1

I. INTRODUCCIÓN La Guía de Estilo se ha confeccionado para ayudar a todos los que intervienen en la preparación de monografías para la Farmacopea Europea (Ph. Eur.): los grupos de expertos, el secretariado de estos grupos, los traductores y las secretarías de las farmacopeas nacionales. El objetivo de la Guía de Estilo es proporcionar los medios para la redacción de textos claros y sin ambigüedad, en donde se presenten exigencias similares del mismo modo en cada monografía. Un estilo uniforme permite transmitir la información de manera fácilmente comprensible e inequívoca. Un analista que haya realizado con anterioridad un ensayo descrito en la Ph. Eur. encontrará más fácil poner a punto y realizar un ensayo similar presentado de la misma forma. La redacción concisa y sin ambigüedad de los textos de la Farmacopea requiere un gran cuidado. Si existe la más ligera ambigüedad en un texto publicado, algún usuario, tarde o temprano, lo interpretará mal y realizará el ensayo erróneamente: las consecuencias pueden no ser graves o pueden dar lugar a agrias discusiones. El estilo recomendado se ilustra ampliamente mediante ejemplos, en los que se han dejado los valores típicos, porque puede ser una indicación útil del número de cifras significativas que habitualmente se incluyen en los diferentes ensayos. Esta es sólo una guía y el número de cifras significativas debe estar, por supuesto, en concordancia con las exigencias de las Normas Generales (1), las posibilidades del método analítico y las exigencias prescritas. A partir de ahora el estilo para la redacción de monografías es más telegráfico. Los límites se presentan después del título del ensayo siempre que sea posible. Cuando algunos métodos analíticos se incluyen por primera vez, los diferentes grupos de expertos pueden discrepar en la forma de describir dichos ensayos en la Ph. Eur. Cuando existen diferentes estilos en monografías publicadas, la Guía de Estilo muestra la versión preferida. No es posible prever todas las situaciones que puedan presentarse en las monografías a redactar. Si la Guía de Estilo no cubre un ejemplo concreto, normalmente es posible seguir el estilo y la terminología generales adaptándolos a la nueva situación. Si tales ejemplos demuestran ser de aplicación general, serán incorporados en una futura revisión de la Guía de Estilo.

2

II. GENERALIDADES Además del contenido de esta guía, se deben consultar las NORMAS GENERALES (véase el capítulo 1 de la Ph. Eur.), las MONOGRAFÍAS GENERALES (véase la lista incluida en la parte interior de la contraportada de la Ph. Eur.), particularmente la monografía Sustancias para uso farmacéutico (2034), el capítulo 5.10. Control de impurezas en sustancias para uso farmacéutico, los MÉTODOS GENERALES, la GUÍA TÉCNICA PARA LA ELABORACIÓN DE MONOGRAFÍAS y las GUÍAS PARA LA ELABORACIÓN DE MONOGRAFÍAS DE DROGAS VEGETALES, ACEITES GRASOS y PÉPTIDOS SINTÉTICOS. El apartado 1.6 de las Normas Generales contiene información sobre las unidades utilizadas. Nombre del producto El nombre de la sustancia a que se refiere la monografía se indica una vez en el apartado inicial, pero dicho nombre no se repite en los apartados relativos a identificación, ensayos y valoración: no obstante, si es necesario para la claridad del texto, se pueden utilizar expresiones tales como “la sustancia a examinar” o “la preparación a examinar” o “la droga a examinar” (texto en español). Nombre de las impurezas Para la preparación de las disoluciones de referencia, es necesario indicar la Sustancia Química de Referencia (SQR) en la forma “impureza A de... (fracción activa de la sustancia a examinar) SQR”. Esto presenta la ventaja de ser suficientemente conciso para poder figurar en la etiqueta del vial y de corresponder al título exacto de la SQR que se pida: Impureza A de biperideno SQR (no impureza A de hidrocloruro de biperideno SQR).

Sin embargo, para el título o descripción de un ensayo, especialmente para la interpretación de los cromatogramas, basta con indicar "impureza A". Debe evitarse el uso de los nombres comunes de las impurezas, excepto cuando una impureza es por sí misma el objeto de una monografía o si es común para varias monografías. En este caso, para facilitar la correlación, se puede utilizar el nombre común de una impureza como nombre "oficial" de la SQR o se puede unir al nombre "oficial" de la SQR. Disolver 25,0 mg de betadex SQR, ... [betadex es el objeto de una monografía y es también la impureza A

de la monografía Alfadex]. Disolver 25,0 mg de butilhidroxitolueno SQR (aditivo para plásticos 07) y 60,0 mg de aditivo para plásticos 08 SQR. Disolver 5,0 mg de impureza E de metoclopramida SQR (impureza C de tiaprida) … [en una monografía en la cual se utiliza una SQR que ya existe, se da el título completo de la SQR, haciendo constar, entre paréntesis, en los casos apropiados, a qué sustancia corresponde en la monografía].

Cuando los nombres químicos de una impureza y del reactivo correspondiente son diferentes, después del reactivo se indica entre paréntesis el nombre de la impureza. Disolver 50 mg de benzofenona R (impureza H) en ...

Métodos generales Cuando se hace referencia a un método general, debe incluirse toda la información necesaria que no figure en el método general. La información presentada en el método general no se repite en la monografía. Procedimientos analíticos Salvo indicación contraria, los procedimientos analíticos se realizan a una temperatura entre 15 ºC y 25 ºC (“temperatura ambiente”).

