Desarrollo de una unidad de farmacogenética ¿Cómo lo hicimos? Experiencia del SF HU Virgen de las Nieves Ponentes: Miguel Ángel Calleja y Margarita Aguilera [email protected]; [email protected]

23/11/2011

Esquema general • • • •

¿Cómo empezó todo? ¿Cuáles fueron los objetivos? ¿Cómo se implantó? Metodología. Como se han gestionado las dificultades con otros servicios y las alianzas internas y externas • Modelos en otros hospitales. • Algunos resultados: investigación y asistenciales

Esquema general • • • •

¿Cómo empezó todo? ¿Cuáles fueron los objetivos? ¿Cómo se implantó? Metodología. Como se han gestionado las dificultades con otros servicios y las alianzas internas y externas • Modelos en otros hospitales. • Algunos resultados: investigación y asistenciales

El principio


Año 2007




Estábamos convencidos de la utilidad de este nuevo área y que desde el Servicio de Farmacia del hospital se podía realizar un papel clave en el liderazgo de su aplicación a la farmacoterapia.




¿Cómo convencemos de esto a la Dirección del Centro y al resto del hospital?

Primeros Pasos Presentación de Proyecto a la Dirección
Sesión en Comisión de Farmacia
Sesiones en los servicios diana: Hematología, Oncología, Reumatología, Nefrología, infecciosos. Adaptar en cada centro.
Incorporación de estos criterios en la selección de medicamentos de alto impacto económico. Génesis


• El gasto Farmacéutico en nuestro Hospital en 2006 fue de 30.408.965 € • 9.122.690 € fueron invertidos en tratamientos farmacológicos inefectivos y/o provocaron efectos secundarios. • Las Urgencias atendidas en 2006 fueron de 259.480, por lo que podemos asegurar que 77.844 lo hicieron por un problema relacionado con la medicación, situación que puede ser prevenida.

VIABILIDAD ECONÓMICA

Gasto Medicamentos 2006

Ahorro potencial Medicamentos 2007

Gasto de Laboratorio inicial (2007)

Gasto en la realización de análisis (2007 y contratacion)

AHORRO POTENCIAL GLOBAL* 2007/2010

4.095.294 €

1.670.304 €

60.000 €

140.000 €

1.470.000 €

Esquema general • • • •

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Objetivos del Proyecto


Objetivo principal: Asesorar a los Clínicos en la farmacoterapia de los pacientes tratados y seleccionar a los pacientes cuyo tratamiento va a ser más efectivo y con menos efectos secundarios.




Colaborar con los Clínicos de Atención Primaria en el ajuste

del

antiarrítmico.

tratamiento

antidepresivo,

antipsicótico,

Objetivos del Proyecto


Objetivos secundarios


Colaborar con el resto de Laboratorios del Hospital,




Desarrollar la técnica analítica genética




Formar del personal adecuado en la farmacoterapia de pacientes, interpretación de los resultados analíticos




Asesoramiento a la Comisión de Farmacia y Terapéutica en la elección de los pacientes para el ajuste de los tratamientos prescritos en el Hospital.

Esquema general • • • •

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Metodología Fase Inicial Difusión

Hematología Oncología Trasplante

Conocer mejor las necesidades de los servicios

Enero-Marzo 2008

NO EMPEZAMOS DE CERO •

Material del que dispone el Hospital

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Servicio de Análisis Clínicos. Kits para extracción de DNA (Dpto. Genética). Aparataje para PCR (Dpto. Genética) y Secuenciación (Dpto. Citogenética) Servicio de Anatomía Patológica: determinación de amplificación (Dpto. Inmunohistoquímica) mediante FISH y CISH (detección mediante Fluorescencia y material Cromogénico). NO SE DETECTAN MUTACIONES. Kits comerciales para determinar c-KIT (imatinib) Kits comerciales para determinar EGFR (cetuximab) Kits comerciales para determinar HER2 (trastuzumab) Kits comerciales para determinar CD20 (rituximab)

