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Mecanismo de acción de los antibióticos J.A. Martíneza y F. Sánchezb aServicio bAgencia
de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona. España. de Salud Pública. Barcelona. España.
na, incluidos los que presumiblemente formarán parte de los recursos terapéuticos en un futuro no muy lejano (tabla I).
Puntos clave
• La mayoría de los antibióticos comercializados o en fase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibiendo procesos metabólicos vitales para las bacterias, relacionados con la síntesis de la pared, las proteínas y los ácidos nucleicos, o determinan la desestructuración de las membranas lipídicas que las separan del entorno.
• El conocimiento del mecanismo de acción de los antibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad antibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta medida, los efectos tóxicos eventuales.
• La erradicación microbiológica se correlaciona con parámetros farmacodinámicos precisos y, según el tipo de antibiótico, depende del tiempo que la concentración sérica del fármaco excede la concentración mínima inhibitoria (CMI) o bien del cociente entre la concentración sérica máxima y la CMI (actividad dependiente de la concentración).
• Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfomicina, no deben administrarse en monoterapia, por la facilidad con la que seleccionan mutantes resistentes.
• La mayoría de los antibióticos de reciente introducción o que se encuentran en fase de desarrollo avanzado amplían, con independencia de su mecanismo de acción, las opciones terapéuticas frente a organismos grampositivos. Sin embargo, no hay planes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de antibióticos activos contra organismos gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa multiresistente.
Los antibióticos actúan inhibiendo diversos procesos metabólicos que son esenciales para la supervivencia de los microorganismos. La especificidad de acción depende de que el fármaco bloquee una enzima o sustrato no presente en las células eucariotas humanas o suficientemente distinto. En el presente artículo se describen los mecanismos de acción de las principales familias de fármacos con actividad antibacteria28
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Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana Con la excepción de Chlamydiae (géneros Chlamydia y Chlamydophila), Mycoplasma, Ehrlichia y Anaplasma, las bacterias poseen una pared externa constituida por al menos 2 capas de una estructura glucoproteica denominada peptidoglucano, que les da forma y confiere resistencia osmótica. En la síntesis de este compuesto participan al menos 30 enzimas, que ejercen su función en compartimientos celulares distintos (fig. 1).
Mecanismo de acción La unidad básica, sintetizada en el citoplasma celular y en la superficie interna de la membrana citoplasmática, está constituida por un disacárido de N-acetil-glucosamina y ácido Nacetil-murámico, en cuyo residuo de ácido murámico va enlazado un pentapéptido cuyos aminoácidos terminales son Dala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molécula se transporta hasta la superficie externa de la membrana citoplasmática tras la unión a un lípido conductor denominado fosfato de undecaprenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasas alargan las cadenas glucídicas y enlazan el residuo de NacMur del nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglucano ya formado. Finalmente, las cadenas polisacáridas se unen entre sí mediante una reacción de transpeptidación que crea un enlace peptídico entre el cuarto residuo de D-alanina de los pentapéptidos de una cadena y un grupo amino libre del tercer aminoácido de los pentapéptidos de otra1. Los centros catalíticos de estas 2 últimas actividades residen a menudo en lugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se encuentran ancladas en la superficie externa de la membrana citoplasmática. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibilitan reacciones auxiliares de carboxipeptidación, se conocen con el nombre de proteínas fijadoras de penicilina (PBP, siglas en inglés de penicillin-binding proteins). La denominación hace referencia a la propiedad que tiene una serina situada en el centro catalítico de las transpeptidasas y las carboxipeptidasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactámico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos. Esta unión impide que el sustrato natural D-ala se fije a esa serina y determina la inhibición irreversible de la enzima. La resistencia a los betalactámicos es a menudo mediada por enzimas que abren el anillo betalactámico (betalactamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad
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Tabla I.
