,de los cuales 227 son no portadores delalelo 4 de APOE. – Además se dispondrá de ADN de 1200 sujetoscontrolno seleccionados disponibles en el Centro Nacional de Genotipado( CEGEN ). – Para el objetivo2, seleccionaremos un grupo de 1000 sujetosafectadosde EA probable de comienzo tardGorepresentativa de la población de DEGESCO.

   

   

  Dr. Fermín Moreno Izco, CIBERNED, Instituto Biodonostia.  

 

Fermín  Moreno,  MD,  PhD,  obtuvo  el  grado  médico  en  la  Universidad  de  Navarra,  y  la  especialización  clínica  en  neurología  en  el  Hospital  Universitario  Donostia  en  San  Sebastian.  Desde 2008 ejerce como neurólogo en la Unidad de Deterioro Cognitivo del Hospital Donostia.  Realizó  una  estancia  predoctoral  para  formación  clínica  e  investigadora  en  demencias  en  la  Universidad  de  California,  San  Francisco.  Ha  centrado  en  estos  últimos  años  su  tarea  investigadora  en  la  demencia  frontotemporal.  Su  tesis  doctoral  versó  sobre  la  demencia  frontotemporal por mutaciones en el gen de la progranulina, incluyendo estudios genéticos y  de neuroimagen de pacientes y sujetos presintomáticos portadores de mutaciones en dicho  gen.  Es  autor  de  numerosos  artículos  científicos  en  el  campo  de  las  enfermedades  neurodegenerativas en revistas nacionales e internacionales.   Es  miembro  del  Grupo  de  estudio  de  la  Conducta  y  Demencias  de  la  Sociedad  Española  de  Neurología. Forma parte del grupo de investigación en enfermedades neurodegenerativas del  Área  de  Neurociencias  del  Instituto  Biodonostia.  Ha  participado  en  diversos  proyectos  de  investigación en enfermedades neurodegenerativas y en el momento actual su grupo forma  parte  del  consorcio  internacional  para  el  registro  de  demencia  frontotemporal  de  origen  genético (GENFI) y colabora con el consorcio para el estudio y tratamiento de las tauopatias,  Tau Consortium.      

 

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MAPT A152T, un nexo entre consorcios

Fermín Moreno Izco Madrid, 16 de Febrero de 2017

IVS6 1G>A c.709 1G>A “mutación vasca”

+enoti+oc+ínicode lamutaci+n c.7091G>A en GRN

penetranciade lamutaci+n c.7091G>A en GRN

+enoti+oc+ínicode lamutaci+n c.7091G>A en GRN

+enoti+oc+ínicode lamutaci+n c.7091G>A en GRN

distribuci+n +eo+r++icade lamutaci+n c.7091G>A en GRN

enfermedades+en+ticas en el+aís Vasco

bajamovilidadneur++o+os bajamovilidad+eo+r++ica

+ormaci+ncom+n con inter+s en +en+tica

cierto grado de endogamia cultural

cobertura m+dica universal confianzade la+ob+aci+nen elservicio ++b+ico

Martí Mass++F, et al.Ann HumGenet, 2014

enfermedades+en+ticas AD en el+aís Vasco

Martí Mass++F, et al.Ann HumGenet, 2014

TA Manolio et al. Nature 461, 747-753(2009) doi: 10.1038/nature08494 Coppola G, et al.HumMol Genet2012

efectosfuncionalesde A152T MAPT

CoppolaG, et al.HumMol Genet2012

neuronas derivadas de ipsc FongH, et al.StemCellReports2013 SilvaMC, et al.StemCellReports2016

modelomurino(hTau40AT)

Sydowet al.Acta NeuropathComm2016

seriesc+ínicas y neuro+ato+++icasde casos A152T MAPT c+ínica

neuro+ato+o+ía 3R/4R 4R

PSP DCB Tauo+atíasno clasificables

KovacsG, et al.ClinicNeuropath2011 Kara E, et al.NeurobiolAging2012 Lee S, et al.AD&AD 2013

Pastor P, et al.JAD 2016 Coppola G, et al.HumMol Genet2012

distribuci+n genotipos GRN y p.A152TMAPT +acientesAsintom+ticosTota+ GRN+/A152T+211637 GRN+/A152T

14923

GRN /A152T+055 GRN /A152T Total3567102

03737

++or +u+ cosegregan GRN y p.A152Ten MAPT? GRN/A152T

I II III

II III

/ /

+/+

+/++/++/+

IV

V

estimaci+n de laedad de lamutaci+n

+/+ /

+radaci+n +car+a+en+tica+para DFT en lasfamiliasvascas

com+araci+nc+ínica GRN +/A152T+vs.GRN +/A152T

GRN+/A152T+ (n=21)

GRN+/A152T (n=14)

Sexo(% mujeres)71.4%50%0.29 Edad de inicio *a*o**61*0 Tiempo hasta el desarrollode ***to*a*motores *a*o**

*7*161*4 3.1*1*33*1

*9*20*62 *1*70**4

% desarrollode SCB57.1%35.7%0.31 % a****tr*aneuroimagen54.5%70%0.66 Nivelesde PGRN (ng/ml)54

*19*172*5

*31*40*20

p

com+araci+nc+ínica GRN +/A152T+vs.GRN +/A152T

GRN+/A152T+

GRN+/A152T

com+araci+nn+s GRN +/A152T+vs.GRN +/A152T

7.33 6.25

neuro+ato+o+ía

neuro+ato+o+ía

+e+isi+n neuro+ato+o+íaen UCSF Estudio +en+tico mediante +--om-c-i-” en portadores A152T Estudio ipsc GRN + A152T

Ganadordel primer campeonato de bullriding 1++ Tau ConsortiumInternational Meeting (Dallas,Texas

+e+o+a Indakoetxea Myriam Barandiaran AlazneGabilondo MikelTainta María de Arribas Fermín Moreno +os+F++ixMartí Mass+ Adolfo+++ez de Munain

Bruce Miller Pascual++nc+ez Juan

Ana GorostidiPilar

+ama+o

Miren ZulaicaAna

Aiastuy

SuzeeLee

   

   

  Dr. Manel Esteller, IDIBELL, Barcelona. 