•

• • • •

Selección de Pacientes


-

Ventana terapéutica estrecha: La concentración del fármaco es crítica Monitorización del fármaco MENOR ESTANCIA Efectos 2º significativos: CLÍNICA EN EL HOSPITAL Pueden ser daños graves Aumento de costes del tratamiento Criterios de eficacia: Determinar rápidamente la efectividad: Eficacia enmascarada por otros efectos

Esquema general • • • •

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Farmacocinética-Complemento Muestra biológica: sangre, orina

Procesamiento

Informe farmacéutico con recomendaciones posológicas

6000 5000 4000 3000

Muestras

2000 1000 0 2004

2008

Implicación del Hospital


Servicio de Farmacia PROTOCOLOS DE DIAGNÓSTICOTERAPÉUTICOS




Servicios Médicos




Comisión de Farmacia-Terapéutica




Comité Ético de Investigación Clínica Conservación-destrucción de muestras –Investigación-

Gestionar Alianzas • Dirección – aumentar seguridad y disminuir costes. • Otros servicios con experiencia en el nuevo tema. Coordinar, aprender de ellos, consultar. • Los clientes – servicios peticionarios. Saber como va a responder tu paciente al medicamento

Esquema general • • • •

¿Cómo empezó todo? ¿Cuáles fueron los objetivos? ¿Cómo se implantó? Metodología. Como se han gestionado las dificultades con otros servicios y las alianzas internas y externas • Modelos en otros hospitales. • Algunos resultados: investigación y asistenciales

Hospitales en España • Hospital de Sant Pau • C. U. Navarra • H. C. de Santiago de Compostela (Fundación Pública Galega de Medicina Genómica)

• CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) • H. Gregorio Marañón • H. Vall`d Hebron Karolinska Institutet (Universidad-Hospital) Estocolmo-Suecia

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Resultado • Noviembre 2007: El Hospital decide invertir en este proyecto y que lo gestione el servicio de farmacia desde el enfoque de proyecto de investigación con posibilidades de aplicación clínica. • Head – Hunter. • Marzo 2008 comienza el proyecto a funcionar.

FARMACOGENÉTICA-HUVN

Seleccionar los grupos terapéuticos diana Metotrexate Terapias biológicas Cinacalcet Formar/ActualizarOncológica el equipo de profesionales permanentemente Osteoporosis Opiáceos Anticoagulación Equipos básicos Trasplantes de biología molecular/Servicios externos

Laboratorio de Farmacogética

Oncology Patients enrolled in clinical trials with biological therapies targeting with monoclonal antibodies and small molecules are recruited for a pilotscale trial to characterize his signature pharmacogenetics and predicting treatment response, adjust the dose to each individual to avoid adverse reactions as aggressive treatments.

Rheumatology Pharmacogenetics Implementation for patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy etanercept, adalimumab, and inliximab. Objectives: 1. To examine whether there is interindividual genetic variation in genes that encode therapeutic targets involved in the mechanism of action of MTX and anti-TNF and its association with the effects of treatment. 2. To Predict whether a relationship exists between the response to MTX and anti-TNF therapy and polymorphisms involved in the reduction of therapeutic effect.

Trauma/Internal-Medicine Pilot study of genetic polymorphisms involved in the response to alendronate, calcium and vitamin D used in drug therapy monitoring in patients with hip fractures. Objectives: 1. To assess the correlation between genetics and the effectiveness of drug treatment of Alendronate, Calcium and Vitamin D in patients with risk factors for hip fracture. 2. To Identify and test those putative genetic polymorphisms that predispose the development of hip fractures in the study subpopulation.

Nephrology Pharmacotherapy follow-up of Patients with Secondary Hyperparathyroidism in CKD treated with Cinacalcet complemented by a pharmacogenetic study. Objectives: 1. To detect Related Problems (DRP), preventing and resolving the negative outcomes associated with medication (MRI). 2. To associate the therapeutic dosesresponses during treatment with Cinacalcet and pharmacogenetic analysis of calcium sensing receptor (CASR) gene polymorphisms (SNP).

Toxicology Pharmacogenetics monitoring of patients with opioids addition included in the (Experimental Program of Narcotic Prescription in Andalusia) Objectives: 1. To Determine the correlation between dosage and genetic profile of each individual. 2. To choose pharmacogenetic biomarkers relevant to clinical impact for application to a study with larger numbers of patients. 3. To Include pharmacogenetic parameters alongside other clinical parameters for decision-making end of treatment with methadone and diacetylmorphine adjusted to each patient.

