INTEGRACIÓN METABÓLICA METABOLISMOS ESTUDIADOS INTERCONEXIONES

CAMINOS COMUNES

COMPARTIMIENTOS ESTANCOS

METABOLISMO INTERMEDIO CON FLUJO DE METABOLITOS REGULADO

ENCRUCIJADAS Piruvato

Glc-6-P  GLUCÓLISIS  Glc LIBRE  GLUCOGENOGÉNESIS  PENTOSAS- PATO

Acetil-CoA

Oxalacetato Gluconeogénesis Lactato Alanina

Succinil-CoA Tirosina

Acetil-coA • Krebs • Síntesis de AG • Síntesis de colesterol • Síntesis de Cpos Cetónic • Acetilaciones

Alfa-cetoglutarato Glicina

• Síntesis de proteínas, creatina, glutatión, • Síntesis de proteínas, T3 y T4, hemo, purinas. catecolaminas (Dopamina, Nadr, Adr), • Conjug. c/ács. Biliares de melanina, de fenoles • Form. Ác. hipúrico, formilo, piruvato • Oxid.total a CO2, H2O y E • Conversión en serina • Form. de Glc y CCet. • Transaminación

Glucosa

ATP G6P

Glucógeno

Glucolisis

Gluconeogénesis

ATP o esqueletos para biosíntesis

Pentosas P

Las tres grandes encrucijadas metabólicas

NADPH o PP (flexible)

Lactato OAA AcetilCoA G6P

Ala

Ac. Grasos CO2 +H2O HMGCoA A. Grasos

Pyr

AA cetogénicos o mixtos

Colesterol C Cetónicos

Las tres grandes encrucijadas metabólicas Glucosa

Glucógeno (Glucosa-1 P) Glucolisis

Gluconeogénesis (Fructosa-6 P)

Pentosas P (Gluconolactona-6 P)

ATP G6P ATP o esqueletos para biosíntesis NADPH o PP (flexible)

Las tres grandes encrucijadas metabólicas

Lactato OAA AcetilCoA G6P Ala

Las tres grandes encrucijadas metabólicas Ac. Grasos

CO2 +H2O HMGCoA A. Grasos

Pyr

AA cetogénicos o mixtos

Colesterol C Cetónicos

SE CONFORMAN REDES METABÓLICAS MECANISMOS DE REGULACIÓN

CANTIDADES ADECUADAS DE METABOLITOS

FUNCIÓN ARMÓNICA

MECANISMOS DE REGULACIÓN 1 – [S] y [P] 2 – [ENZIMAS] (Todas las de la vía) 3 – CONTROL DEL NIVEL DE ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS

A. Modulación de Enzs preexistentes B. Aumento o disminución del N° de moléculas de la Enz

Control a nivel de ENZIMAS A.Modulación de Enzs preexistentes • [S] si es igual ó menor a su KM • Metabolitos regulatorios (efectores alostéricos + ó -) • Modificaciones covalentes (fosforilaciones) B. Aumento o disminución del N° de moléculas de la Enz • Síntesis de proteínas (transcripción, traducción) • Degradación de proteínas (vida media)

GENERALIDADES S/MECANISMOS DE REGULACIÓN

A. ETAPAS LIMITANTES p/flujo de metabolitos B. 1ras Etapas, Bifurcaciones, Reaccs. fuertemente desplazadas en 1 sentido C. Retroalimentación (“feedback”) s/Enzs “Clave” D. Existencia de Isoenzimas c/diferentes propiedades catalíticas y localizaciones celulares Experiencias en SISTEMAS COMPLEJOS muestran que el comportamiento global de la vía depende de la contribución de todas las reacciones.

EJEMPLOS DE INTERCONEXIONES

La mayoría de los mamíferos no pueden transformar lípidos en Glúcidos. Tanto los lípidos como los Glúcidos cuando se oxidan proporcionan Acetil CoA pero los Glúcidos requieren menos energía que los lípidos para oxidarse.

Los lípidos se queman en el fuego de los carbohidratos

AG de 6 C = -2 ATP • +3 Acetil-CoA = 12x3= 36 ATP (9 NADH + 3 FADH2 + 3 ATP) • B-ox + 2 NADH = 2x3 = 6 ATP • B-ox + 2 FADH2 = 2x2 = 4 ATP » 46 ATP Balances: AG de 6 C = 46-2 (11 NADH + 5 FADH2 + 3 ATP) = 44 ATP Glc de 6 C = 4ATP+10NADH+2FADH2-2 ATP = 36-38 ATP

3)

3) Opción de Utilización de Substrato Los nutrientes se pueden utilizar para una variedad de necesidades orgánicas

1

1

2

3

5

Sitios de acción de: 11= Insulina 2= 2 Glucagón 3 Adrenalina 3= 1

4 Glucocorticoides 4= 5 STH 5=

2

4

1

Integración metabólica en estado postabsortivo

Integración metabólica en el ayuno La caída del cociente insulina/glucagón dirige el metabolismo celular de órganos y tejidos, y su perfecta interconexión e integración, asegurando el suministro continuo de glucosa al cerebro. En ayuno, sólo pequeña parte del acetilCoA de la boxidación entra en el ciclo del ácido cítrico para su completa oxidación. El destino principal es la formación hepática de CCetónicos que se liberan a sangre y se captan en tejidos p/producir energía.