 

Graduado  en  Medicina  con  honor  por  la  Universidad  de  Barcelona  en  1992,  donde  obtuvo  también su Doctorado especializado en Genética Molecular del Carcinoma del Endometrio, en  1996. Fue Investigador Invitado en la Escuela de Ciencias Biológicas y Médicas de la Universidad  de  St.  Andrews,  (Escocia,  Reino  Unido),  donde  centró  su  investigación  en  el  estudio  de  la  genética molecular del cáncer de mama hereditario. De 1997 a 2001, Esteller fue Investigador  Posdoctoral e Investigador Asociado en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins  (Baltimore, EEUU) donde estudió la metilación del ADN y su relación con el cáncer en humanos.  Sus  resultados  han  sido  decisivos  para  establecer  que  la  hipermetilación  de  los  genes  supresores de tumores es un sello característico de los tumores humanos. Desde octubre del  2001  a  septiembre  del  2008,  Manel  Esteller  ha  liderado  el  Laboratorio  de  Epigenética  del  Cáncer del CNIO. Durante este tiempo se ha dedicado a la investigación de las alteraciones de  la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y la  cromatina y su contribución al  cáncer  en  humanos.  Desde  octubre  del  2008,  el  Dr.  Esteller  es  el  Director  del  Programa  de  Epigenética  y  Biología  del  Cáncer  del  Instituto  de  Investigaciones  Biomédicas  de  Bellvitge  (IDIBELL) en Barcelona y Jefe del Grupo de Epigenética del Cáncer. Su investigación actual se  centra en el establecimiento de los mapas epigenómicos de células normales y transformadas,  el  estudio  de  las  modificaciones  epigenéticas  y  los  ARNs  no  codificantes,  así  como  en  el  desarrollo de nuevos medicamentos epigenéticos para tratar el cáncer.     

 

 88

 

Dr. Manel Esteller

Hernando-Herraez et al., PLoS Genetics, 2013

Towards the Human Epigenome

Francis Collins, NIH director, said: "Here's something where Mendel, Watson and Cri ck all seem to have missed some crucial goodies"

P

H1.4

A P

M P

A

A

A

P

A

A

M

A

A

M

M

A

M

A

A

P

A

P

A

A

U

M

M A

M

P

P

U P M

M

H2A A

A

P A

M

U

A

A

A

A

U

H2B M P AM

H3.1

A

P

H4

M AM P P

A

M A

A

M AM P

M

M M

P

P

M

M

M

A

A

A

A

M

A

A

M

P

M

A

A

A M

Rett Syndrome

Circadian Cycle-Dependent MeCP2 and Brain Chromatin Chang

The Schwann Cell DNA Methylome

Ashwin Woodhoo ’s group, Neuron 2014

The Distinct DNA Methylomes of Newborns and Centenarians

0.8 0.6

0.4 0.8

0.6

0.4

CpG poor promoters

CpG island promoters

DMRs

Tissue-specific Housekeeping genes genes

The Distinct DNA Methylomes of Newborns and Centenarians

A

D

1.0 0.5 0.0

F

1.0 0.5 0.0

B G

C E

1.0 0.5 0.0

CpG poor promoters

CpG island promoters

Heyn et al., Epigenetics 2013

Lister et al., Science 2013

Sanchez-Mut et al., Brain 2013

DUSP6 ABCA7 ANK1 ANK1 (5hmC) BDNF BIN1 BIN1 (5hmC) CREB DIP2A DNMT1 HLADRB5 MTHFR RHBDF2 SERPINF 1/2 SLC24A4 SORBS3 SORL1 SPTBN4 TBXA2R

AD

PD APP

GPNMB PARK16/lq32

MT-ND1 COX2 DIP2A (5hmC) DUSP22 (5hmC) IGFBP7 NF-kB PSEN1 TMEM59

ANK1 SEPW1 SNCA

STX1B

SNCA ANK1 SERPINF1/2 MT-ND1 NF-kB BIN1 SORBS3 DIP2ATREM2 DUSP2TREM2 (5hmC) C9orf72 2 RHBDF 2

DLB

FTD

1.Frontal cortex 2.Entorhinal cortex and/or hippocampus GRN 3.Temporal lobe 4.Cerebellum 5.Substantia nigra 6.Motor cortex 7.Parietal cortex 8.General cortex

Sanchez-Mut et al., Translational Psychiatry 2016

AD DS DLB PD CONT

Sanchez-Mut et al., Translational Psychiatry 2016

ANK1 = Ankyrin 1

Ankyrins are a family of proteins that link the integral m underlying spectrin-actin cytoskeleton and play key roles i motility, activation, proliferation, contact and the mai membrane domains. Ankyrin 1, the prototype of this family, w the erythrocytes, but since has also been found in brai

Sanchez-Mut et al., Translational Psychiatry 2016

Rhomboid 5 Homolog 2 = RHBDF2

Encodes an inactive rhomboid (iRhom) protease, iRhom2, one of containing a long cytosolic N terminus and a dormant peptidas been implicated in epithelial regeneration, wound healing and constitutive activation of factor epidermal receptor growth (EGFR) signaling. Sta variants function to augmentEGF thefamily secretion ligands, of including amp convertase which controls It also regulates the maturation of the(TACE), TNFshedding of . TNFIt is also associated with pain relief.

Sanchez-Mut et al., Translational Psychiatry 2016

au 100

100

100 99

Taste

Skin Pigmentation

Diabetes

Parkinson’s

Infection (HBV, HIV, Measles Virus, E. coli)

Heyn et al., Cell Reports 2014

Putative cis-regulatory drivers in colorectal cancer

Emmanouil T. Dermitzakis Lab, Nature, 2014

APOE

From GWAS to EWAS

Epigenomic Analysis Detects Aberrant Super-Enhancer DNA Methylation in Human Cancer

Heyn et al., Genome Biology 2016

Validation of a DNA methylation microarray for 850,000 CpG sites of the human genome enriched in enhancer sequences

Thanks !!!!

   

   

  Dr. Alberto Rábano, CIBERNED, Fundación CIEN, Madrid. 