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Principales dianas y mecanismos de acción de los antibióticos
Diana
Inhibición enzimática
murA
Fosfomicina
Fijación a sustrato
Otros mecanismos
Efecto inhibitorio o lesivo Síntesis peptidoglucano
alr (racemasa), ddl (ligasa)
Cicloserina
Síntesis peptidoglucano
murG
(Ramoplanina)
Síntesis peptidoglucano
Transglucosilasas
Glucopéptidos, (ramoplanina)
Síntesis peptidoglucano
Transpeptidasas
Betalactámicos
Fosfatasa del difosfato de undecaprenilo ARNr 16s (centro de decodificación) ARNr 23s Peptidil-transferasa
Túnel Dominio II
Glucopéptidos
Síntesis peptidoglucano
Bacitracina
Síntesis peptidoglucano
Aminoglucósidos, tetraciclinas
Síntesis proteica
Cloranfenicol, linezolida, clindamicina, estreptograminas, (retapamulina) Macrólidos, cetólidos, estreptograminas cetólidos
Síntesis proteica
ARNr
Acido fusídico
Proteínas ribosómicas
Síntesis proteica Nitrofurantoína
Síntesis proteica
Sintetasa de isoleucil-ARNt
Mupirocina
Síntesis proteica
Girasa, topoisomerasa IV
Quinolonas
Síntesis ADN y ARNm
ARN-polimerasa ADN-dependiente
Rifamicinas (tiacumicina B)
Síntesis ARNm
Sintetasa de dihidropteroato
Sulfamidas
Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
Reductasa de dihidrofolato
Trimetoprima
Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
ADN
Nitrofurantoína
Ácidos nucleicos y proteínas
Metronidazol y análogos Lesión directa de ácidos nucleicos y proteínas
Lesión directa del ADN
Membrana externa de gramnegativos
Colistina
Desestructuración de la membrana externa
Membrana citoplasmática
Daptomicina, posiblemente nuevos glucopéptidos (dalbavancina)
Permeabilización de la membrana citoplasmática
ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; ARNm: ARN mensajero; ARNr ARN ribosómico. Los antibióticos entre paréntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clínico. La ramoplanina (lipopéptido) y la tiacumicina B (macrólido de 18 carbonos) están siendo ensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile; la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad frente Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes está pendiente de aprobación como antibiótico tópico.
por estos antibióticos o la incorporación de PBP supernumerarias sin afinidad por los betalactámicos, pero capaces de llevar a cabo las reacciones de transpeptidación (PBP2a de Staphylococcus aureus resistente a la oxacilina [SARO])2.
Antibióticos que actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana Varias clases de antibióticos actúan inhibiendo la síntesis del peptidoglucano, ya sea por bloqueo directo del lugar catalítico de alguna enzima, o mediante la formación de complejos con determinados sustratos. Fosfomicina La fosfomicina inhibe la enzima murA y, por tanto, afecta el primer paso en la síntesis del peptidoglucano. La cicloserina, un análogo estructural de la D-ala, es un inhibidor competitivo de la racemasa y las ligasas que conducen a la síntesis del dipéptido D-ala-D-ala. Sin embargo, la cicloserina se utiliza sólo como fármaco de segunda línea en el tratamiento de la tuberculosis, debido a que es un agonista de los receptores del as-
partato en el sistema nervioso central, lo cual le confiere una neurotoxicidad notable. La bacitracina, un antibiótico de escaso interés clínico porque sólo puede utilizarse por vía tópica, es un dodecapéptido que forma complejos con el difosfato de undecaprenilo y bloquea la defosforilación de éste. Betalactámicos Todos los betalactámicos actúan en el último paso de la síntesis del peptidoglucano, e inhiben las reacciones de transpeptidación catalizadas por varias PBP. La investigación de nuevos derivados se ha centrado en la búsqueda de productos que soslayen los mecanismos de resistencia conocidos y, en este sentido, la aportación más reciente ha sido el hallazgo de cefalosporinas activas contra SARO. Con uno de estos derivados, el ceftobripol, se ha realizado ya el primer estudio clínico de fase III y el producto ha demostrado tener pocos efectos adversos y no es menos eficaz que la vancomicina3. Glucopéptidos Los glucopéptidos clásicos (vancomicina, teicoplanina) y los nuevos derivados en investigación (oritavancina, telavancina y JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660