Parámetros Medibles • Parámetros de Medidas de Variabilidad Genética: • In House SNPs determination; External service genotyping (Pharmachip-microarrays Progenika) • Potenciales Clientes: Mainly Patients, Facultatives and Scientific community (Pharmacogenetics and Pharmacogenomics area knowledge • Productos: Report containing Genotype of Drug metabolism and main targets; these results are related and analyzed with most outcome clinical data for each patient. • Indicadores de Actividad • Indicadores de Efectividad

Protocolo Común de acción en la Unidad de Farmacogenética. HUVN

Protocolo Común de acción en la Unidad de Farmacogenética. HUVN

Análisis genéticos: Unidad de Farmacogenética: Grupo 1: n ♀ ♂ Aislamiento y la cuantificación de las muestras de ADN. Grupo 2: n ♀♂

Aislamiento y la cuantificación de las muestras de ADN. Aislamiento ADN

*RFLP

PCR

Extracción de ADN de 3 ml de muestras de sangre en tubos EDTA PCR-Secuenciación PCR-RFLP * Restriction Fragment Length Polymorphisms Real-Time Taqman- Discriminación Alélica_Ensayos Servicio externo (plataforma Illumina)

Colecciones de ADN-FG • Biobanco o colección de muestras de ADN del laboratorio de Farmacogenética: - 150 pacientes Proyecto Osteoporosis - 120/180 pacientes Proyecto Oncología - 79 pacientes Proyecto IRC-HPTS-Cinacalcet - 69 pacientes Proyecto Artritis reumatoide - 20 pacientes Proyecto Opiáceos - 120 Ongoing Pacientes para Proyecto anticoagulantes

SNPs/Genes involucrados en la terapia con Cinacalcet (IRC-HPTS) • CaSR (G986T, A990G, C1011G) • VDR (BsmI; FokI) • GC o DBP (rs7041) • SNPs traslacionales en terapias de transplantes renal: Tacrolimus_Cyp3A5 y ABCB1 - Presentación de Resultados: Tesis Doctoral: “Atención Farmacéutica al Paciente con Insuficiencia Renal Crónica: Seguimiento Farmacoterapéutico y Farmacogenético”

Resultados/ FG terapia Cinacalcet Alta variabilidad de dosis requerida interpaciente vs Perfiles farmacogenéticos no estadísticamente diferenciales

Trabajo realizado por Clarice Chemello

SNPs/Genes en las terapias Oncológicas • 1. Proyecto piloto Anticuerpos Monoclonales-Ensayos clínicos • K-ras, TYMS, TPMT, ABCB1, XRCC

• 2.- Proyectos en colaboración con IBIMER: • 2.1.- Búsqueda de Quimioresistencia a terapias oncológicas con 5-FU y derivados O-N_Acetales: • P53, PKR, TYMS

• 2.2- Marcadores Farmacogenéticos en Células Stem de Cancer (CSC) • ABCG2

•

• 3.- Proyecto comparativo con pacientes de cáncer de tiroides • VDR (BsmI; FokI; Cdx2; ApaI)

Resultados/ FG terapias Oncológicas 1.

- Fase de inclusión de pacientes (criterios muy estrictos)

2.

- Resultados preliminares

•

•

2.1.-Definición de la Estrategia de búsqueda de mutaciones y polimorfismos con impacto en la resistencia a fármacos y elaboración de un kit de determinación genética: resultados patentados (5FU y PKR - IBIMER)

•

2.2.- Inicio Enero 2011

3. - Asociación del polimorfismo VDR BsmI con posible valor pronóstico en cáncer de tiroides Trabajo realizado por Margarita Aguilera/Marisa Cañadas

SNPs/Genes en la terapia combinada de Metotrexate y terapia biológica Artritis Reumatoide

• - MTHFR: • C677T • A1298C

- RCF1_80AG - (SLC19A1)