 

Alberto Rábano Gutiérrez (Madrid, 1960) se formó como patólogo en el Hospital U. Gregorio  Marañón  de  Madrid.  Es  doctor  por  la  Facultad  de  Ciencias  de  la  Universidad  Autónoma  de  Madrid  (2014).  Colaboró  en  la  puesta  en  marcha  del  primer  banco  de  cerebros  de  Madrid  (1996). A partir de 1998 el banco se asoció al Hospital U. Fundación Alcorcón, donde trabajó  como Jefe de Anatomía Patológica y Neuropatología, y Director del Instituto de Investigación  (hasta 2009). Durante este periodo su Unidad se convirtió en el principal centro de referencia  para el diagnóstico post mórtem de enfermedades priónicas en España. Desde 2010 dirige el  Banco de Tejidos CIEN, que forma parte de la Fundación CIEN (Instituto de Salud Carlos III). Su  principal  área  de  experiencia  e  interés  es  la  neuropatología  diagnóstica  y  molecular  de  las  demencias degenerativas, en particular la E. de Alzheimer, las taupatías y las enfermedades  priónicas.  Desde  2013  es  secretario  del  Club  Español  de  Neuropatología.  En  2014‐2015  fue  miembro del Comité de Dirección de la Plataforma Nacional de Biobancos, dependiente del  Instituto de Salud Carlos III; y desde 2014 es miembro del Comité Ético Asesor (EAB) del Human  Brain  Project,  de  la  Comisión  Europea;  responsable  del  Proyecto  Centro  Alzheimer,  de  la  Fundación CIEN, promovido por la Fundación Reina Sofía; y miembro investigador de CIBERNED  (Centro de Investigación en Red de Enfermedades Neurodegenerativas). Tiene 106 artículos  científicos publicados en revistas indexadas.   

 

112 

 

Alberto Rábano

Neuropathological & molecular phenotype (Adaptado de Kovacs GC, 2016)

Enfermedades neurodegenerativas: Enfermedad esporádica vs. enfermedad genética

Primera apro%imaci%n al problema

%nmunohisto%u%micaA

%inci%n de Gallyas

Segunda apro%imaci%n al problema

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, tipo esporádico

Codón 129: V/M: 52% M/M: 36% V/V: 12%

MM/MV1 sináptico

VV2 perineuronal

MM2 peri vacuolar

MV2 ac%mulo grosero

MV2 Placa tipo kuru

ECJ Variante

Planteamiento del problema: predicci%n de enfermedad genética, en degeneraci%n lobar frontotemporal, a partir de hallazgos neuropatol%gicos.

RohrerJD etal.

Sampathu

C

Tipo 1: 9/9 SD Atrofia asimétrica del l%bulo temporal anterior (predominio Io D), con afectaci%n de c%rte% %rbitofrontale insular.

B

Tipo 2: no APP Atrofia relativamente simétrica del c%rte% temporal medial, prefrontal medial, %rbitofrontale insular

A

Tipo 3: 3/10 PNFA Atrofia asimétrica de áreas dorsales de c%rte% frontal, temporal y parietal.

WhitwellJLetal.

A

CB

Cerebelo, inmunohxp62

Hematoxilina eosina Inclusionesneuronales bas%filas

InmunohxFUS

ELA juvenil con inclusiones basófilasFUS +

   

 

  Dra. Olga  Calero  Rueda,  Unidad  Funcional  de  Investigación  en  Enfermedades  Crónicas,  CIBERNED.  Instituto de Salud Carlos III. 

 

Licenciada  en  Biología  (Universidad  Complutense  de  Madrid,  1998)  y  Doctora  en  Biología  (Universidad Complutense de Madrid, 2006). Se incorporó al Centro Nacional de Microbiología  (CNM) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) en agosto del 2002, como Auxiliar de Investigación  de Organismos Públicos de Investigación (OPIs). En agosto del 2007, se incorporó al CIBERNED  como doctor contratado al grupo del Dr. Jesús de Pedro, actualmente dirigido por el Dr. Miguel  Calero. Autora de diversas publicaciones científicas y participaciones a congresos. Participante  en  proyectos  de  I+D  con  financiación  pública/privada  nacionales  y  europeos.  En  1998,  Olga  Calero se incorporó al Centro de Investigaciones Biológicas‐Consejo Superior de Investigaciones  Científicas  (CIB‐CSIC),  donde  realizó  su  tesis  doctoral,  centrada  en  el  estudio  de  proteínas  fúngicas, adquiriendo experiencia en la producción, purificación y caracterización bioquímica y  molecular de las mismas. En 2002, una vez que fue incorporada al CNM‐ISCIII, fue destinada al  Servicio de Proteómica, especializándose en el manejo de diversas herramientas proteómicas,  tales  como  la  Espectrometría  de  Masas  y  síntesis  de  péptidos.  En  2007,  se  incorporó  al  CIBERNED como doctor contratado en la Unidad de Encefalopatías Espongiformes del ISCIII,  participando  en  el  diagnóstico  y  vigilancia  de  la  enfermedad  de  Creutzfeldt‐Jakob.  Desde  entonces  su  trabajo  se  ha  centrado  en  el  estudio  de  diversas  amiloidosis  cerebrales,  principalmente  la  enfermedad  de  Creutzfeldt‐Jakob  y  la  enfermedad  de  Alzheimer.  Su  línea  principal de trabajo se centra en la búsqueda de biomarcadores diagnósticos así como en la  investigación sobre factores de susceptibilidad genética para ambas patologías.  Desde el año  2006 hasta el 2012 ha colaborado con la empresa Noscira en un ensayo clínico y actualmente  colabora con Biocross, SL y AMO Pharma Ltd, en la búsqueda de marcadores diagnósticos. Por  otra  parte,  el  grupo  colabora  con  otras  instituciones,  destacando  la  colaboración  con  la  Fundación CIEN, Centro Nacional de Epidemiología (CNE‐ISCIII), Universidad de la República de  Uruguay y diversos grupos de CIBERNED.  

 130

 

Interacción Genética: Epistasia en Neurodegeneración

“Heredabilidadperdida ” y epistasia

Epistasis

Concepto de epistasia LapalabraepistasiafueacuñadaporprimeravezporWilliamBatesona principiosde1900ensulibro

“Mendel'sPrinciplesofHeredity

” yseusó

paradescribirlasdesviacionesdelospatronesdeherenciamendelianos debidoaqueungenenmascaraba(genepistático)losefectosdeotrogen “Epistasiabiológica ”.

(genhipostático).Estoesloqueseconocecomo

En1918RonaldFisherdefinióeltérminode

“Epistasiaestadística ” comola

desviacióndelefectoaditivoenunmodeloderegresiónlinealdediferentes alelosrespectoasucontribuciónaunfenotipo.