Integración metabólica en estado de realimentación

Metabolismo en músculo esquelético Músculo esquelético en animal alimentado

Músculo esquelético durante el ayuno Los números indican vías importantes en metabolismo de grasas o proteínas

Metabolismo en tejido adiposo Tejido adiposo en animal alimentado

Tejido adiposo durante el ayuno Los números indican vías importantes en metabolismo de grasas o proteínas

Metabolismo hepático en el animal alimentado

Metabolismo hepático durante el ayuno.

Metabolismo del cerebro en animal alimentado

Metabolismo del cerebro durante el ayuno

Relaciones metabólicas entre tejidos y órganos en el animal alimentado

Relaciones metabolicas entre tejidos y órganos en el ayuno

Principales reguladores de las vías Vía

Principales Enzimas reguladoras

Activador

Inhibidor

Efecto hormonal

Observaciones Regul. Spp por las necesids. de ATP y por las neces. de NAD+

Ciclo del Ác. Cítrico o de Krebs

Citrato sintasa

Glucólisis

Fosfofructoquinasa

AMP, Fru-2,6-bisfofato en híg., Fru 1,6bisfosfato en músculo

Citrato (AG, CC), ATP, cAMP

Glucagón a

Inducida por Insulina

Oxidación del Piruvato

Piruvato-DH

CoA, NAD, ADP, Piruvato

Acetil-CoA, NADH, ATP (AG, CC) ADP

Insulina a (tej. Adiposo)

Importante en la regul. del ác. cítrico

ADP

Glucagón (?)

Induc. X glucocort., glucagón, cAMP. Reprimida x Insulina

AMP, Fru-2,6bisfosfato en hígado, Fru-1,6 bisfosfato en músculo

Glucagón

Fosforilasa (en hígado) cAMP, Ca2+ (en músculo)

Insulina a, Glucagón (híg) a, Adr a

Gluconeogénesis

ATP, Acil CoA de cadena larga

Pir. carboxilasa

Acetil-CoA

PEP carboxilasa

cAMP (?)

Fru-1,6-bis fosfatasa

cAMP

Glucogenogénesis

Glucógeno sintasa

Glucogenólisis

Fosforilasa

cAMP, Ca2+ (músc)

Vía de pentosas-P

Glc-6-P-DH

NADP+

NADPH

Lipogénesis

Acetil-CoA carboxilasa

Citrato

Acil-CoA de cad.larga, cAMP

Insulina, Glucagón (híg) a

Síntesis de colesterol

HMG-CoA reductasa

Colesterol, cAMP, mevalonato, ács. biliares

Insulina a, Glucagón (híg) a

Insulina a, Glucagón (híg) a, Adr a Inducida por Insulina Inducida por Insulina Inhib.x ciertos fármacos; xej

HÍGADO: procesa, glúcidos, proteínas de la dieta. Sintetiza y distribuye lípidos, CCets y glucosa p/otros tejidos. Convierte el exceso de N en Urea

CEREBRO: Transp. Iones para mantener el potencial de membrana; Sistema de recepción de estímulos de interior y exterior y envía señales a los otros órganos.

MÚSCULO ESQUELÉTICO: Usa ATP para realizar trabajo mecánico

PANCREAS: secreta insulina y glucagón en respuesta a cambios en la glucemia

INTESTINO DELGADO: absorbe nutrientes de la dieta, los mueve a la sangre o al sistema linfático

TEJIDO ADIPOSO: sintetiza, almacena y moviliza TAG

VENA PORTA: lleva NUTRIENTES desde el intestino al hígado

SISTEMA LINFÁTICO : lleva lípidos desde el intestino a la sangre

Características Principales y únicas del metabolismo de los órganos más importantes Órgano

Función principal

Vías principales

Sustratos principales

Productos principales

HÍGADO

Serv. de los demás órganos y tejidos

Las > parte, incluso gluconeogénesis, B-oxid., cetogén, form. de lipoprots, de urea, ác.úrico, acs. biliares, sínt. de colesterol, lipogénesis

Fru, Lactato, Glicerol, AGL (NEFA/AGNE), Glc (bien alimentado), AA , Colesterol (Etanol)

Glc, VLDL (TAG), HDL, CCet., Urea, Ác.Úrico, Proteínas plasmáticas, Ács. Biliares

ENCÉFALO

Coordin. del Sist.Nerv.

Glucólisis, Metabol. de AAcs

Glc, AAcs, CCets, (en inanic.). En el neonato AGpoliisaturados

Lactato, CO2, H2O

CORAZÓN

Bombeo de la sangre

Vías aerobias; xej. Boxid y Krebs

AGL, TAG de VLDL y del QM, Lactato, CCets, algo de glucosa

CO2, H2O

TEJ. ADIPOSO

Almacenam. y liberac. de TAG

Esterific. de ÁG, Lipogénesis, Lipólisis

Glc., TAG de LP

AGL (NEFA)

Glc, CCets, TAG de VLDL y QM, AGL (NEFA)

Lactato

Movim. Rápido Movim. Sostenido

Glucólisis. Vías aerobias; xej. Boxid. Y Krebs

MÚSCULO Contr. Rápida Contr. Sostenida

RIÑÓN

Excreción y gluconeogénesis

Gluconeogénesis

AGL (NEFA), Lactato y Glicerol

Glucosa

ERITROCITOS

Transporte de O2

Glucólisis, V. de Pentosas-P. Carecen de mitocondrias y, por tanto, no hay B-oxid ni Krebs

Glucosa

Lactato

Tomenselo en serio….

No, en serio….