VIRUS INFLUENZAE Material perteneciente al Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán” disponible en: http://www.anlis.gov.ar/influenza/anlis_influenza.htm Influenza (gripe) es una enfermedad provocada por un miembro de la familia Orthomyxoviridae. Los virus de influenza se dividen en tres tipos: A, B y C. El tipo A es el más común. Tiene un extenso rango de huéspedes, incluyendo humanos, cerdos, aves y algunos mamíferos marinos. Los virus tipo A han sido los responsables de la mayoría de las pandemias. Los tipos B y C infectan solamente seres humanos. El tipo B provoca epidemias cada dos o tres años. El tipo C produce una enfermedad leve parecida al resfrío. Los virus de influenza cambian continuamente, generalmente por mutación. Estos cambios constantes hacen posible que el virus evada la respuesta inmune del huésped. De esta forma, las personas somos susceptibles al virus durante toda la vida. Una persona infectada con virus influenza desarrolla anticuerpos contra ese virus; cuando el virus muta, el "viejo" anticuerpo no reconoce el virus "nuevo" y puede ocurrir la reinfección. En general, el viejo anticuerpo puede dar algún tipo de protección parcial. Actualmente hay tres cepas diferentes de virus circulantes en el mundo. Dos virus tipo A: A(H1N1) y A(H3N2) y uno tipo B. VIRUS DE INFLUENZA El virión es generalmente redondeado, pero puede ser largo y filamentoso. El genoma viral consiste de una cadena simple de RNA que está asociada a una nucleoproteína helicoidal (NP). El genoma está fragmentado en ocho porciones de ribonucleoproteína (RNP), cada una de las cuales debe estar presente para que sea posible la replicación. El genoma segmentado está dentro de un envoltorio de lipoproteína. Esta lipoproteína. torna el virión más lábil, haciéndolo susceptible al calor, desecación, detergentes y solventes. Representación diagramática de la morfología de un virión de influenza

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El interior de este envoltorio está revestido por una proteína antigénica, la proteína matrix (M), que está químicamente unida a la RNP. El envoltorio tiene dos proteínas protuberantes. La neuraminidasa (NA), que tiene las propiedades enzimáticas que su nombre indica y posee 9 subtipos antigénicos (N1-N9). La hemaglutinina (HA) es una glicoproteína que posee 15 subtipos antigénicos. Se sintetiza como un polipéptido que es posteriormente procesado proteolíticamente para generar dos subunidades, HA1 y HA2, que permanecen unidas por puentes disulfuro. La subunidad HA1 contiene el sitio de unión al receptor celular (de una amplia variedad de células, inclusive glóbulos rojos), como así también la mayoría de los sitios anitgénicos de la molécula. La neuraminidasa (sialidasa) corta las molécula de ácido siálico (N-acetil neuramínico) de una variedad de glicoproteínas. Cuando los nuevos virus emergen de la célula infectada, están recubiertos por membrana celular, que contiene ácido siálico. Este ácido siálico podría provocar la aglutinación de las partículas a otras membranas pero también entre sí. La neuraminidasa viral libera a las partículas de esta aglutinación y permite que ellas puedan ir a invadir otras células. REPLICACIÓN El ciclo de vida del virus de influenza La hemaglutinina viral se une (attachment) a moléculas de ácido siálico presentes en la membrana de las células del epitelio respiratorio (y de muchas otras células de mamíferos), los virus ligados a sus receptores son endocitados por la célula. En el pH ácido del endosoma, la ribonucleoproteína (RNP) es liberada de la proteína matrix y el envoltorio lipoproteico fusiona con la bicapa lipídica de la vesícula, liberando la RNP viral dentro del citoplasma celular, de donde es transportado para el núcleo. Los genes virales son transcriptos y traducidos por las enzimas y ribosomas de la célula. De esta forma, el virus se apropia de la maquinaria celular. Ahora, en vez de producir únicamente su propio material, la célula produce cientos de nuevas partículas virales. Éstas son transportadas a la membrana celular, que ya tuvo incorporadas las proteínas del envoltorio: hemaglutinina y neuraminidasa. La progenie viral es liberada por brotamientos de membrana (budding). El virus de influenza es uno de los pocos que tiene su genoma segmentado en 8 fragmentos separados. Esto aumenta las posibilidades de recombinación por intercambio de segmentos si dos virus diferentes infectan la misma célula, y puede contribuir al rápido desarrollo de nuevas cepas de virus en la naturaleza. Los esquemas de esta página pertenecen a Linda M Stannard y fueron extraídas de: http://www.uct.ac.za/depts/mmi/jmoodie/influen2.html

CLÍNICA Influenza se caracteriza por fiebre, que puede llegar a los 40oC, con escalofríos y sudoración; mialgias y artralgias entre moderadas y severas; cefalea, tos seca, congestión nasal y faringitis. Además, puede haber postración, que dura entre una y dos semanas, aunque la fiebre dura sólo de 3 a 8 días. No es habitual la coriza que caracteriza al resfrío común.