Ambostérminossediferencianalnivelalcualseestudialainteracciónentre losgenes,la

Epistasiabiológica lohaceanivelmolecularmientrasquela

Epistasiaestadística lohaceanivelpoblacional.

Tipos de epistasia

Gen A (A,a)

Gen B (B,b)

Epistasia simple dominante

A

B

a

b

Precursor incoloro

Pigmento verde

Pigmento amarillo

BBBbbb AA Aa aa

Epistasia simple recesiva

A

a Precursor incoloro

Intermediario incoloro

BBBbbb AA Aa aa

B

Pigmento negro

b

Pigmento marrón

Epistasia doble dominante

A

B

a

b

Fruto ovalado

Fruto triangular

Fruto ovalado

Fruto triangular

BBBbbb AA Aa aa

Epistasia doble recesiva

A

B

a

b

Precursor incoloro

Intermediario incoloro BBBbbb AA Aa aa

Pigmento púrpura

Epistasia doble dominante y recesiva

A

Precursor amarillo

a

B

Precursor amarillo

b

Pigmento púrpura

BBBbbb AA Aa aa

Enfermedad de Alzheimer y enfermedades priónicas

Enfermedades priónicas

Genética de la enfermedad de Alzheimer

EA familiar

EA esporádica

Genética de las enfermedades priónicas

PRNP

APOE y PRNP como moduladores de la susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer y Creutzfeldt-Jakob

APOE como modulador de la susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer

Población de estudio 474 casos EA esporádico: Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía María Jesús Bullido Jordi Clarimón 335 controles: María Jesús Bullido Genotipado APOE rs429358 and rs7412 PRNP rs1799990

Análisis estadístico Cálculo del riesgo (ORs) Cálculo del Factor de Sinergia (SF) (Combarros et al, 2009)

SF = 1 SF

Efecto aditivo

1 (p74 y

Meta-análisis

Whole population

Población de estudio 471 casos EA esporádico: Centro Alzheimer Fundación Reina Sofía María Jesús Bullido

747 controles: Proyecto Vallecas María Jesús Bullido Genotipado APOE rs429358 and rs7412 SORL1 (SNPs8-10 y 22-25)

Análisis estadístico Cálculo del riesgo (ORs) Cálculo del Factor de Sinergia (SF)

ORs> 0.05

PRNP como modulador de la susceptiblidad a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Población de estudio 175 casos ECJ esporádico: EE-ISCIII Isidro Ferrer

335 controles: María Jesús Bullido Genotipado APOE rs429358 and rs7412 PRNP rs1799990

Análisis estadístico Cálculo del riesgo (ORs) Cálculo del Factor de Sinergia (SF)

Población de estudio 237 casos ECJ esporádico: EE-ISCIII Isidro Ferrer

329controles: María Jesús Bullido Genotipado PRNP rs1799990 BACE1 rs638405

Análisis estadístico Cálculo del riesgo (ORs) Cálculo del Factor de Sinergia (SF)

Whole population

0.05)

En resumen…

Epistasiaestadística

Epistasiabiológica

Nivel poblacional

Nivel molecular Interacción gen-gen

SF 1 (p< 0.05)

Interacción proteína-proteína Fenotipo = Enfermedad

Conclusión

   

 

  Dra. Mª Jesús Bullido, CIBERNED, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM/CSIC) 

 

Tras su tesis doctoral sobre las bases moleculares de la respuesta inmune a infecciones virales,  inició  su  trabajo  en  patología  molecular  y  genética  de  la  enfermedad  de  Alzheimer  (EA),  colaborando desde entonces con la Dra. Ana Frank, del Hospital La Paz de Madrid.  Entre sus  principales aportaciones científicas cuenta con el descubrimiento de polimorfismos funcionales  en el promotor del gen APOE asociados a la enfermedad de Alzheimer.   Participa en los principales consorcios de investigación de los factores de riesgo genético de la  EA.  Es  miembro  desde  su  creación  del  Consorcio  Europeo  EADI,  que  publicó  el  primer  gran  estudio  de  asociación  a  escala  genómica‐GWAs  (Lambert  et  al.  Nat  Gen  2009),  y  que  posteriormente se integró en la mayor red de estudio de la genética de la EA a escala mundial  (IGAP). Como miembro de IGAP, sigue participando en los principales descubrimientos sobre  factores de riesgo de la EA a escala genómica (Hollingworth et al Nat Gen, 2011; Lambert et al  Nat Gen 2013). También colabora con los principales investigadores nacionales en genética de  la enfermedad de Alzheimer (CIBERNED, DEGESCO), colaboraciones que proporcionan un gran  valor añadido a los trabajos individuales de los grupos (ej., Ruiz et al Neurobiol. Aging 2014,  Pastor et al JAD 2016).  Desde 2009, su equipo se ha centrado en el análisis de modelos celulares patogénicos mediante  herramientas  de  genómica  funcional,  para  la  búsqueda  de  nuevos  factores/mecanismos  de  riesgo en la EA. Uno de sus principales intereses es la posible implicación del virus HSV‐1 en la  patogénesis  de  la  enfermedad.  Su  equipo  ha  demostrado  que  HSV‐1  –más  en  presencia  de  estrés  oxidativo‐  induce  los  principales  marcadores  histopatológicos  de  la  enfermedad  y  modula el proceso autofágico y el tráfico y proteólisis de la proteína precursora de amiloide  (Santana et al Neurobiol Aging 2012; PLOS One 2013; Recuero et al J Alz Dis 2013).   Es co‐inventora en varias patentes y compagina su actividad investigadora con su labor docente  como profesora titular de universidad, impartiendo docencia de bioquímica, biología molecular  y  genómica.  Ha  dirigido  diez  tesis  doctorales  y  numerosos  trabajos  de  iniciación  a  la  investigación.  

151 

 

   

 

  Dr. Angel Martín Montes, CIBERNED, Hospital Universitario la Paz‐IdiPaz. 