3

Nombres propios Se desaconseja la utilización de nombres propios aunque sean los términos habitualmente usados en el laboratorio para designar métodos, reactivos o instrumentos (aparatos) (véase el GLOSARIO al final de esta Guía de Estilo). Sin embargo, si se utilizaran debe incluirse en la Ph. Eur. la definición correspondiente. Excepciones: placas Petri y contador de Geiger-Müller. Gram se escribe con g minúscula en las expresiones “gram-positivo” y “gram-negativo”, pero con G mayúscula en “tinción de Gram”. Nombres comerciales En la Ph. Eur. no se utilizan nombres comerciales. Sin embargo, con frecuencia, puede ser útil informar a los analistas del nombre comercial de un reactivo que se ha considerado adecuado durante el desarrollo de ciertos ensayos. Dichos nombres comerciales se incluyen como nota a pie de página en las diferentes versiones de la monografía (en particular en los textos publicados en Pharmeuropa) hasta su presentación a la Comisión. Dicha información se suprime cuando se redacta la versión definitiva de una monografía. Esta información está disponible en la base de datos Knowledge de la EDQM (http://www.edqm.eu). Se insta a los Grupos de Expertos a que faciliten dicha información y también los nombres de los suministradores de los aparatos y otros equipos que no se puedan obtener fácilmente, antes de la publicación de los textos en Pharmeuropa. Notas a pie de página Siempre que sea posible deben evitarse las notas a pie de página en las monografías publicadas. No hay que suponer que una nota a pie de página tiene diferente categoría que la misma indicación hecha en el cuerpo del texto: el significado de la indicación debe ser claro en sí mismo. Dimensiones de los aparatos No se mencionan las dimensiones de los aparatos y equipos a menos que sean estrictamente necesarias para el ensayo. En este caso, la longitud se expresa en milímetros, excepto en el caso de las columnas cromatográficas, cuya longitud se expresa en metros. Referencias a monografías Las referencias a las monografías se efectúan utilizando el título en español seguido por el número de referencia de la monografía entre paréntesis (4 cifras), todo en cursiva: El dinitrato de isosorbida diluido es una mezcla seca de dinitrato de isosorbida y Lactosa monohidrato (0187) o Manitol (0559). La inmunoglobulina humana rábica satisface la monografía Inmunoglobulina humana normal (0338).

Con el fin de que las monografías sean autosuficientes, no se emplean referencias cruzadas de una monografía a otra para evitar repetir detalles de un ensayo, etc. Esto no se aplica en el caso de referencias a monografías tales como Inmunoglobulina humana normal (0338), Preparaciones inyectables de insulina (0854), Heparinas de bajo peso molecular (0828), etc. En las pocas monografías que hay sobre formas farmacéuticas, se incluye una referencia a la monografía general de la correspondiente forma farmacéutica, aunque en las NORMAS GENERALES (véase capítulo 1 de la Ph. Eur.) se indique explícitamente que las monografías generales se aplican a todas las preparaciones. Las cápsulas de ioduro (131I) de sodio para uso diagnóstico contienen iodo-131 en forma de ioduro de sodio sobre un soporte sólido adecuado. [...] Las cápsulas satisfacen los requisitos de cápsulas duras de la monografía Cápsulas (0016), salvo excepción justificada y autorizada.

Las referencias cruzadas dentro de una monografía se utilizan del siguiente modo:  cuando se emplea una cromatografía en capa fina tanto para el ensayo de sustancias relacionadas como para la identificación, el método se describe en el apartado Ensayos mientras que en Identificación sólo se hace una referencia cruzada al mismo;

4

 cuando se utiliza el mismo método analítico (por ejemplo, cromatografía de líquidos) para la valoración y para un ensayo de sustancias relacionadas, el procedimiento se describe en Ensayos;  para ensayos de identificación de hidratos y de isómeros ópticos, se hace referencia cruzada al apartado Ensayos. Ejemplos: IDENTIFICACIÓN Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo de sustancias relacionadas / impureza A / pureza radioquímica / en la valoración. A 5 ml de la disolución S (véase Ensayos) añadir ... / Disolver el residuo obtenido en el ensayo de cenizas sulfúricas en ... pH (2.2.3): de 4,5 a 6,0 para la disolución S (véase Ensayos). Identificar …la vacuna por ... o por la valoración descrita en Potencia. Agua / Pérdida por desecación / Rotación óptica específica / Índice de hinchamiento en agua / Índice de refracción (véase Ensayos). Utilizar la disolución preparada para la valoración/ Utilizar la disolución de ....prescrita para la valoración. La …(sustancia a examinar) satisface los límites de la valoración. ENSAYOS Utilizar la disolución problema prescrita en el ensayo de identificación B. La absorbancia de la disolución problema (véase Valoración) ... Disolver 50,0 mg del residuo obtenido en el ensayo de identificación D / en la valoración. Utilizar los valores de la absorbancia obtenidos en la valoración. La absorbancia A no es mayor que... de la absorbancia A.

2

1

Realizar el ensayo en las condiciones prescritas en la valoración de anetol, con las siguientes modificaciones: .... VALORACIÓN Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo de sustancias relacionadas. Cromatografía de líquidos (2.2.29), como se ha descrito en el ensayo de sustancias relacionadas. / con la modificación o modificaciones siguientes. A 0,500 g del residuo desecado y triturado obtenido en el ensayo de cloruro de sodio ... / Al residuo obtenido en el ensayo de pérdida por calcinación ... Calcular el contenido de ..., sin tener en cuenta el resultado del ensayo de pérdida por desecación.

Notas sobre el estilo de redacción Los textos de la Ph. Eur. se redactan en infinitivo. Las operaciones a realizar se redactan en infinitivo y los resultados se expresan en presente de indicativo. Hasta ahora se ha estado utilizando el tiempo condicional (debería) para indicaciones no obligatorias (información, consejos, etc.), pero se ha decidido utilizar expresiones como: “Se recomienda que...”, “Cuando sea posible ...”, puesto que la expresión “debería” frecuentemente lleva a errores de interpretación. Números Los números se escriben siempre en cifras, a excepción de “ciento” y “mil” en las expresiones “por ciento” y “por mil” y de “un (una)” cuando es un artículo indefinido (por ejemplo: una mancha) que se escriben con todas las letras. 1 min, 25,0 ml, 150 g/l, 200 ppm, 2 placas Petri, 3 veces, 16 ratones. “Por ciento” se escribe en letras, no “%”.