- TNFR_II - IL-10 • - Poblacionales Globales_ Pharmachip

ASOCIACIONES ENTRE LOS POLIMORFISMOS C677T DE LA METILENTETRAHIDROFOLATO REDUCTASA Y TOXICIDAD DE METOTREXATO EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE Polimorfismos MTHFR C677T 50,00%

Toxicidad a MTX n(%)

47,90%

40,00%

30,00%

No

Sí

CC

10 (83,3%)

2 (16,7%)

CT

7 (33,3%)

14 (66,7%)

TT

5 (41,7%)

7 (58,3%)

42,40% 37%

20,00%

30,50% 27,10% 15,10%

10,00%

0,00%

CC Pacientes con AR

CT

TT Pacientes sin AR

CONCLUSION Podría existir relación entre la presencia del genotipo TT en el polimorfismo C677T y la aparición de toxicidad a MTX en pacientes con AR. Trabajo realizado por Cristian Plaza presentado a la SEFH

SNPs/Genes en la Osteoporosis -OPG

RANKL

-COL1A1

-VDR

(TNFRSF11B) -RANK

-FDPS

LRP5

CaSR ESRα- ESR β Vía de la osteoclastogenesis, Vía Wnt, Vía del mevalonato, Vía estrogénica, Vía del colágeno, Vía de la vitamina D

Resultados/ FG terapias Osteoporosis •

102 Pacientes (grupo 1: 50 y grupo 2: 52) 50 Pacientes Grupo Control Clínica vs Farmacogenética (Asociaciones) *IMC, CSI, BMD (cuello femoral, lumbar, etc), Ca, P, CaxP • *Frecuencias y genotipados de polimorfismos/genes: VDR, OPG, RANK, RANK-L, CaSR, COLIA1, ESR, para todos los grupos. • *Análisis bio-estadísticos.

Trabajo realizado por Karen Rojo

SNPs/ GENES RELACIONADOS LA TERAPIA CON SUSTANCIAS OPIÁCEAS:

OPIOID RECEPTOR GENES OPRM1 A118G

C17T

C1031G

rs510769

C2044A

OPRD1

OPRK1

T921

G36T

PRINCIPALES GENES DE METABOLIZACIÓN Y TRANSPORTE DE FÁRMACOS: METABOLISM GENES PHASE I CYP1A2

CYP2B6

CYP2D6

CYP2C9

PHASE II

TRANSPORT

CYP2C19

CYP3A4

Resultados/ FG terapias con Opiáceos GENOTYPE PHENOTYPE PHENOTYPE PHENOTYPE GEN/SNP DELETION ALLEL PATIENT 1 PATIENT 2 PATIENT 3 W/T Allel 1 Allel 2 OPRM1/A118G AA A A Normal Normal Normal OPRM1/C17T CC C C Normal Normal Normal OPRM1/C2044A CC C C Normal Normal Normal CYP1A2 *1/*1 *1F *1F Normal Increased Normal CYP2B6 G/G G G Normal Normal Normal CYP2D6 *1/*1 *1 *4 Normal Normal Normal CYP2C9 *1/*1 *1 *3 Intermediate Reduced Normal CYP2C19 *1/*1 *1 *2 Normal Intermediate Normal CYP3A4 *1/*1 *1 *1 Normal Normal Normal

Las interacciones de la farmacoterapia y de los autoconsumos, podrían originar interacciones con CYP450:  Paciente 1: se produciría inhibición competitiva de la CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19  Paciente 2: inhibición competitiva a nivel del CYP3A4  Paciente 3: predomina el efecto inhibidor del CYP3A4 y CYP2D6. Trabajo realizado por Desirée González (DEA)

Proyectos de la Unidad de FG financiados y en marcha…. -

1.- LABORATORIO DE FARMACOGENÉTICA.

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2.- DESARROLLO DE UNA UNIDAD FARMACOGENÉTICA. ENSAYO PILOTO EN TERAPIAS DIRIGIDAS CON ANTICUERPOS MONOCLONALES.