 

Nacido en Madrid en 1985. Licenciado en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid  en  el  año  2009.  Realizó  la  residencia  en  Neurología  en  el  Hospital  Universitario  La  Paz,  ampliando  su  formación  en  trastornos  cognitivos  y  del  comportamiento  en  el  Memory  and  Aging  Center  de  la  University  of  California  San  Francisco  (UCSF).  Durante  el  periodo  de  formación especializada colaboró con diversos proyectos de investigación relacionados con la  enfermedad  de  Alzheimer  como  el  proyecto  ELMO  (Estudio  Longitudinal  Multicéntrico  Observacional) del grupo de demencias de la Comunidad de Madrid (DEMCAM). Es miembro  de  la  Sociedad  Española  de  Neurología  (SEN)  y  participa  en  el  grupo  de  demencias  de  esta  sociedad  científica.  Actualmente  trabaja  en  la  Unidad  de  Trastornos  Cognitivos  y  del  Comportamiento  del  Hospital  Universitario  La  Paz  y  compagina  su  actividad  asistencial  con  diversos proyectos de investigación en colaboración con el centro de Biología Molecular Severo  Ochoa.  También  realiza  labores  de  colaborador  docente  en  la  facultad  de  Medicina  de  la  Universidad Autónoma de Madrid. Es investigador del grupo de Neurociencias del Instituto de  Investigación  La  Paz  (IdiPAZ)  y  participa  como  subinvestigador  en  varios  ensayos  clínicos  relacionados con la enfermedad de Alzheimer.    

 

152

 

pathways enfermedad de Alzheimer: lisosomal

La vía

Enfoques terapéuticos de la enfermedad de Alzheimer / mecanismos patogénicos

Tomado de E. Aso and I. Ferrer. (2013) DOI: 10.5772/54783

Nuestra estrategia experimental

Estrés oxidativo Estrés del retículo endoplásmico

Mutaciones (APP) Infección (HSV-1) - Neuroblastoma Human (SK-N-MC).

Células murinas y derivadas de pacientes

Marcadores de muerte celular Metabolismo de APP Fosforilación de Tau Expresión génica (Análisis en arrays de transcriptoma )

- Asociación genética y otros biomarcadores en pacientes

Estrés Oxidativo

Expresión Génica

Validación de las dianas En el modelo En pacientes

* 30

*

control X-XOD

25

1.5

20

15

*

10

1

5 0.5

0 mock

HMGCR

AV-sh

Novel statins (Neuron Bio)

HMGCR genotype

Recuero et al, Aging Cell (2009) 8, 128-39

Virus Herpes simple de tipo 1 (HSV-1; HHV-1) Primary infection oral or nasal mucosa Cold sores

lifelong latency

Stress

Tropism

reactivation

HSV-1 Brain

trigeminal ganglion

Stress

in vitro

in vivo

reactivation

CNS lifelong latency

neurons

PNS epithelial cells cells

HSV-1 y enfermedad de Alzheimer Evidencias Epidemiológicas Interacción entre APOE4 y HSV-1 en el riesgo de enfermedad de Alzheimer Itzhaki et al 1998.

35 30 25 20 15 10 5 0 HSV1 APOE4

AD

HSV-1

Evidencias Experimentales

-

+

+ -

+ +

Correlación entre marcadores de reactivación de HSV-1 y riesgo Genes relevantes en la infección de HSV-1 están asociados con riesgo Estudios GWA identifican una genética de EA asociada a la susceptibilidad del cerebro a la infección

HSV-1 (genoma) se localiza en las placas seniles APOE4 favorece la infección La infección induce: A tau hiperfosforilada

Autophagy

HSV-1 y flujo autofágico moi 10 18 hpi

SK-N-MC

moi 10 18 hpi

SK-N-MC cherry-GFP-LC3

APP proccesing

HSV-1 y péptido A moi 10 18 hpi

SK-APP

LC3

A

auto fagosoma

endosoma temprano

lisosoma

acumula en compartimentos autofágicos en las células infectadas, y el eje autofagia-lisosoma está implicado en la acumulación

HSV-1

Estrés oxidativo, HSV-1 y péptido A

EO

moi 10 18 hpi

SK-APP

El estrés oxidativo aumenta el contenido intracelular infectadas, yprovoca una marcada reducción del potenciando el efecto de HSV-1.

En resumen

en las células secretado,

El estrés oxidativo y HSV-1 ACTUAN e INTERACTUAN induciendo Marcadores de neurodegeneración Alzheimer-like

Disminución de A secretado Acumulación intracelular de A

Santana et al, 2012; 2013.; Kristen et al, 2015

Alteración del eje autofagia-lisosoma Alteración en el tráfico / procesamiento de APP

Recuero et al, 2010; 2013

Estrés oxidativo. Expresión génica

SK-APP 8 1

SK-APP Swe 153 5

HSV -1

SK

25

65 3

33 6

42 1

404 429

5 52

5 1

33 12

19

6 1 p 5 familias gen + Principales motivaciones para acudir al programa: Esperanza de un tratamiento efectivo (77%) Preocupación por desarrollar la enfermedad (75%) El deseo de participar en investigación (55%) La necesidad de preparar a la familia sobre la posible enfermedad (55%) Planificación familiar (50%) Deseo de organizar su vida personal (46%) La necesidad de organizar sus cuidados médicos futuros (46%) Para disminuir su ansiedad (44%)

Alto grado de satisfacción de usuarios Seguridad del procedimiento de test presintomático (Molinuevo, 2005)

PICOGEN: fase 1b Julio 2006-actualidad No financiación específica, fruto del interés generado por la primera fase entre familias afectas y los profesionales implicados Hasta diciembre del 2016 : 82 familias con mutación conocida 75 sujetos en riesgo han realizado el estudio presintomático

Enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada o autosómica dominante Gene

Locus

Nº mutations

Frequency Mean age of onset

APP

21q21.2

33

17%

49 (30- 65)

PSEN1

14q24.3

185

78%

44 (27-70)

PSEN2

1q31-q42

13

4%

59 (40-71)

Tandom, 2002

Gene

Enfermedad de Alzheimer genética (cohorte PICOGEN) 24 PSEN1 families

4 APP families

Mutation

Phenotype

Inheritance

Median age of onset

(affected subjects in the pedigree)

(range)

Subjects studied

PSEN1

T116I

AD + psychosis

ad (2)

38 (38-40)

1 SMC

PSEN1

E120G

AD

ad (3)

40 (34-42)

1 SMC

PSEN1

E120K

AD

ad (3)

44 (43-45)

1 SMC; 2 NC

PSEN1

M139T (1)