5

A partir de 10.000 los millares se separan con un punto y los decimales se indican con una coma (texto en español). Sin embargo los grupos de 3 cifras a la derecha de la coma decimal no se separan. Las listas de cifras se dan en orden creciente. El signo de multiplicación que se utiliza es × que no debe confundirse con la letra x; la multiplicación se puede indicar también por un punto elevado cuando esto no dé lugar a ambigüedad (por ejemplo: para unidades como mPa·s). En los ensayos y valoraciones, las cantidades iguales o superiores a 0,1 g se escriben en gramos, las cantidades inferiores a 0,1 g en miligramos y las cantidades inferiores a 0,1 mg en microgramos. Los volúmenes pequeños se expresan en mililitros o en microlitros, nunca como número de gotas. Sistema de unidades. En la Ph. Eur. se utiliza el Sistema Internacional de unidades (SI) (capítulo 1.6). Los múltiplos o submúltiplos se eligen de forma que se tenga un valor numérico comprendido entre 0,1 y 999; siempre se utiliza el mismo múltiplo/submúltiplo para definir un intervalo, incluso si uno de sus extremos está fuera del intervalo 0,1 a 999. Las condiciones de centrifugación se definen con referencia a la aceleración de la gravedad (g). Para transformar los valores de r/min en número de g, se utiliza la expresión: número de g = 0,0011× r × N2 donde r = distancia entre el eje de rotación y la superficie del líquido (metros), N = velocidad angular (r/min). Escritura de las unidades. Cuando una unidad va precedida por una cifra, se utiliza su símbolo (en caracteres romanos). 2,7 kPa, 5 mg.

La unidad de volumen “litro” se escribe con todas las letras (1 litro, 20 litros/min), pero se utiliza su símbolo para unidades compuestas, como “g/l”, “mg/l”. En los casos en los que 2 números que forman un intervalo estén unidos por un guión o el signo ±, la unidad se pone sólo una vez, al final: 100-105 ºC, 110 ± 5 ºC.

En los casos en los que se expresen los límites, se repiten las unidades: de -0,10º a +0,10º, del 75 por ciento al 140 por ciento.

Cuando una unidad no va precedida de una cifra, se escribe con todas las letras. En las expresiones de tiempo, las palabras día, semana, mes y año, incluso cuando van precedidas de una cifra, se escriben con todas las letras, mientras que las unidades h, min y s se emplean para las horas, minutos y segundos: algunos miligramos, por kilogramo, en partes por millón, 3 meses, 15-21 días, 3 h, 30 min, 10 s, pero: 2,5 h (en lugar de 2 h 30 min).

Escritura de magnitudes y símbolos. Cuando se representa una magnitud por un símbolo, éste se escribe en cursiva. absorbancia, A; área A. Para la elección de los símbolos, se debe consultar en primer lugar el capítulo 1.6 de la Ph. Eur., apartado unidades del Sistema Internacional (SI). Para cada magnitud física, se da un símbolo y se

6

debe usar éste en todas las expresiones matemáticas. Si se necesita utilizar un símbolo para una magnitud que no está incluida en el capítulo 1.6 de la Ph. Eur., se debe recurrir al Manual de la IUPAC. Si durante un ensayo se mide la misma magnitud física para diferentes disoluciones, sustancias, etc., los valores se diferencian por subíndices o superíndices (S1, S2, m, m', etc.). Hay que evitar en lo posible la tendencia a utilizar subíndices o superíndices que sean demasiado complicados y que conduzcan a expresiones difíciles de entender y traducir. Puesto que los símbolos vienen generalmente definidos inmediatamente después de la expresión, es posible utilizar índices sencillos, sin intentar explicar el significado por el propio símbolo. Por ejemplo, los valores corregidos se pueden indicar por un símbolo prima (por ejemplo S') mejor que por un segundo subíndice "(Scorr)". Como símbolo para cantidades desconocidas en una fórmula, se utiliza n para valores enteros y x, y, z para valores que pueden no ser enteros. En las tablas, las unidades se indican por su símbolo entre paréntesis (en lugar de por su nombre completo). Fórmulas matemáticas. Con frecuencia se incluyen innecesariamente en las monografías expresiones matemáticas; hay que considerar antes de incluir una fórmula, si realmente es necesaria. Si se incluye una fórmula de cálculo, ésta debe estar expresada de tal forma que los valores medidos en el procedimiento del ensayo se puedan sustituir directamente en la fórmula, sin cálculos intermedios, una vez finalizado el análisis. Otras indicaciones para la elección de símbolos, otros aspectos que afectan a la preparación de expresiones matemáticas y las reglas de la presentación tipográfica se han dado anteriormente. En las expresiones matemáticas, los símbolos, cuando sea posible, deben disponerse en el orden en el que aparecen en el procedimiento de ensayo. Sin embargo deben respetarse las reglas matemáticas. Para facilitar la presentación, los números deben colocarse a continuación de los símbolos. Es preferible presentar una multiplicación o una división de magnitudes del modo siguiente: ab

a b

En casos más complicados, debe usarse el signo de multiplicación. m 2 × F 1 × 7,622 F 2 × m1

Utilización de las expresiones “disolución de referencia”, “valoración de un blanco”, “titulación de un blanco”, “ensayo de un blanco”, “líquido de compensación”. Disolución de referencia se utiliza en el texto español como equivalente a los términos franceses “solution témoin” y “solution de référence” y al inglés “reference solution”. Valoración de un blanco, ensayo de un blanco, titulación de un blanco se utilizan cuando una valoración, un ensayo o una titulación se repite sin la sustancia a examinar. Disolución de un blanco, blanco se utilizan para denominar a la disolución preparada para una valoración de un blanco, una titulación de un blanco o un ensayo de un blanco. Disolución de un blanco. Evaporar 200 ml de cloruro de metileno R hasta sequedad en un baño de agua a una temperatura no superior a 40 ºC. Disolver el residuo en 1 ml de cloruro de metileno R. Para preparar el blanco utilizar una mezcla de 10 ml de disolución tampón de acetato a pH 6,0 R y 100 ml de agua R. ... y comparar el color de la disolución con el de un blanco preparado en las mismas condiciones.