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dalbavancina) comparten la propiedad de unirse con una gran afinidad y especificidad al dipéptido terminal D-ala-D-ala de los precursores del peptidoglucano expuestos en la superficie externa de la membrana citoplasmática y, por tanto, impiden el acceso a éste de las transglucosilasas y transpeptidasas. La transglucosilación es, sin embargo, la principal reacción bloqueada por los glucopéptidos. Los nuevos compuestos muestran una mayor afinidad por el D-ala-D-ala, debido a su capacidad para formar dímeros y anclarse en la membrana citoplasmática (gracias a la cola lipídica que poseen todos los derivados), lo cual les confiere una mayor actividad frente a organismos grampositivos. Es probable que algunos derivados tengan acción inhibitoria directa sobre las transglucosilasas y causen alteraciones adicionales de la membrana citoplasmática. El producto de comercialización más próxima, la dalbavancina, es muy activo frente a SARO, incluidos los que presentan resistencia intermedia a la vancomicina, y su vida media prolongada posibilita la administración semanal4.
Actividad bactericida de los inhibidores de la pared bacteriana Los betalactámicos tienen una actividad bactericida dependiente del tiempo que el microbio es expuesto a concentracio-
nes superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI). En términos generales, la erradicación microbiológica y el éxito clínico se correlacionan bien con el hecho de que las concentraciones plasmáticas superen la CMI del patógeno durante al menos un 50% del intervalo entre dosis. Los glucopéptidos clásicos poseen una actividad bactericida relativamente lenta y dependiente del tiempo de exposición. Algunos estudios han sugerido que, en pacientes con neumonía por S. aureus, una dosificación de vancomicina que produzca valores plasmáticos de 10-14 veces superiores a la CMI, durante todo el intervalo de dosificación, puede asociarse a mejores resultados terapéuticos5. Sin embargo, esta observación debe confirmarse, ya que la obtención de estos valores plasmáticos puede asociarse con una mayor incidencia de nefrotoxicidad6. Por el contrario, los nuevos glucopéptidos muestran una actividad bactericida rápida y dependiente de la concentración, por lo que los cocientes entre la concentración sérica máxima y la CMI (Cmáx/CMI) o entre el área bajo la curva y la CMI (ABC/CMI) son los parámetros que mejor se correlacionan con su eficacia in vivo7. La fosfomicina parece ejercer una acción bactericida dependiente de la concentración, pero nunca debe usarse sola (excepto en dosis única para el tratamiento de la cistitis), debido
Figura 1. Representación esquemática de las reacciones principales involucradas en la síntesis del peptidoglucano. Los precursores citoplasmáticos van siempre unidos a difosfato de uridina (UDP) hasta que se transfieren al fosfato de undecaprenilo ( en la superficie interna de la membrana citoplasmática.
Citoplasma
Membraba citoplasmática NacGlu NacMur-5pep
UDP-NacGlu Transglucosiliasas murA NacGlu UDP-NacGlu-enolpiruvato NacGlu
murB
NacMur-3p-D-ala-D-ala NacGlu
5pep-NacMur
UDP-NacMur
NacMur-3p-D-ala-D-ala
murC murG UDP-NacMur-1pep 5pep-NacMur
murD
NacGlu NacMur-3p-D-ala-D-ala Transpeptidasas
UDP-NacMur-2pep mraY
NacGlu
NacGlu
murE UDP-NacMur-5pep
UDP-NacMur-3pep murE
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacGlu
NacGlu
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
Fosfatasa L-ala
D-ala air (racemasa)
D-ala-ala NacGlu
ddl (ligasa) Upps
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NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacGlu NacMur-p-p-p-ala-D-ala
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a la facilidad con que selecciona mutantes resistentes. La administración combinada de fosfomicina con betalactámicos puede ser sinérgica, especialmente frente a S. aureus (incluidos SARO), Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.
