• FACT SHEET No. 3

Marcadores bioquímicos articulares de cartílago, hueso, degradación del cartílago, remodelación ósea e inflamación Karine Louati, MD y Francis Berenbaum, MD, PhD

La articulación está compuesta por tres componentes principales: el hueso, el cartílago articular y la sinovial. Todos estos tres componentes se pueden afectar en las enfermedades reumáticas como la artrosis o la artritis reumatoide. La artrosis es una enfermedad que afecta a la totalidad de la articulación, caracterizada por la formación de osteofitos, esclerosis subcondral, rotura del cartílago articular, y alteraciones en la sinovial ( inflamación, proliferación y engrosamiento sinovial). Las citoquinas, enzimas y los constituyentes de la matriz extracelular, al igual como los precursores o los productos de la degradación del colágeno y de los proteoglicanos, son marcadores bioquímicos potenciales de estos tejidos disponibles para el uso en investigación. Sus concentraciones están ligadas al metabolismo de los tejidos y pueden ser medidas en sangre, orina o líquido sinovial. En la práctica clínica, los marcadores de la inflamación se consideran que tienen una buena correlación con la sinovitis. Los marcadores de la degradación del cartílago tienen una relación entre moderada y buena con las variables clínicas y radiológicas en la artrosis, y los marcadores del metabolismo óseo son menos efectivos en las enfermedades articulares que en la osteoporosis, probablemente debido al tamaño del compartimento óseo (1-3). Cartílago. El cartílago es un tejido no vascular compuesto por condrocitos y una matriz extracelular (MEC). Esta última está compuesta principalmente por colágeno ( fundamentalmente colágeno tipo II), pequeñas proteínas sin colágeno, ( aggrecan, un proteoglicano de alto peso molecular) y una matriz de proteínas _____________________________________________________________________________________________

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oligoméricas de cartílago (COMP). Esta composición está regulada de forma estricta por los condrocitos en respuesta a cambios mecánicos o químicos en su ambiente. La renovación del cartílago se mantiene a expensas de un balance entre los procesos catabólicos y anabólicos, excepto en los estados patológicos donde la degradación excede a la formación, dando como resultado una pérdida de matriz cartilaginosa. Algunos marcadores provenientes de la matriz cartilaginosa pueden ser cuantificados: para marcadores secretados gracias a enzima inmunoensayo y mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR) para la expresión del DNA.(4)

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Componentes de MEC: o Aumento del colágeno tipo II en suero y en orina y del propéptido amino terminal del procolágeno tipo IIA en suero (PIIANP) para la síntesis de cartílago. o El telopéptido-C del colágeno tipo II (CTX-II) en orina, el propéptido Nterminal del colágeno tipo II (PIINP), matriz de proteínas oligoméricas de cartílago (COMP) relacionan las proteinas en suero y los fragmentos de aggrecan para la degradación del cartílago. Enzimas de degradación de la matriz: o Enzimas proteolíticas: metaloproteinasas (MMPs) como la MMP-3, MMP9 y la MMP-13. o Aggrecanasas como una disintegrina y metaloproteinasa con diseño tipo trombospondina (ADAMTS): ADAMTS-4 o ADAMTS-5.

Hueso El hueso es un tejido compuesto principalmente por osteoblastos ( células formadoras de hueso), osteoclastos ( celulas degradadoras de hueso) y celulas constitutivas llamadas osteocitos. Estas células están embebidas en una matriz orgánica mineralizada compuesta por colágeno ( principalmente colágeno tipo I), proteoglicanos como ácido hialurónico y condroitin sulfato, y compuestos inorgánicos como la hidroxiapatita. La remodelación ósea es permanente con un balance entre formación y degradación. El hueso en contacto con el cartílago ( hueso subcondral) se altera en la artrosis produciendo esclerosis subcondral ósea y osteofitos.

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Los marcadores de la formación ósea son la osteocalcina en suero, las fosfatasas alcalinas óseas en suero y los propéptidos del colágeno tipo I ( propéptido N-terminal del colágeno tipo I (PNIP) y el propéptido C-terminal del colágeno tipo I (PICP)). Los marcadores de la degradación son primariamente varios fragmentos del colágeno tipo I (CTX-I) en orina y en suero, el telopéptido-N del colágeno tipo I (NTX-I) y el propéptido C-terminal del procolágeno tipo I (ICTP) (3).

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Inflamación La sinovitis es una caracteristica de la artrosis. Es una proliferación de sinoviocitos e hipertrofia tisular. Los sinoviocitos liberan mediadores inflamatorios y enzimas de degradación de la matriz a la cavidad articular. Su activación es secundaria a los mediadores inflamatorios y a las moléculas de la matriz del cartílago, tras la cual el tejido sinovial conduce a la degeneración de la articulación en un círculo de retroalimentación. (1) Los marcadores bioquímicos inflamatorios son:

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Proteinas de fase aguda: proteina C reactiva (PCR) y velocidad de segmentación globular (VSG). Mediadores inflamtorios: prostanoides de la enzima ciclooxigenasa ( COX), prostaglandina E2 (PGE2), PGD2, PGF2a, tromboxano y PGI2 (2). Citoquinas locales o circulantes: interleuquina-1 (IL-1), IL-6, IL-17, IL-18, factor de necrosis tumoral (TNF-α) y quemoquinas como el ligando de la quemoquina-CC (CCL5) y la IL-8 (5). Óxido nítrico (6). Productos de degradación de la sinovial: hialuronano y ácido hialurónico (HA).

Aunque hay una numerosa lista de biomarcadores articulares como herramientas potenciales para el diagnostico precoz y/o pronóstico en la artrosis, su uso en la práctica clínica todavía es cambiante a día de hoy y muchos de ellos están relegados para uso exclusivo en investigación. Referencias 1. Glyn-Jones S, Palmer AJ, Agricola R, Price AJ, Vincent TL, Weinans H, et al. Osteoarthritis. Lancet 2015 2. Lee AS, Ellman MB, Yan D, Kroin JS, Cole BJ, van Wijnen AJ, et al. A current review of molecular mechanisms regarding osteoarthritis and pain. Gene 2013;527:440-7. 3. Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet 2011;377:2115-26. 4. Bay-Jensen AC, Sondergaard BC, Christiansen C, Karsdal MA, Madsen SH, Qvist P. Biochemical markers of joint tissue turnover. Assay Drug Dev Technol 2010;8:118-24. 5. Wang X, Hunter D, Xu J, Ding C. Metabolic triggered inflammation in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2015;23:22-30. 6. Goldring MB, Berenbaum F. The regulation of chondrocyte function by proinflammatory mediators: prostaglandins and nitric oxide. Clin Orthop Relat Res 2004:S37-46.

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