AD

ad (10)

46 (38-51)

5 SMC; 4 AMC; 3 NC

PSEN1

M139T (2)

AD

ad (2)

48 (46- 50)

1 SMC; 1 AMC; 2 NC

PSEN1

M139T (3)

AD

ad (3)

47

1 SMC

PSEN1

V151M

AD

ad (4)

38 (¿)

1 SMC

PSEN1

S169P

AD

ad (6)

31 (28-33)

2 NC

PSEN1

L173F

AD

ad (3)

49 (44-50)

1 SMC

PSEN1

G206D

AD

Familial (2)

37(36-38)

1 SMC

PSEN1

G209E

AD

ad (3)

47 (45-49)

1 AMC; 1 NC

PSEN1

R220G

AD

Familial (2)

61 (59-63)

1 AMC; 2 NC

PSEN1

L235R

AD

Ad (8)

45(41-55)

1 SMC

PSEN1

K239N

AD

ad (7)

53 (43-69)

4 SMC; 3 AMC; 1NC

PSEN1

P264L (1)

AD

ad (3)

45 (45-46)

2 SMC

PSEN1

P264L (2)

AD + spastic parap.

Sporadic (1)

PSEN1

L282R (1)

AD

ad (8)

PSEN1

L282R (2)

AD +LH

PSEN1

L286P

PSEN1

I439S

PSEN2

T430M

AD

APP

I716F

AD

APP

I716T

APP

Duplication

APP

Duplication

53

1 SMC; 1 NC

50(?)

1 SMC; 3 AMC

Familial (2)

45 (44-46)

1 SMC + 2NC

AD + LH

ad (7)

40 (35-42)

6 SMC; 5 NC

AD

Familial (2)

49 (48-50)

1 SMC; 1 AMC; 1 NC

ad (4)

57 (45-64)

1 SMC; 1 AMC

ad (2)

33,5 (31-36)

2 SMC

AD

ad (4)

38 (35-42)

1 SMC; 1 AMC

AD

Familial

61

1 SMC; 2 NC

AD+ LH

Sporadic (1)

44 (54 AD)

1 SMC

L286P (exon 8) en PSEN1

Age of onset : 39,6 y (35-42) Disease duration: 11,8 y (6-20a) 3/6 suffered from lobar haematomas Disease duration: 6-7y vs 19-20y

Degeneración lobular frontotemporal genéticamente determinada (cohorte PICOGEN)

Families/ probands

Mutation

Mean age of onset (range)

Mean disease duration (range)

Clinical presentation

57,3 (47-86)

10,1 (1-15)

61% FTD 22% FTD-ALS 11% nfvPPA 5% unspecified dementia

C9ORF72

31

GRN

10

p.C366fsX1 (4) p.Q454AfsX54 p.Q454fsX58 p.A303AfsX57 p.V279GfsX5 p. Q257PfsX27 p.A237WfsX4 Cys139Arg

59,1 (54-69)

7 (4-10)

44% nfvPPA 33% FTD 22% AD-like

MAPT

9

P301L

49,4 (44-67)

7,2 (4-13)

54% FTD 18% svPPA 18% AD-like 9% CBS

TARDP

1

I383V

31-60

3-13

SD FTD-ALS

DFLT ligada a mutación P301L en MAPT: efecto fundador en Baix Llobregat 13 casos en 9 familias no relacionadas ¿Efecto fundador? Estudio de haplotipos (22 SNPs en gen MAPT): Todos los portadores comparten un mismohaplotipo, sugiriendo un origen filogenético común

Características de los portadores de la mutación P301L en el gen MAPT 13 pacientes (9 familias) Edad media de inicio 51 años (43-69); duración media 7 años (2-13) Manifestaión inicial conductual (DFT) 53.8%, lenguaje (demencia semántica) 30.7%, memoria 15,4% Atrofia de frontotemporal, implicación temporal bilateral Neuropath (9 casos): Acúmulo de proteína tau (isoforma 4R) neuronal y glial y

Pick-like

en el giro dentado del

hipocampo 4 años duración

13 años duración

Mutaciones en progranulina (GRN) en PICOGEN Edad media de inicio 59,1 años (54-69) Duración media de la enfermedad 7 años (4-10) Penetrancia e historia familiar incompleta Presentación clínica heterogénea: - Demencia frontotemporal (típica) - Afasia primaria progresiva (forma mixta: nfvPPA +lvPPA+ dinámica) que evoluciona rápidamente a mutismo - Sd corticobasal - pseudo Neuroimagen con frecuencia asimétrica, temporal-frontal-parietal

DLFT ligado a mutaciones en C9ORF72 en la cohorte PICOGEN Edad de inicio 57,3 años (47-86) Duración media 10,1 años (1-15 años) Presentación clínica: 61% FTD 22% FTD-ALS 11% nfvPPA 5% demencia no clasificable fenocopia Neuroimagen: variabilidad, no específica a nivel individual, predominio atrofia frontal o «difusa»

65a 2 años enf. 50a 2 años enfermedad

52a 1 año enf

Enfermedades priónicas genéticas Descritas > 30 mutaciones en el gen PRNP: puntuales o inserciones E200K (enfermedad de Creutzfeldt -Jakob familiar): 3 familias D178N (insomnio familiar letal): 4 familias Y218N (fenotipo FTLD atípico): 1 familia Inserciones de octapéptidos: 9, 5, 4 OPRI (inserciones largas, demencia familiar fenotipo inclasificable lentamente progresiva; inserciones cortas: fenotipo ECJ) HAD; penetrancia según la mutación (E200K, D178N próximas 100%) Inicio variable (18-82 años) Duración muy variable (2 meses-21 años) Neuroimagen: típica ECJ en E200K, atrofia parieto-cerebelosa en inserciones P102L A117V

Y145sQ160s

E196K H187R V210I V180I E200KQ212P P238S

253

1 P105L

G131V

D178N F198SE211Q M232R T183AD202NQ217R T188RR208H

PICOGEN: Fase 2 2008- actualidad Demencias genéticamente determinadas como modelo de estudio del proceso biológico en fases preclínicas

Estudios en enfermedad de Alzheimer familiar ligada a mutaciones en PSEN1 53 participantes (septiembre 2008-diciembre 2016): 18 sujetos sintomáticos (SMC) 17 sujetos asintomáticos (AMC) (distancia media de -16 años de la edad estimada de inicio de los síntomas) 18 sujetos asintomáticos no portadores (NC) Evaluaciones clínicas y cognitivas Biomarcadores en suero y LCR RM 3T estructural y funcional PET amiloide (2015-)

bianuales

ADAD ligada a mutaciones en PSEN1

AMC A 42 or A 42/ptau vs EAO Spearman rho 0,771 p= 0,036

Symptomatic mutation carriers

Asymptomatic mutation carriers

Interpretation: At early preclinical stages, CTh in PPC and posterior association areas and caudate volume increase in PSEN1 MC and decrease thereafter with disease progression. These findings are concurrent with reduced MD suggesting underlying microstructural changes in the GM. Reactive neuronal hypertrophy or/and inflammation may account for these features in AMC.