Inhibidores de la síntesis proteica Varios antibióticos inhiben la síntesis proteica y la mayoría lo hacen uniéndose a distintas bases nitrogenadas del ARN ribosómico (ARNr) que forman parte del centro de decodificación, del centro de formación de enlaces peptídicos (peptidiltransferasa) o de la región próxima de la entrada al túnel de salida del péptido recién sintetizado8,9.
Mecanismo de acción En el ribosoma bacteriano, el centro de decodificación se halla en una pequeña región del ARNr 16S de la subunidad 30S, mientras que el lugar de formación de péptidos y la entrada al túnel de salida de la proteína recién formada están constituidos por nucleótidos contenidos en un bucle del dominio V del ARNr 23S de la subunidad 50S. El ácido fusídico actúa por un mecanismo distinto, se une al factor de elongación G y estabiliza el complejo formado entre ese factor y el difosfato de guanosina, lo cual impide que el ARNt pueda desplazarse desde el centro de decodificación al centro de formación de enlaces peptídicos. Constituye otra excepción la mupirocina, un antibiótico de uso exclusivamente tópico que inhibe la sintetasa de isoleucil-ARNt, una enzima que cataliza la formación de isoleucil-ARNt a partir de isoleucina y ARNt. La mupirocina impide la incorporación de isoleucina a los péptidos en formación y determina el bloqueo de la síntesis proteica.
Antibióticos que inhiben la síntesis proteica Aminoglucósidos Los aminoglucósidos se unen a un lugar próximo al sitio catalítico del centro de decodificación, y originan un cambio de conformación de éste en virtud del cual aumenta su afinidad por moléculas de ARNt, cuyos anticodones no son las parejas apropiadas de los codones del ARNm. El resultado es una traducción errónea que posibilita la incorporación de aminoácidos equivocados. Aunque el efecto final es análogo, el lugar de unión de la estreptomicina difiere del ocupado por los aminoglucósicos que contienen el aminociclitol 2-desoxiestreptamina (gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina). Este hecho explica la ausencia de resistencia cruzada entre estreptomicina y amicacina en organismos como Mycobacterium tuberculosis, cuyo mecanismo de resistencia se debe a mutaciones que afectan los lugares específicos de unión al ribosoma. Tetraciclinas Las tetraciclinas, incluida la recientemente introducida tigeciclina (una glucilciclina derivada de la minociclina), actúan también uniéndose al centro de decodificación en un lugar distinto al de los aminoglucósidos, e impiden la incorporación del ARNt o promueven su expulsión tras haberse fijado. La actividad de la tigeciclina frente a organismos resistentes a otras tetraciclinas se debe a su afinidad mayor por el ribosoma, lo cual soslaya la acción de varias proteínas protectoras de éste, y a no ser un sustrato de las bombas de expulsión activa capaces de extraer a los demás derivados10.