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3.- ESTUDIO FARMACOGENÉTICO COMPARATIVO DE POLIMORFISMOS DE LAS ESTRUCTURAS MOLECULARES IMPLICADAS EN LA RESISTENCIA A FÁRMACOS EN LÍNEAS CELULARES PROGENITORAS DE CÁNCER DE MAMA, COLON Y MELANOMA

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4- AMPLIACIÓN Y TRANSFERENCIA DE CONOCIMIENTO DE FARMACOGENÉTICA EN EL ENTORNO HOSPITALARIO Y LA PRÁCTICA CLÍNICA. CENTRO DESPLAZAMIENTO: HOSPITAL BICETRE-UNIVERSIDAD PARÍS (FRANCIA). EF-0006//2008

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5.- ELABORACIÓN DE FORMULACIÓN MAGISTRAL DE DIACETILMORFINA PARA ADMINISTRACIÓN CONTROLADA POR VÍA INTRAVENOSA A PACIENTES CON ADICION A OPIÁCEOS INCLUIDOS EN EL PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE PACIENTES PEPSA COMPLEMENTADO CON UN ESTUDIO FARMACOGENÉTICO

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6.- VALIDACIÓN CLÍNICA DE POSIBLES POLIMORFISMOS EN LA GENÉTICA DE OSTEOPOROSIS Y LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS ANTIRESORTIVOS

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7.- SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO EN OSTEOPOROSIS COMPLEMENTADO CON UN ESTUDIO FARMACOGENÉTICO

Proyectos de la Unidad de FG Solicitados para su financiación -

1.- FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA (HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES Y HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN CECILIO)

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2.-BÚSQUEDA DE BIOMARCADORES FARMACOGENÉTICOS EN TRATAMIENTOS DE DESINTOXICACIÓN DE OPIÁCEOS.

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3.- ANTIOCOAGULACIÓN Y FARMACOGENÉTICA

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4.- HIV y FARMACOGENÉTICA

Publicaciones Científicas • • • • • • •

Título: Pharmacogenetic of osteoporosis related-bone fracture: moving towards the harmonization and validation of polymorphism diagnostic tools Título: Pharmacotherapy follow-up of renal transplanted patients with hypercalcemia treated with Cinacalcet. Título: Farmacogenética Clínica: una herramienta útil para el seguimiento farmacoterapéutico hospitalario. Título: Implantación del Método Dáder para el seguimiento farmacoterapéutico de pacientes tratados con Cinacalcet. Título: CASR gene polymorphisms G986T, A990G, C1011G and their possible effect in Cinacalcet response among Spanish patients with Secondary Hyperparathyroidism: a pilot study Título: Quality Management System in Pharmacogenetics Laboratories. Título: Associations between the polymorphisms C677T and A1298C of the methylene tetrahydro folate reductase and folate-specific receptor RFC1-80, and the occurrence of methotrexate toxicity in patients with rheumatoid arthritis.

Perspectivas Futuras •Consolidación de la forma de trabajo de la unidad de farmacogenética

•Traslación de los resultados a estudios prospectivos y la interacción con los facultativos mediante la validación de informes farmacogenéticos •Ampliación de aplicación de la farmacogenética a otras terapias Hospitalarias

Recursos Humanos/ Tesis Doctorales/ DEA/ Congresos • • • •

Dr. Miguel Ángel Calleja Hernández. Jefe Servicio Farmacia HUVN Dra. Margarita Aguilera Gómez. Coordinadora del área de Farmacogenética Dra. Marisa Cañadas Garre. Apoyo científico-técnico de la Unidad de FG Dra. Cristina Dávila Fajardo. FEA Farmacia Hospitalaria.

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Doctorandos: – – – –

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Personal en Formación y Rotación – – – – –

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Clarice Chemello (Defensa tesis doctoral 25-02-2011) Cristian Plaza Plaza (Defensa tesis doctoral prevista 2011) Karen Rojo Venegas (Defensa tesis doctoral prevista 2011) Desirée González Callejas (Defensa tesis doctoral 2012) Farmacéuticos Internos Residentes 4: Soledad (Hospital de Badajoz) Fernando Gutiérrez (Hospital-NS La Candelaria) Barbara Abbica – Erasmus. Universidad de Milán Enrique Jiménez Varo- Universidad Alfonso X

Asistencia a Congresos Nacionales e Internacionales: 40 comunicaciones

¡MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!