7 El blanco es rojo.

El término líquido de compensación se utiliza en espectrofotometría. Reactivos. Los reactivos de la Ph. Eur., incluyendo las disoluciones patrón para ensayos límites (4.1.2) y las disoluciones tampón (4.1.3), se indican en cursiva con la letra R detrás del nombre del reactivo: Etanol al 70 por ciento V/V R, Disolución patrón de plomo (1 ppm Pb) R, Agua R.

Las sustancias patrón para volumetría (4.2.1) se indican en cursiva y añadiendo las letras RV: Hidrogenoftalato de potasio RV

Las disoluciones valoradas (4.2.2) se designan de la siguiente manera: Iodo 0,05 M, Ácido clorhídrico 1 M (y no ácido clorhídrico M), Nitrito de sodio 0,1 M.

En las valoraciones, las concentraciones se expresan en molaridad. En todos los demás casos, las concentraciones se expresan en g/l, ml/kg (con múltiplos y submúltiplos), porcentajes (m/m o V/V) o en partes por millón (ppm). Cuando no se menciona el disolvente, el término “disolución” implica una disolución en agua. En las monografías se describen disoluciones simples que no se incluyen como nuevos reactivos (a menos que la disolución sea utilizada con frecuencia en la Ph. Eur.): una disolución de 125 g/l de bromuro de potasio R, una disolución de 4 g/l de dihidrocloruro de naftiletilendiamina R en metanol R, una disolución de 30 g/l de hidróxido de potasio R en etanol al 60 por ciento V/V R, una disolución al 10 por ciento V/V de fenoxietanol R en acetona R, una disolución recientemente preparada de 10 g/l de nitrito de sodio R en ácido clorhídrico 1 M, ácido clorhídrico (200 g/l de HCl), una disolución de 50 g/l de ... R preparada inmediatamente antes de su uso, una disolución de 0,1 g de ninhidrina R en una mezcla de 6 ml de una disolución de 10 g/l de cloruro de cobre(II) R, 21 ml de ácido acético glacial R y 70 ml de etanol anhidro R.

Si se menciona un reactivo que no está descrito en la lista acumulativa actualizada de reactivos de la Ph. Eur., éste se define, sin ser subrayado, al final del borrador de la monografía en un apartado titulado Reactivos. Los reactivos nuevos se deben incluir desde el primer borrador de la monografía. Si un reactivo es revisado, cualquier supresión / adición debe ser tachada / subrayada en el borrador. Las disoluciones valoradas acuosas de menor concentración que las descritas en el capítulo 4.2.2, se preparan por dilución con agua exenta de dióxido de carbono R de la disolución menos concentrada que haya sido valorada y por consiguiente no necesitan ser definidas. Sustancias Químicas de Referencia (SQR), Preparaciones Biológicas de Referencia (PBR) y Preparaciones Internacionales de Referencia. Las sustancias químicas de referencia de la Ph. Eur. se indican en cursiva seguido por las letras SQR: Digoxina SQR, Enalapril para idoneidad del sistema SQR, Lamivudina para idoneidad del sistema 1 SQR,

8

Claritromicina para identificación de picos SQR. Mezcla de impurezas de la adrenalina SQR (impurezas D y E).

Cuando una SQR es una impureza de la sustancia objeto de la monografía, generalmente se designa por la expresión en cursiva “impureza A de ... (parte activa de la sustancia a examinar) SQR”: Impureza A de ciprofloxacino SQR, Impureza B de ranitidina SQR.

Sin embargo, hay algunas excepciones (véase el Capítulo II, GENERALIDADES, apartado “Nombre de las impurezas”). Betadex SQR

Las preparaciones biológicas de referencia de la Ph. Eur. se indican en cursiva seguido por las letras PBR: Heparina sódica PBR.

La equivalencia en Unidades Internacionales de la Preparación Internacional de Referencia la establece la Organización Mundial de la Salud. Organismos vivos. Los nombres sistemáticos de los organismos vivos se escriben en cursiva. La letra inicial del nombre del género se indica con mayúscula y la del nombre de la especie con minúscula. Cuando se cita por primera vez, el nombre se escribe entero; si el nombre de un organismo (microorganismo o planta) se repite en el mismo texto, el nombre del género se abrevia de acuerdo con las normas convencionales (inicial en mayúscula seguida por un punto): Mycoplasma gallisepticum y M. gallisepticum. Betula pubescens y B. pubescens.

Frases frecuentemente utilizadas en la redacción de identificaciones, ensayos y valoraciones. A 50 mg de la sustancia a examinar, añadir 5 ml de ... R. Disolver 0,5 g de la sustancia a examinar en ... R / en la fase móvil / en la mezcla de disolventes / en una mezcla de 15 volúmenes de ... R y 85 volúmenes de una disolución de 2,7 g/l de ... R en ... R / en la disolución A / y diluir hasta 25 ml con el mismo disolvente / con la fase móvil / con la mezcla de disolventes / con la misma mezcla de disolventes / con la misma disolución / con el mismo ácido / con la misma disolución alcalina. /…y diluir hasta 100,0 ml con …R.

Cuando el volumen de dilución se indica con una cifra decimal, la dilución se efectúa en un matraz aforado calibrado para dicho volumen. Diluir 5 ml de ... (la sustancia a examinar) hasta 10 ml con ... [en el caso de un líquido miscible con el disolvente utilizado], Diluir 5 ml de la disolución obtenida en el ensayo de .… Utilizar una disolución de ... diluida 1/25 / diez veces / diluida hasta 10 volúmenes [mejor que 1 en 10 porque esta

forma de expresión puede llevar a confusión al lector ya que no se sabe si el volumen final es 10 u 11]. Evaporar 5 ml de... calentando sobre un baño de agua.

Se indica la temperatura del baño de agua cuando sea inferior a 100 ºC Calentar sobre / en (dentro de) un baño de agua. Calentar en (dentro de) un baño de agua a 60 ºC. Calentar en (dentro de) un baño de agua a 60 ºC durante 30 min. Calentar directamente sobre una llama. Calentar hasta 60 ºC.