Macrólidos y cetólidos Distintas bases del dominio V del ARNr 23S constituyen las dianas del cloranfenicol, los macrólidos (incluidos los derivados cetólidos como la telitromicina), las lincosaminas (clindamicina), las estreptograminas (quinupristina/dalfopristina) y las oxazolidinonas (linezolida). El cloranfenicol y la linezolida inhiben la actividad peptidil-transferasa, mientras que los macrólidos se unen a 2 bases de adenina situadas en la entrada del túnel de salida del péptido, cuyo bloqueo determina el desprendimiento del peptidil-ARNt. La clindamicina y las estreptograminas se unen tanto al centro de formación de enlaces peptídicos como a las mismas bases de adenina de la entrada del túnel a las que se fijan los macrólidos. Un mecanismo de resistencia que afecta con frecuencia a los macrólidos consiste en la metilación de las bases de adenina críticas y, en estas circunstancias, se produce resistencia cruzada a la clindamicina y se pierde la actividad bactericida de las estreptograminas. Los cetólidos poseen un punto de anclaje adicional a una adenina del dominio II del ARNr que, en general, les permite seguir bloqueando el túnel de salida, a pesar de que las adeninas del dominio V se hayan modificado. La actividad antibacteriana de los distintos antibióticos que inhiben la síntesis proteica es variable. Los aminoglucósidos ejercen una actividad bactericida rápida dependiente de la concentración y el parámetro farmacodinámico que mejor se correlaciona con la eficacia clínica es un cociente Cmáx/CMI ⱖ 8. Este valor sólo puede alcanzarse en plasma con la administración en una única dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentamicina, tobramicina o netilmicina, o 15-20 mg/kg de amicacina. Si bien los cetólidos, la quinopristina/dalfopristina y posiblemente la azitromicina manifiestan también una actividad de concentración dependiente, el resto de los inhibidores de la síntesis proteica suelen tener una actividad más bien bacteriostática dependiente del tiempo, por lo que se debe mantener concentraciones plasmáticas superiores a la CMI durante el 60-85% del intervalo de dosificación para lograr una eficacia óptima. Los antibióticos mencionados muestran poca afinidad por los ribosomas citoplasmáticos de las células humanas, pero pueden tener mayor tendencia a fijarse al ARNr mitocondrial, más parecido al bacteriano. La mielodepresión característica del cloranfenicol, la ototoxicidad de los aminoglucósidos y la anemia, la acidosis láctica y la neuropatía periférica u óptica asociadas a la administración prolongada de linezolida pueden deberse específicamente a este hecho.
Antibióticos que inhiben la síntesis de los ácidos nucleicos Dos familias de antibióticos clínicamente relevantes, las quinolonas y las rifamicinas (rifampicina y análogos) tienen como dianas específicas varias enzimas involucradas en la síntesis de ácidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la actividad de las topoisomerasas de tipo 2 bacterianas después de que éstas se han unido al ADN. La mayoría de bacterias contienen 2 clases de topoisomerasas de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV. Ambas son tetrámeros constituidos por 2 tipos de subunidades. El voluminoso ADN bacteriano cabe en el interior de la célula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre sí mismo. Sin embargo, para que el ADN pueda replicarse y transcribirse es preciso contar con la actividad de enzimas JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660
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que relajen su estructura superhelicoidal y separen las moléculas hijas que, de otra manera, quedarían encadenadas. La girasa se encarga del “desenrollado” y la topoisomerasa IV de la separación de las moléculas hijas. El proceso incluye la ruptura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior. Quinolonas Las quinolonas impiden la reparación del ADN una vez cortado, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan la degradación del genoma. El resultado es la muerte rápida de la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas depende del derivado en cuestión y del tipo de bacteria. Por lo general, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es la girasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoisomerasa IV. La mayor o menor actividad intrínseca de los distintos compuestos depende de la afinidad por las dianas primarias. Los esfuerzos en la investigación de nuevas