Correlación de los índices de DTI en substancia blanca con la distancia relativa al inicio de la enfermedad en portadores de mutación en PSEN1 (a) Areas en las que la Anisotropia fraccional (FA) presenta una correlación inversa significativa con el ratio de edad relativa y fitted line plot de los valores de FA en la corona radiata derecha (Z max:18, 32, 16)

(b) Areas en las que la Difusividad media (MD) correlaciona significamente con el ratio de edad relativa y Fitted line plot en el splenium del cuerpo calloso (Z max: 16 -38, 8)

Asymptomatic Mutation carriers

Degeneración lobular frontotemporal genética (mayo 2015-abril 2020)

Searching for therapeutic interventions in frontotemporal dementia with C9ORF72 repeat expansions in the presymptomatic stage. JPND

2016

Enfermedades priónicas genéticas Inicio en enero 2017 E200K y D178N Estudio de biomarcadores suero y LCR Resonancia magnética (Polisomnograma)

PICOGEN: Fase 3 Julio 2014-actualidad Estudios de intervención farmacológica en demencias genéticamente determinadas

Through public/private support and partnership, the DIAN-TU has launched trials to provide advancement of treatments, scientific understanding and improvements in the approach to developments.

*Financial support has also been provided by anonymous sources.

11 August 2016

U01 AG042791, R01 AG046179

33

DIAN-TU-001:Global Performance Site Map

Spain Hospital Clinic i Provincial de Barcelona Site leader: Dra. Raquel Sanchez Valle Contact: Beatriz Bosch Capdevila Phone: 93 227 57 85 Email: [email protected]

PIB-PET

DIAN-TU-001 Trial Placebo controlled, double-blinded, cognitive outcome trial with biomarker interim analysis Three-arm trial:

Gantenerumab (1200mg), Solanezumab,Pooled placebo 138 mutation carriers (52 per active drug arm, 34 pooled placebo) Drug treatment duration = 4 years (2 years for biomarker endpoint with an additional 2 years for cognitive endpoint)

Trial has now completed enrollment of all participants for the first two drug arms. 11 August 2016

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DIAN-TU-001 Trial Population Have a known (trial eligible / pathogenic) mutation OR Are between 15 years younger ( -15) to 10 years older (+10) than the predicted or actual age of cognitive symptom onset: For those cognitively normal, the predicted age of onset utilizes mutation type or family pedigree For symptomatic Alzheimer disease (CDR 0.5 or 1 with clinical diagnosis of Alzheimer dementia), the age of onset is

Have a global CDR of 0 to 1 (0, 0.5, or 1) 11 August 2016

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Consideraciones finales Picogen-1º fase: La innovación asistencial clínica está ligada a la investigación clínica Picogen-2º fase: Las enfermedades genéticas humanas son modelos biológicos para el estudio de enfermedades Picogen-3º fase: Investigar para intervenir y modificar el curso de la enfermedad

Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos [email protected] Drs Luis Pintor y Dr J Peri, S. Psiquiatría y Psicología Drs JA Puig, Dr J Yagüe, Dr R Oliva , CDB

   

4. LISTADO DE ASISTENTES   

 

  Hayford Abrokwa Acheampong  Aracelis Aguilera Francisco  Victoria Alvarez Martinez  Andrea  Alvarez San Millán  Greta Arias Merino  Denisse Arias Merino  Aurora Astudillo González  Marina Avila Villanueva  Manuel Barón Rubio  Fernando Bartolomé Robledo  Mª Soledad Benito Martín  Mercè Boada Rovira  Irene Buendía García   Javier Calleja Conde  Pilar Camaño González  Yolanda Campos Gonzalez  Eva María Carro Díaz  Brenda Nadia Chino Vilca  Jaisalmer De Frutos Lucas  Jesus De Pedro Cuesta  Teodoro del Ser Quijano  María Luisa Delgado Losada  Juan F Díaz Morales  Oriol Dols Icardo  Eva Dueñas Moreno  Miguel Ángel Fernández Blázquez  Cristina Fernández García  María Belén Frades Payo  Ana Frank García  Diana Furcila  Ana Belen Garcia Gomez  María C. García Otero  Alberto García Redondo  Fabiola Garcia Vaz  Estefanía García Zamora  Elena Gómez Blázquez  Álvaro Gómez Graña  Ulises Gomez‐Pinedo  Valentina  González Álvarez   Rafael Gustavo González Cuenca  Ana Gorostidi Pagola 

UCM  Estudiante  Hospital Central de Asturias  UAM  IIER  UCM  Hospital Central de Asturias  FCIEN  Hospital Univ. Alcorcón  Hospital 12 de Octubre  Hospital Clínico San Carlos  Fundació ACE  UCM  UCM  Instituto Biodonostia  ISCIII  Hospital 12 de Octubre  CTB  CTB  ISCIII  FCIEN  UCM  UCM  Hospital de la Santa Creu i Sant Pau  FCIEN  FCIEN  Hospital Universitario La Moraleja  FCIEN  Hospital Univ. La Paz  CTB  ISCIII  FCIEN  Hospital 12 de Octubre  UCM  UCM  FCIEN  Hospital Clínico San Carlos  Hospital Clínico San Carlos  Fundación CIEN  UCM  Instituto Biodonostia  229 

 

   

 

 