9 Hervir a reflujo utilizando un refrigerante en (dentro de) un baño de agua durante 5 min. Calentar a ebullición. Calentar a ebullición y mantener la ebullición durante 5 min. Evaporar hasta sequedad / casi hasta sequedad sobre un baño de agua. Desecar hasta masa constante a 60 ºC. Utilizar la capa superior / inferior [mejor que capa orgánica / acuosa]. Se desarrolla un color ... [progresivamente]. Aparece un color ... [cuando el color aparece inmediatamente]. El color vira de ... a ... La disolución se vuelve ... (azul / roja, etc...). Se forma un precipitado ... Se forma lentamente un precipitado ... Lavar el precipitado con agua R. Congelar a una temperatura inferior o igual a -20 ºC. Filtrar [sin más detalles significa que la filtración es a través de papel]. Filtrar a través de un filtro de vidrio sinterizado (n) (2.1.2). ["n" indica la porosidad del filtro en la

clasificación de la Ph. Eur. (2.1.2)]. Filtrar a vacío. Filtrar a través de una membrana filtrante (tamaño nominal de poro 0,45 µm) Pasar a través de un tamiz (n) (2.9.12), ... [“n” indica el tamaño del tamiz en la clasificación de la Ph. Eur.

(2.1.4)]. A 50 mg de la droga pulverizada (n) (2.9.12), ... [“n” indica el tamaño del tamiz en la clasificación de la Ph.

Eur. (2.1.4)]. Disolución problema. La sustancia a examinar / La preparación a examinar / Disolución S. Residuo por evaporación: como máximo 2,0 por ciento. [...] El residuo pesa como máximo 5 mg. Utilizar una mezcla de 5 ml de ... y 10 ml de ... / ... de 0,5 volúmenes de ... y 1,5 volúmenes de ... . [Para una mezcla

de disolventes se citan primero los volúmenes pequeños y después los volúmenes grandes; para volúmenes iguales se citan por orden alfabético del texto inglés]. Utilizar una mezcla de volúmenes iguales de ... y ... [orden alfabético del texto inglés]. Agitar 2 veces con 25 ml de ..., cada vez. Mezclar / Disolver con la ayuda de ultrasonidos. Utilizar un baño de ultrasonidos. Dejar en reposo protegido de la luz / luz actínica / en la oscuridad durante 30 min [las indicaciones de tiempo se

colocan preferiblemente al final de la frase]. El término “aproximadamente” se pone antes del valor al que se refiere: ..... de un diámetro de aproximadamente 10 mm... .

Cuando se debe precisar la naturaleza de los grupos químicos presentes en una molécula, el nombre del radical correspondiente se emplea en singular: ...los grupos metilo…/...los grupos acetilo.../...los grupos carboxilo.../ …los grupos ftaloilo... . Cuando se debe calcular el resultado de un ensayo o valoración con referencia a la sustancia desecada o anhidra, o con referencia a alguna otra base especificada, dicho resultado debe ir seguido de las palabras “sustancia desecada”, “sustancia anhidra”, etc., entre paréntesis.

10

NOTA: para evitar los problemas debidos a … Si una identificación, ensayo o valoración se debe realizar protegido de la luz o con otras precauciones especiales, hay que indicar la advertencia al principio del texto en cursiva: Realizar el ensayo de identificación / el ensayo / la valoración / protegido de la luz / luz actínica. / Proteger las disoluciones de la luz actínica durante todo el ensayo. / Preparar las disoluciones inmediatamente antes de su uso / y protegerlas de la luz. / Realizar los ensayos y la valoración tan rápidamente como sea posible, protegidos de la luz intensa. / Realizar todos los ensayos protegidos de la luz intensa y utilizar las disoluciones recientemente preparadas.

La Comisión ha decidido no introducir advertencias en las monografías. Es indispensable observar en todo momento los principios de las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio y las reglamentaciones en vigor. Sin embargo, cuando la Comisión considere necesario incluir una advertencia en una monografía, conviene redactar la advertencia de la siguiente forma, como un párrafo situado después de la definición: PRECAUCIÓN: ... puede explotar si sufre un choque o se somete a calor excesivo. Deben tomarse las precauciones apropiadas y manipularse sólo cantidades muy pequeñas.

11

III. REDACCIÓN DE LAS MONOGRAFÍAS (PRINCIPALMENTE DE SUSTANCIAS QUÍMICAS) TÍTULOS DE LAS MONOGRAFÍAS Los títulos de las monografías aparecen en español seguidos de un subtítulo en latín. Los títulos se basan en las Denominaciones Comunes Internacionales (DCI) recomendadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), tanto para el principio activo como para el radical, grupo o sal orgánica que lo acompañe, por ejemplo: BROMOCRIPTINA, MESILATO DE (no BROMOCRIPTINA, METANOSULFONATO DE), a no ser que existan razones importantes para no hacerlo. Con el fin de agrupar las monografías de la misma sustancia activa en la Farmacopea y armonizar los títulos, se recomienda titular las monografías comenzando por la parte activa de las sustancias: DICLOFENACO SÓDICO DICLOFENACO POTÁSICO

Título en español El nombre en español se escribe en mayúsculas. Cuando sea necesario, las DCI se completarán de acuerdo con los convenios usuales, por ejemplo para las sales (las DCI generalmente describen los ácidos o las bases). Los sinónimos no se incluyen, excepto en algunos casos excepcionales. Cualquier cambio en el título de una monografía que ya ha sido publicada en la Ph. Eur. debe indicarse (tachado/subrayado) en el proyecto (borrador) del texto hasta que sea adoptado. Cuando una sustancia se utiliza en medicamentos para uso exclusivamente veterinario aprobados en los Estados miembros, el título conlleva la mención “para uso veterinario”. POLIACRILATO, DISPERSIÓN AL 30 POR CIENTO DE FUSÍDICO, ÁCIDO ACETATO DE ETILO CLORURO DE METILENO OMEPRAZOL SÓDICO CISTEÍNA, HIDROCLORURO DE, MONOHIDRATADO CLORURO DE SODIO TIAMULINA PARA USO VETERINARIO

Título en latín. El título en latín se basa también en las DCI: Lidocainum / Lidocaini hydrochloridum Primaquini diphosphas Beclometasoni dipropionas Ciclopirox olaminum

Grado de hidratación

12

Para las nuevas monografías, el grado de hidratación se indica sistemáticamente en el título. También se indica después del nombre químico. anhidro / anhydricum, monohidrato / monohydricum, hidratado / hydricum.