quinolonas, centrados en la búsqueda de derivados más activos que el ciprofloxacino contra organismos grampositivos, particularmente neumococo, culminaron con la introducción del levofloxacino y, más recientemente, de derivados 8-metoxi, como el moxifloxacino11. Rifamicinas Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongación de ARNm cuando ésta alcanza 2 o 3 nucleótidos. Todos los derivados comparten el mismo mecanismo de acción y la resistencia suele ser cruzada. La rifabutina es más activa que la rifampicina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, porque penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez por semana, durante la fase de consolidación del tratamiento de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavitadas y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento12. El último análogo introducido, la rifaximina, es un derivado no absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la gastroenteritis causada por gérmenes no enteroinvasivos, la encefalopatía hepática, los síndromes de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable13. La ARN polimerasa de las células humanas no es sensible a las rifamicinas, pero todos los análogos comparten el hecho de ser potentes inductores del citocromo hepático CYP34A. Cualquier fármaco que se metabolice por esta vía puede ver deteriorado su efecto terapéutico si se administra junto con rifampicina u otros derivados de uso sistémico. Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una acción bactericida tanto más rápida y extensa cuanto mayor es la concentración del fármaco. De acuerdo con esta actividad dependiente de la concentración, los cocientes Cmáx/CMI (> 8) y ABC/CMI (> 100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los parámetros más claramente relacionados con la eficacia clínica y microbiológica de las quinolonas. El moxifloxacino presenta un perfil farmacodinámico particularmente favorable frente a neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este último, algunos modelos animales indican que la sustitución de la isoniacida por moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado podría acortar la duración total de éste a menos de 6 meses, una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clínica14. Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (dependiendo del antibiótico y el patógeno concretos), son activas 32
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contra bacterias que no se encuentran en fase de replicación activa. Posiblemente por este hecho, la rifampicina ha demostrado tener una eficacia notable en las infecciones caracterizadas por la formación de biopelículas, como las que asientan sobre biomateriales15. Sin embargo, la rifampicina debe combinarse siempre con otro antibiótico activo, dado que administrada en monoterapia selecciona con facilidad mutantes resistentes. Sulfamidas y trimetoprima Las sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la síntesis de los ácidos nucleicos por un mecanismo diferente. Las bacterias, los protozoos y Pneumocystis jirovecii son incapaces de obtener ácido fólico del entorno y han de sintetizarlo. Las sulfamidas y la trimetoprima inhiben esta síntesis, lo cual interfiere en última instancia con la producción de nucleótidos, particularmente de timina. El producto más utilizado continúa siendo la asociación fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol). Las sulfamidas son análogos del ácido paraaminobenzoico y actúan como un falso sustrato de la sintetasa de dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en ácido dihidrofólico y éste, a su vez, en el principio activo, el ácido tetrahidrofólico (ácido folínico), por la acción de la reductasa de dihidrofolato, que es la enzima específicamente inhibida por la trimetoprima. La acción conjunta de sulfamidas y trimetoprima en las bacterias sensibles es sinérgica y resulta en una actividad bactericida. Las células humanas obtienen el ácido fólico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato es mucho menos sensible a estos antibióticos que la de las bacterias o protozoos. No obstante, a dosis elevadas, los inhibidores de la reductasa pueden causar anemia megaloblástica, una alteración que puede prevenirse con la administración de ácido polínico, sin que se afecte la actividad antimicrobiana.