Fabrissio Grandi  Virginia Guerra Martín  Mª Carmen Guerrero Márquez  Jaime  Iglesias Dorado  Henrike Kristen  Isabel Liste Noya  Patricia Llorente Ginés  Victoria López Alonso  Jose Antonio López Moreno  Ana María López Parra  Mario Lozano Enguita  Ana Maria  Manzano  Carmen Matesanz Blanco  Jordi Matias‐Guiu Antem  José Joaquín Merino  Pedro Montejo Carrasco  Mercedes Montenegro Peña  Alexandra Moreno García  Sonia Moreno Grau  Lidia Moreno Jiménez  Susana Navas Rutete  Adelina Orellana Del Rio  Ana Belen Pastor Lopez  Jordi Pérez‐Tur  Vanesa Pytel  Izaskun Rodal Gonzalez  Andrés  Rodríguez Martín  Inmaculada Concepción Rodríguez Rojo  Marta Roldán Del Cerro  Lucía Sabater Gálvez  Laura Saiz Aúz  Patricia Sampedro Piquero  Lorena Sánchez Martín  Andrea Sánchez‐Beato Barquero  Lucia Segovia Rodriguez  Laura Torre Fuentes  Meritxell Valentí Soler  Sergio  Veiga Herrero  Bryan Villanueva Herrera  Alberto Villarejo Galende  Jonathan Adrián Zegarra Valdivia 

UCM  FCIEN  Hospital Univ. Alcorcón  UAM  CBMSO  ISCIII  CBMSO  ISCIII  UCM  UCM  FCIEN  AFA Alcalá   ISCIII  Hospital Clínico San Carlos  UCM  Ayuntamiento de Madrid  Ayuntamiento de Madrid  ISCIII  Fundació ACE  Hospital Clínico San Carlos  FCIEN  Fundació ACE  FCIEN  Institut de Biomedicina de València‐CSIC  Hospital Clínico San Carlos  FCIEN  Biocross  UCM  UCM  UCM  FCIEN  UAM  Making Genetics, S.L.  UCM  UCM  Hospital Clínico San Carlos  FCIEN  Biocross  Estudiante  Hospital 12 de Octubre  Universidad Nacional de San Agustín (Perú) 

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5. IMPACTO Y REDES SOCIALES   

  PRIMER SIMPOSIO #DEGESCO EN LAS REDES SOCIALES   Tanto  la  Fundación  CIEN,  como  CIBERNED  cuentan con una presencia muy consolidada en  las  Redes  Sociales,  siendo  consideradas  como  fuentes de información plenamente fiable sobre 

 

investigación en demencias. Con la intención de  tener  un  mayor  alcance  e  interacción  con  la 

población,  llevamos  a  cabo  una  campaña  de  difusión en las cuentas de Twitter, Facebook y  Google + de ambas instituciones. Previamente  al  Simposio,  mediante  el  anuncio  de  los  ponentes  y  los  títulos  de  las  exposiciones,    lo  cual  contribuyó  a  cubrir  completamente  el  aforo,  a  los  pocos  días  de  abrir  el  plazo  de  inscripción.  Durante  el  evento  se  hizo  un  seguimiento a tiempo real de su desarrollo, con  imágenes y frases recogidas de las ponencias.  Una  vez  finalizado  este  primer  Simposio  de  Genética de Demencias, se ha agradecido la colaboración de todos aquellos que han asistido  y/o  contribuido    al  éxito  del  mismo.  Además,  se  está  distribuyendo  el  contenido  de  las  ponencias a través de enlaces a las propias presentaciones y se está promoviendo la adhesión  de nuevas instituciones interesadas en participar en el consorcio DEGESCO.         

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2 6. NOTA DE PRENSA 

 

 

La Reina Doña Sofía asiste al Primer Simposio  DEGESCO de Genética de Demencias, que  reúne a expertos de todo el país  

Se celebra hoy, jueves, y mañana, viernes 17 de febrero, en el Centro Alzheimer Fundación  Reina Sofía, en el madrileño barrio de Vallecas.  



La asistencia de la Reina Doña Sofía se produce en el año del 40 aniversario de la Fundación  que lleva su nombre, institución dedicada a la investigación y tratamiento de enfermedades  neurodegenerativas como Alzheimer y Parkinson. 

Madrid, 16 de febrero de 2017 – S.M. la Reina Doña Sofía asistió hoy a la sesión inaugural del  Primer Simposio Genética de Demencias DEGESCO (Dementia Genetics Spanish Consortium, por  sus  siglas  en  inglés),  organizado  por  la  Fundación  Reina  Sofía,  la  Fundación  CIEN  (Fundación  Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas) y CIBERNED (Centro de Investigación  Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas).   El simposio reúne a expertos en genética de demencias, una de las áreas de investigación básica  en el campo de las enfermedades neurodegenerativas y con mayor desarrollo en la actualidad.  Las ponencias y conferencias discurrirán sobre patologías como el Alzheimer y el Parkinson que,  en una proporción de los casos, responden a una determinación genética.   El encuentro, en cuya organización ha intervenido Miguel Medina, director científico adjunto  de CIBERNED, y Miguel Calero, investigador del Instituto de Salud Carlos III, ha contado con la  intervención, entre otros, de Agustín Ruiz, director de investigación de Fundación ACE; Alberto  Rábano, neuropatólogo y director del Banco de Tejidos de la Fundación CIEN; Marta Crous‐Bou,  de Fundación Pasqual Maragall, con un trabajo sobre determinantes genéticos del Alzheimer y  Jordi Clarimón, del Hospital Sant Pau de Barcelona.  Desde su constitución en 2013, DEGESCO ha dirigido buena parte de sus esfuerzos a la mejora  en la coordinación y colaboración de distintos grupos de investigación de toda España, a través  de  la  realización  de  estudios  piloto  o  la  creación  de  un  registro  común  de  biomateriales  disponibles. Las ponencias y conferencias de este primer simposio se centrarán en los avances  recientes en la investigación de genética de demencias y las implicaciones de estas patologías  neurodegenerativas para la población española.  La Fundación CIEN, en cuya sede se celebrará durante hoy y mañana el simposio, promueve,  apoya  y  coordina  la  investigación  sobre  enfermedades  neurodegenerativas.  Una  de  sus  principales  iniciativas  es  el  Proyecto  Vallecas  de  detección  precoz  de  la  enfermedad  de  Alzhéimer, en el que participan más de 1.200 voluntarios. Esta iniciativa pionera está financiada  por la Fundación Reina Sofía, institución que cumple este año su 40 aniversario.   236