Si se publican monografías tanto en forma anhidra como en forma hidratada de una sustancia dada, el término “anhidro” figurará en el título de la monografía correspondiente.

FÓRMULAS Fórmula desarrollada (para los compuestos orgánicos) Véase la Guía de nomenclatura y representación gráfica de las fórmulas químicas. Fórmula molecular (a) En los compuestos inorgánicos, los cationes se escriben delante de los aniones. Si hay varios cationes se escriben en orden alfabético (excepto el H, que siempre se escribe inmediatamente delante del anión). El agua de cristalización se escribe después de la fórmula molecular y separada de ésta por una coma (sin espacio): AlK(SO4)2,12H2O

(b) En los compuestos orgánicos, se indica en primer lugar el carbono seguido por el hidrógeno y luego los otros elementos por orden alfabético. En el caso de sales, orgánicas o minerales, de bases o ácidos orgánicos, la fórmula de la base o del ácido se incluye en la fórmula molecular; por ejemplo, la fórmula molecular del sulfato de anfetamina es la siguiente: C18H28N2O4S pero no C18H26N2,H2SO4.

El agua (u otro disolvente) de cristalización se escribe después de la fórmula molecular y separada de ésta por una coma (sin espacio): C18H24NO7P, ½H2O

Si el grado de hidratación o de solvatación es incierto, se indica la fórmula molecular de la forma anhidra o de la forma exenta de disolvente y el contenido variable de agua o de disolvente se expone en el apartado de definición: La sustancia a examinar contiene una cantidad variable de agua.

Masas atómicas relativas (Ar) Las masas atómicas relativas utilizadas son las de la Tabla Internacional de Masas Atómicas Relativas. Las masas atómicas relativas que aparecen en las monografías se corresponden con las de la Tabla Internacional, redondeadas como se describe a continuación. Masas moleculares relativas (Mr)

13

Las masas moleculares relativas se calculan como sigue: en primer lugar se suman las masas atómicas relativas o sus múltiplos, utilizando todas las cifras de la Tabla Internacional de Masas Atómicas Relativas; después, el total se redondea a 4 cifras significativas si el dígito inicial es 1, 2, 3, 4 ó 5 o a 3 cifras significativas si el dígito inicial es 6, 7, 8 ó 9; la última cifra se aumenta en 1 cuando la parte rechazada sobrepasa la mitad de la unidad. Cuando la parte rechazada es igual o menor que la mitad de la unidad, la última cifra no se modifica. NÚMEROS CAS Los números CAS (Chemical Abstracts) son añadidos debajo de la fórmula molecular por el Servicio de Publicaciones de la EDQM, cuando se prepara el primer borrador de una monografía. DEFINICIÓN Una sustancia inorgánica se define por su fórmula molecular y si se trata de un compuesto orgánico por su nombre químico. La nomenclatura está basada en las reglas de la IUPAC (no se utilizan las reglas del Chemical Abstracts (CAS)). La estereoquímica se indica entre paréntesis, cuando sea aplicable, utilizando el sistema (R,S) y el sistema (Z,E). El grado de hidratación se indica después del nombre químico. Producto semisintético derivado de un producto de fermentación. Producto de fermentación.

La definición indica los límites de contenido determinados por el método descrito en Valoración. Contenido: del 98,0 por ciento al 101,0 por ciento (sustancia desecada / sustancia anhidra / sustancia calcinada). Contenido: del 97,0 por ciento al 103,0 por ciento de CaCl2,2H2O.

La expresión “(sustancia desecada)” significa que la monografía prescribe un ensayo de pérdida por desecación y que la sustancia se deseca en las condiciones prescritas; la expresión “(sustancia anhidra)” implica que el ensayo de contenido de agua se realiza por semimicrodeterminación o microdeterminación; la expresión “(sustancia calcinada)” significa que la monografía prescribe un ensayo de pérdida por calcinación y que la sustancia se calcina en las condiciones prescritas; la expresión “(sustancia exenta de disolventes)” no se utiliza, porque en el cálculo del contenido de la sustancia en la valoración ya se tiene en cuenta el contenido de disolventes residuales, como se indica en la monografía Sustancias para uso farmacéutico (2034) Son excepciones a los ejemplos anteriores: (a)

las sustancias para las que no se prescribe ninguna valoración: (1R,2S,5R)-2-Isopropil-5-metilciclohexanol. Mezcla obtenida generalmente por esterificación de 2 moles de sorbitol y de sus mono- y dianhidridos por 3 moles de ácido oleico. Puede añadirse un antioxidante adecuado.

(b)

los antibióticos para los que se prescribe una valoración microbiológica: (nombre químico cuando sea posible). Sustancia producida por el crecimiento de / ciertas cepas de / ... (nombre sistemático del organismo) u obtenida por otros medios.

Contenido: como mínimo 950 U.I./mg (sustancia desecada).

(c)

las monografías en las que los límites de la valoración se refieren a un constituyente de la sustancia a examinar. El estearato de magnesio [(C17H35COO)2Mg; Mr 591,3] puede contener proporciones variables de palmitato de magnesio [(C15H31COO)2Mg; Mr 535,1] y de oleato de magnesio [(C17H33COO)2Mg; Mr 587,2].

Contenido: del 3,8 por ciento al 5,0 por ciento de Mg (Ar 24,30) (sustancia desecada).