Antibióticos que actúan en la membrana externa de bacterias gramnegativas o en la membrana citoplasmática Las bacterias grampositivas tienen una cubierta de peptidoglucano gruesa situada por fuera de la membrana citoplasmática. Los microbios gramnegativos poseen también una capa de peptidoglucano, más fina que la de los grampositivos, pero disponen además de una membrana exterior de composición asimétrica. La lámina interna de esta membrana está constituida por fosfolípidos, mientras que la externa contiene un lípido glucosilado especial denominado lipopolisacárido o endotoxina. Varios derivados de naturaleza lipopeptídica tienen la capacidad de insertarse en las membranas lipídicas. Este mecanismo de acción es completamente distinto al de otros antibióticos y, por tanto, no hay resistencia cruzada. Las polimixinas actúan específicamente en la cubierta externa de las bacterias gramnegativas. El interés por éstas ha resurgido ya que a menudo son la única opción terapéutica contra las cada vez más frecuentes cepas multirresistentes de organismos como P. aeruginosa o Acinetobacter baumannii. Colistina La única polimixina disponible en España para uso parenteral o en nebulización es el colistimetato sódico, denominado también metanosulfonato sódico de colistina o sulfometato sódico de colistina. El colistimetato no es más que colistina (un anillo de 7 péptidos unido a un tripéptido, que a su vez está ligado a
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un ácido graso de 8 átomos de carbono), en la que 5 hidrógenos de los grupos amino de otros tantos aminoácidos se han sustituido por grupos metanosulfonato. El colistimetato se hidroliza a colistina en medio acuoso y, de hecho, esta última constituye alrededor de un tercio del fármaco total circulante tras la perfusión intravenosa del primero. La colistina tiene una actividad antibacteriana significativamente superior a la del colistimetato, el cual podría considerarse como una profármaco. Las polimixinas, en su estado policatiónico, determinan la destrucción de la membrana externa de las bacterias gramnegativas mediante el desplazamiento de los puentes de Ca++ y Mg++ que estabilizan las moléculas de lipopolisacárido. La inserción del fármaco en la membrana exterior está facilitada por la interacción entre el lípido del lipopolisacárido y el ácido graso de la polimixina. El resultado es un aumento de la permeabilidad de la membrana externa y la muerte rápida de la bacteria, con independencia del estado metabólico en que se encuentre. Aunque las polimixinas determinan la liberación de lipopolisacárido, son a la vez potentes quelantes de éste, una propiedad de incierta significación clínica16,17. Daptomicina Contrariamente a la colistina, la daptomicina es un lipopéptido aniónico, activo sólo frente a bacterias grampositivas, incluidos SARO, los estafilococos resistentes a los glucopéptidos y los enterococos resistentes a la vancomicina. El mecanismo de acción pasa por la inserción del antibiótico en la membrana citoplasmática gracias al establecimiento de puentes de Ca++ con los fosfolípidos, la probable oligomerización del fármaco mediada también por el Ca++ y la formación de brechas por las cuales la célula pierde K+ y otros elementos esenciales. Estas acciones, como en el caso de la colistina, inducen a la muerte celular rápida, con independencia del estado metabólico de la bacteria18. En el ser humano, la daptomicina tiene la particularidad de unirse al surfactante pulmonar, con la consiguiente pérdida de su actividad antimicrobiana. En la práctica, la daptomicina ha resultado menos eficaz que los antibióticos con los que se comparó en el tratamiento de la neumonía y, por tanto, no está indicada en esta entidad19. El colistimetato tampoco ha resultado muy efectivo en el tratamiento de pacientes con neumonía debida a P. aeruginosa o A. baumanii. Los lipopéptidos ejercen una acción bactericida dependiente de la concentración y, por tanto, los cocientes Cmáx/CMI o ABC/CMI son los parámetros farmacodinámicos que mejor se relacionan con su eficacia. En el caso de la daptomicina, la administración en una dosis única diaria se asocia, además, con menor toxicidad muscular. No obstante, a la dosis máxima recomendada (6 mg/kg/día) puede ser algo menos eficaz que otros fármacos antiestafilocócicos en pacientes con bacteriemia por S. aureus, debido aparentemente a su mayor facilidad para seleccionar mutantes resistentes20. La dosificación óptima del colistimetato sódico está aún por determinar, aunque suelen utilizarse entre 400 y 800 mg/día, repartidos en 2 o 3 administraciones.