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La infección tiene un amplio espectro de severidad pudiendo ser desde asintomática hasta extremadamente grave. El reservorio son las personas con infección aguda. La diseminación es rápida, mediante la inhalación de partículas virales contenidas en aerosoles formados por la tos o los estornudos de las personas infectadas. La incubación es muy corta: entre uno y tres días. La rápida diseminación contribuye al surgimiento de epidemias. Las complicaciones tienden a ocurrir en niños pequeños, ancianos y personas con enfermedades cardiopulmonares crónicas. Las complicaciones más comunes son: 1- neumonías causadas por el virus influenza, que no son las más comunes 2- neumonías bacterianas (la lesión provocada por el virus en el epitelio del tracto respiratorio permite la sobreinfección). Las bacterias más comunes son: - Haemophilus influenzae - Staphylococcus aureus - Streptococcus pneumoniae 3- superinfecciones con otros virus (Adenovirus) Aunque a veces la gripe puede estar acompañada de náuseas, vómitos y/o diarrea, especialmente en chicos, los síntomas gastrointestinales raramente son notables. La mayoría de las veces son causados por otras infecciones concomitantes. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO A. Aislamiento del virus Secreción respiratoria - aspirado directo - hisopados nasales o faríngeos - lavados nasales a) Examen de las células por inmunofluorescencia. b) Inoculación en cultivos de células o huevos embrionados B. Serología Detección de anticuerpos séricos por inhibición de la hemaglutinación EPIDEMIOLOGÍA Es conocida la tendencia que tiene el virus a una variación antigénica impredecible que ocurre primordialmente en la HA y la NA, en especial en los influenza tipo A. Estas variaciones son producidas por acumulación de mutaciones puntuales en los genes que codifican para estas proteínas y que constituyen pequeños cambios (drift antigénico). La extensión de los cambios genéticos producidos dará origen a diferencias en los antígenos de superficie, HA y NA. Estas modificaciones determinarán la circulación de cepas más o menos relacionadas antigénicamente en diferentes lugares geográficos durante la misma o en sucesivas temporadas epidémicas. El shift antigénico ocurre ocasionalmente en virus tipo A. Cuando esto sucede, el virus adquiere la capacidad de provocar infecciones a escala mundial que comprenden todos los grupos etarios y que se constituyen en pandemias. Los grandes cambios en la estructura antigénica de la HA y NA pueden ocurrir como consecuencia del intercambio de segmentos genéticos (reasociación) entre virus de origen humano, porcino o aviar. La alta tasa de variabilidad, la ocurrencia de reasociaciones o la transmisión directa al hombre de virus animales pueden dar origen, en la población humana, a cepas circulantes con grandes diferencias antigénicas respecto de las anteriores.

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Evolución de influenza A 1874 1890 1902 1918

(H3N8) (H2N2) (H3N2) (H1N1)

1933 1947 1957 1968 1976 1977

(H1N1) (H1N1) (H2N2) (H3N2) (H1N1) (H1N1) + (H3N2)

Pandemia Pandemia Pandemia de "gripe española". 20 millones de muertes en todo el mundo. Primeras cepas aisladas Variación detectada Pandemia de "gripe asiática" Pandemia de "gripe Hong-Kong" Gripe "porcina" Epidemia de "gripe rusa"