14

(d)

las monografías que describen mezclas o combinaciones. Contenido: 

teofilina (C7H8N4O2; Mr 180,2): del 84,0 por ciento al 87,4 por ciento (sustancia anhidra),



etilendiamina (C2H8N2; Mr 60,1): del 13,5 por ciento al 15,0 por ciento (sustancia anhidra).

Contenido:

(e)



levofolinato (C20H21N7O7; Mr 471,4): del 97,0 por ciento al 102,0 por ciento (sustancia anhidra),



calcio (Ca; Ar 40,08): del 7,54 por ciento al 8,14 por ciento (sustancia anhidra),



Contenido: del 99,0 por ciento al 101,0 por ciento de monohidrocloruros de alcaloides, expresado como hidrocloruro de (R)-(6-metoxiquinol-4-il)[(2S,4S,5R)-5-vinilquinuclidin-2il]metanol (sustancia desecada).

preparaciones biológicas Preparación desecada de una fracción glicoproteínica obtenida a partir del suero o plasma de yeguas preñadas, que posee actividades foliculoestimulantes y luteinizantes.

Actividad: como mínimo 1000 U.I. de actividad gonadotrópica por miligramo (sustancia anhidra).

PRODUCCIÓN Cuando se requiera, se incluye un apartado PRODUCCIÓN entre los apartados DEFINICIÓN y CARACTERÍSTICAS. Su objetivo se describe en las NORMAS GENERALES (Capítulo 1 de la Ph. Eur.). Se incluye también información en la monografía general Sustancias para uso farmacéutico (2034) y en el capítulo 5.10. Control de impurezas en sustancias para uso farmacéutico. / Debe evaluarse el método de producción para determinar la posible formación de mesilatos / isetionatos / esilatos de alquilo. Dicha formación es más probable cuando el medio de reacción contiene alcoholes inferiores. Si es necesario, se valida el método de producción para demostrar que los mesilatos / isetionatos / esilatos de alquilo no son detectables en el producto final. / Si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales, el método de fabricación se valida para demostrar que el contenido de impureza B es como máximo 0,1 ppm. / Impureza G: como máximo 1 ppm, determinado por cromatografía de líquidos acoplada a una doble espectrometría de masas utilizando un método apropiado y validado. / Los animales de los que se ha obtenido el … responden a las exigencias sanitarias establecidas para los animales destinados al consumo humano. / El proceso de fabricación se valida para demostrar que el producto, si se analiza, cumpliría los siguientes ensayos. Toxicidad anormal (2.6.9). Inyectar a cada ratón una cantidad de la sustancia a examinar que contiene 2 U. Ph. Eur. disuelta en una cantidad suficiente de agua para preparaciones inyectables R para obtener un volumen de 0,5 ml. Histamina (2.6.10): como máximo 0,2 µg de histamina base por 3 U. Ph. Eur. / La insulina asparta se produce por un método basado en la tecnología del ADN recombinante (ADNr), en condiciones apropiadas para minimizar el grado de contaminación microbiana.

Antes de su autorización deben realizarse los siguientes ensayos en cada uno de los lotes del producto final a granel, a menos que la autoridad competente conceda la exención correspondiente. Proteínas derivadas de células hospedantes. El límite es el aprobado por la autoridad competente. Precursor de una sola cadena. El límite es el aprobado por la autoridad competente. Utilizar un método de sensibilidad adecuada.

CARACTERÍSTICAS Este apartado describe las características físicas y las solubilidades aproximadas de la sustancia. En algunas ocasiones se incluyen las constantes físicas.

15

Características físicas Estado físico Líquidos Límpido, transparente, siruposo, oleoso, viscoso, volátil, fumante.

Aspecto: líquido oleoso, límpido, incoloro o amarillento.

Sólidos En la descripción de un sólido, se describe antes la forma de polvo que la forma cristalina. Aspecto: polvo blanco o parduzco, o escamas blancas o casi blancas.

Polvo: cristalino / amorfo, granular, homogéneo, fluido, fino, ligero. Para establecer la estructura cristalina o amorfa de una sustancia, consultar el capítulo 5.11. Apartado “Características” en las monografías. Masas: cristalina, cérea. Cristales: escamas, láminas, placas, gránulos, agujas, cúbicos, sedosos, brillantes, frágiles. Eflorescente, delicuescente, higroscópico(*), untuoso, grasiento, suave.

(*)

Debido a la extensa aplicación geográfica de Ph. Eur., es preciso recordar que las sustancias higroscópicas en un clima cálido y húmedo pueden no serlo en un clima seco; e incluso hasta pueden ser débilmente eflorescentes.

Para obtener la indicación del grado de higroscopicidad de una sustancia, consultar el capítulo 5.11. Apartado “Características” en las monografías. Color 



Se utilizan los siguientes términos descriptivos: blanco o casi blanco

anaranjado

azul

rosa

pardo

rojo

gris

verde

amarillo

violeta

negro

incoloro

Pueden utilizarse términos compuestos: Español

Inglés

Francés

azul-verdoso

greenish-blue

bleu-vert

verde-azulado

bluish-green

vert-blue

rojo-violeta

violet-red

rouge-violet

violeta-rojizo

reddish-violet

violet-rouge

rojo-parduzco

brownish-red

rouge-brun

pardo-rojizo

reddish-brown

brun-rouge

En español y en francés el color dominante se coloca en primer lugar, mientras que en inglés se coloca en segundo lugar. Deben evitarse expresiones como amarillo limón, color ante, rosa salmón. También se utilizan los siguientes adjetivos: claro, débil, fluorescente, intenso, pálido, mate, oscuro.

Olor/Sabor

16

No se hace referencia al olor o sabor, excepto en algunos casos especiales en los que el olor o sabor sean particularmente característicos. Fuerte olor característico.