Otros antibióticos La nitrofurantoína y la furazolidona son derivados del nitrofurano que parecen actuar tanto en la síntesis proteica como en los mecanismos reparadores del ADN bacteriano. Una vez reducidos en el interior de la bacteria, pueden unirse a proteí-
nas ribosómicas y bloquear la traducción, mientras que en su forma no reducida pueden dañar el ADN bacteriano. Los nitroimidazoles (metronidazol, ornidazol y tinidazol) son activos únicamente frente a bacterias anaerobias, algunas bacterias microaerofílicas (Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis, espiroquetas orales, Campylobacter fetus) y protozoos desprovistos de mitocondrias (Giardia, Entamoeba, Trichomonas). En condiciones de metabolismo anaerobio, el grupo NO2 de los nitroimidazoles es reducido, y acepta electrones de proteínas transportadoras de bajo potencial de óxido-reducción, como la ferrodoxina. El intermediario reducido es inestable, pero altamente reactivo, y determina la ruptura de ácidos nucleicos y proteínas. Los nitroimidazoles despliegan una actividad bactericida rápida contra los organismos sensibles. Algunos derivados nitroimidazólicos se están investigando como fármacos antituberculosos, aunque el mecanismo de acción causante de su actividad contra M. tuberculosis posiblemente sea distinto.J
Bibliografía 1. Silver LL. Does the cell wall of bacteria remain a viable source of targets for novel antibiotics? Biochem Pharmacol. 2006;71:9961005. 2. Page MGP. Anti-MRSA β-lactam antibiotics. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:480-5. 3. Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Med. 2006;119:S3-10. 4. Malabarba A, Goldstein BP. Origin, structure, and activity in vitro and in vivo of dalbavancin. J Antimicrob Chemother. 2005;55 Suppl S2:15-20. 5. Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterial with clinical applications to the use of β-lactams, glycopeptides, and linezolid. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-502. 6. Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, Shriner KA, Wong-Beringer A. Highdose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Efficacy and toxicity. Arch Intern Med. 2006;166:2138-44. 7. Van Bambeke F. Glycopeptides in clinical development: pharmocological profile and clinical perspectives. Curr Opi Pharmacol. 2004;4:471-8. 8. Hermann T. Drug targeting the ribosome. Curr Opi Str Biol. 2005;15:355-66. 9. Tenson T, Mankin A. Antibiotics and the ribosome. Mol Microbiol. 2006;59:1664-77. 10. Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis. 2006;43:518-24. 11. Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L, Walkty A, Gin AS, Embil J, et al. A critical review of the fluoroquinolones. Focus on respiratory tract infections. Drugs. 2002;62:13-59. 12. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al; American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention and the Infectious Diseases Society. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:603-62. 13. Scarpgnato C, Pelosini I. Rifaximin, a poorly absorbed antibiotic: pharmacology and clinical potential. Chemotherapy. 2005;51 Suppl 1:33-66. 14. Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, Williams K, Rosenthal I, O’Brien RJ, et al. Moxifloxacin-containing regimens of reduced duration produce a stable cure in murine tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:1131-4. 15. Soriano A, García S, Bori G, Almela M, Gallart X, Macule F, et al. Treatment of acute post-surgical infection of joint arthroplasty. Clin Microbiol Infect. 2006;12:930-3. JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660
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Actualización
Mecanismo de acción de los antibióticos J.A. Martínez y F. Sánchez
16. Evans ME, Feola DJ, Rapp RP. Polymyxin B sulfate and colistin: old antibiotics for emerging multiresistant gram-negative bacteria. Ann Pharmacol. 1999;33:960-7. 17. Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR, et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis. 2006;6:589601. 18. Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18. 19. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Alder J. Inhibition of daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clinical impact. J Infect Dis. 2005;191:2149-52. 20. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW, Rupp ME, et al; S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006;355:653-65.
Bibliografía comentada Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18. Excelente revisión de los mecanismos de acción de los antibióticos introducidos más recientemente, y de algunos aún no comercializados, con actividad frente a organismos grampositivos. Abarca desde los cetólidos y estreptograminas, pasando por la linezolida, hasta los nuevos glucopéptidos, la daptomicina y la tigeciclina. El artículo revisa además los mecanismos de resistencia a estos antibióticos. Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR, et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis. 2006;6:589-601. Interesante revisión en la que los autores clarifican numerosos aspectos de las características farmacológicas, farmacocinéticas y toxicológicas de casi el único antibiótico activo frente a bacilos gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumannii multirresistentes. Se ofrece además una revisión actualizada de la información concerniente a la eficacia clínica del producto en sus distintas formas de administración (intravenosa, nebulizada e intratecal). Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Med. 2006;119:S3-10. Revisión sucinta, pero clara, de los mecanismos de resistencia. Se hace un énfasis especial en 3 aspectos candentes de la resistencia: la presencia de betalactamasas de espectro extendido en Escherichia coli, la resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus y la multirresistencia en Pseudomonas aeruginosa.
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