La emergencia de la "gripe Hong Kong" en 1968-69 marcó el comienzo de la era del tipo A(H3N2). Cuando este virus emergió, se caracterizaba por su menor mortalidad (en relación a los virus de las pandemias anteriores). Varias hipótesis fueron levantadas: 1- solamente la hemaglutinina cambió en relación a la cepa "asiática" -del tipo A(H2N2); la neuraminidasa no sufrió alteraciones y los anticuerpos existentes pueden haber conferido cierta protección; 2- existen evidencias de que los virus circulantes entre 1890 y 1900 pueden haber tenido una hemaglutinina semejante; en este caso, las personas de sesenta o más años pueden haber estado parcialmente protegidas por los anticuerpos adquiridos en su infancia. A pesar de que el virus A(H3N2) causó sólo moderada mortalidad en 1968, ha continuado circulando y evolucionando, con lo cual provoca una mortalidad bastante importante. El otro subtipo que circula actualmente, el A(H1N1), también tiene una historia interesante: después de la devastadora epidemia de 1918/19, este subtipo continuó circulando y evolucionando. Periódicamente provocó grandes epidemias, pero nunca en la escala de la pandemia de 1918/19. cuando la cepa "asiática" [A(H2N2)] emergió en 1957, los virus A(H1N1) desaparecieron. En 1977 los A(H1N1) reaparecieron y han co-circulado con los A(H3N2) desde entonces. Sin embargo, el impacto de A(H1N1) ha sido diferente desde su última aparición. Este virus resurgido en 1977 es casi idéntico al A(H1N1) que circuló en 1950. Por lo tanto, la mayoría de las personas nacidas antes de 1950 fueron inmunes y las epidemias provocadas por él fueron principalmente en gente más joven. Esto probablemente explica la baja mortalidad asociada a las recientes epidemias, donde el A(H1N1) fue la cepa predominante. Sin embargo, el subtipo continúa evolucionando y puede comenzar a causar impacto más grave en las personas más viejas. PREVENCIÓN La mejor arma disponible en la prevención de las infecciones por influenza es la vacuna. Actualmente se usan en todo el mundo vacunas de influenza inactivadas que necesitan ser adaptadas anualmente para acomodarlas a los continuos cambios antigénicos. Cada año se corre una carrera contra el tiempo para producir suficientes cantidades de vacuna para las cepas que más probablemente puedan llegar a producir epidemias en la próxima temporada. La selección de dichas cepas se realiza por un comité de expertos mundiales en el tema convocados por la OMS (Organización Mundial de la Salud) que evalúa las características y la circulación global del virus y decide cuáles serán las cepas que pueden actuar más eficazmente en la prevención. La información con que cuenta este comité, proviene de una red mundial de laboratorios colaboradores que detectan las cepas circulantes y sus nuevas variantes en forma rápida y con técnicas confiables. Las nuevas cepas se diseminan rápidamente entre los niños de escuelas y guarderías, entre ancianos institucionalizados y en lugares de grandes aglomeraciones humanas.

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¿Quiénes deben vacunarse? Todas las personas de 65 años o más. El 16 de setiembre de 1999, el Congreso de la Academia Americana de Médicos de Familia (AAFP), comenzó a recomendar la vacunación a partir de los 50 años ya que muchos individuos de alto riesgo (portadores de enfermedades crónicas tales como cuadros cardiovasculares, diabetes y enfermedades pulmonares crónicas obstructivas) entran en este grupo de edad. Además, la vacunación de individuos saludables va a reducir la pérdida de días laborables, con la consecuente economía a nivel nacional. Las personas internadas en residencias geriátricas o en otros lugares de cuidados para enfermos crónicos, independientemente de la edad. Personas con enfermedades renales y/o cardiopulmonares crónicas, incluyendo niños asmáticos Personas diabéticas o con hemoglobinopatías. Personas con desórdenes inmunológicos o pacientes inmunocomprometidos, tales como: pacientes de cáncer, personas con infección por HIV, pacientes transplantados, personas recibiendo esteroides, quimio y/o radioterapia. Es aconsejable en: Todo el personal de salud. Niños y adolescentes entre 6 meses y 18 años de edad que estén recibiendo terapia de largo plazo con aspirina y puedan, por lo tanto, estar en riesgo de desarrollar un síndrome de Reye después de la influenza. Mujeres en el segundo o tercer trimestre de embarazo durante la estación de gripe. Cualquier persona que quiera protegerse contra la gripe. ¿Quiénes NO deben vacunarse? Aquellas personas que tuvieron alguna manifestación alérgica a huevos de gallina (urticaria, hinchazón de la lengua, dificultad para respirar, caída de la presión sanguínea, etc.) Las personas que presentaron algún tipo de reacción seria a una vacunación previa. Personas que estén con una enfermedad febril aguda. Los individuos HIV positivos se benefician con la vacunación contra la influenza

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