Solubilidad Véanse NORMAS GENERALES (capítulo 1 de la Ph. Eur.) y el capítulo 5.11. Apartado “Características” en las monografías. En primer lugar se menciona la solubilidad en agua, seguida de la solubilidad en otros disolventes comunes en orden de solubilidad decreciente; a igual solubilidad, los disolventes se mencionan en el orden alfabético del texto inglés. La solubilidad en disoluciones de ácidos o de álcalis se expresa en una frase separada. No es necesario especificar la solubilidad en todos los disolventes utilizados para realizar los ensayos de la propia monografía. Los disolventes indicados no son necesariamente de la misma calidad que los reactivos descritos en el capítulo 4 de la Ph. Eur. No están en cursiva ni van seguidos por la letra R. El cloroformo, éter, tetracloruro de carbono y tricloroetileno no se incluyen como disolventes en las indicaciones de solubilidad. Solubilidad: prácticamente insoluble en agua, soluble en acetona, bastante soluble en etanol al 96 por ciento, bastante soluble o poco soluble en cloruro de metileno, poco soluble en dimetilformamida y en tolueno, prácticamente insoluble en metanol. Se disuelve en disoluciones diluidas de hidróxidos alcalinos.

Los adjetivos utilizados son los siguientes: Español

Inglés

Francés

muy soluble fácilmente soluble soluble bastante soluble poco soluble muy poco soluble prácticamente insoluble

very soluble freely soluble soluble sparingly soluble slightly soluble very slightly soluble practically insoluble

très soluble facilement soluble soluble assez soluble peu soluble très peu soluble pratiquement insoluble

El término “parcialmente soluble” se utiliza en el caso de una mezcla en la que sólo se disuelven algunos de los constituyentes. Un líquido se describe como miscible con un disolvente dado, si los 2 son miscibles en todas las proporciones; si no fuera así, se utilizan para la solubilidad de un líquido los términos descriptivos anteriores. Solubilidad: prácticamente insoluble en agua, miscible con etanol anhidro y con aceites grasos y esenciales.

Formación de compuestos: La sustancia a examinar forma compuestos solubles en agua con hidróxidos y carbonatos alcalinos y con amoníaco.

Inestabilidad Cuando una sustancia es particularmente sensible al calor, a la luz, o a la exposición al aire o a la humedad, debe mencionarse en el apartado Características. Los cristales se colorean gradualmente de rojo al exponerlos al aire y a la luz; el color se desarrolla más rápidamente cuando los cristales se exponen también a la humedad. Las disoluciones acuosas son inestables.

Polimorfismo Ciertas sustancias presentan polimorfismo. Cuando éste tiene una importancia práctica, debe hacerse la siguiente mención, separada de la descripción de la sustancia: Presenta polimorfismo (5.9).

17

La información está incluida especialmente en el capítulo 5.9 Polimorfismo y en la monografía general Sustancias para uso farmacéutico (2034). Constantes físicas Las constantes físicas, por ejemplo el punto de fusión y la densidad relativa, se pueden incluir al final de este apartado. Los valores no constituyen especificaciones analíticas estrictas y son sólo valores aproximados. No es necesario fijar límites; se utiliza habitualmente el término “aproximadamente” (colocado antes del valor al que se refiere). Se omite la referencia al método general descrito en la Ph. Eur. Densidad relativa: aproximadamente 1,10.

Utilizar los símbolos claramente establecidos (véase reactivos) p.f.: aproximadamente 190 ºC, con descomposición. p.f.: aproximadamente 143 °C (fusión instantánea). Solidifica aproximadamente a – 18 °C.

Otros No es inflamable / es inflamable / corrosivo.

IDENTIFICACIÓN En este apartado se enumeran los ensayos de identificación físicos, físico-químicos o químicos. Irán precedidos por las letras: A, B, C, etc., a menos que haya sólo uno. En algunos casos, se indica una segunda serie de ensayos de identificación que pueden ser utilizados en las farmacias [véase NORMAS GENERALES (Capítulo 1 de la Ph. Eur.)]. Cada serie de identificación consiste en uno o más ensayos. Un ensayo puede estar en ambos grupos. Esta información figura al principio del apartado de ensayos de identificación, en cursiva. Primera identificación: B, D. Segunda identificación: A, C, D.

Ciertas monografías incluyen varios grupos de ensayos en la primera identificación, que son equivalentes y pueden ser aplicados independientemente; la siguiente información se añade entonces al comienzo del apartado de los ensayos de identificación. Efectuar los ensayos A, C, D o los ensayos A, B, D, de forma opcional. Si la disolución S se utiliza en uno o más ensayos de identificación, añadir la expresión “(véase Ensayos)” sólo en la primera identificación en que se mencione dicha disolución. Se utiliza el siguiente orden para los ensayos de identificación: Densidad relativa (2.2.5) Índice de refracción (2.2.6) Rotación óptica (2.2.7) pH (2.2.3) o Acidez/alcalinidad Punto de solidificación (2.2.18) Punto de fusión (2.2.14) o (2.2.15) o (2.2.16) [si se prepara un derivado, la determinación del punto de fusión se incluye en el apartado de los ensayos químicos] Punto de ebullición (2.2.12) Intervalo de destilación (2.2.11) Espectrofotometría de absorción en el ultravioleta y en el visible (2.2.25)

18

Espectrofotometría de absorción en el infrarrojo (2.2.24) Espectrometría de resonancia magnética nuclear (2.2.33) Difracción de rayos X Cromatografía / Electroforesis Ensayos químicos Pérdida de masa por desecación (2.2.32) / Determinación de agua (2.5.12) o (2.5.32) Reacciones de aniones (2.3.1) Reacciones de cationes (2.3.1)

IDENTIFICACIÓN POR PROCEDIMIENTOS FÍSICOS SIN CAMBIO DE ESTADO A.

Densidad relativa (2.2.5): de 1,450 a 1,452 / Densidad relativa (véase Ensayos).

B.

Rotación óptica específica (2.2.7): de +70 a +73 (sustancia desecada / anhidra), determinada en la disolución S. / Rotación óptica específica (véase Ensayos).

C.

pH (2.2.3): de 2,1 a 2,6 para la disolución S (véase Ensayos) / pH (véase Ensayos).

D.

La disolución S (véase Ensayos) es ligeramente alcalina (2.2.4).

CON CAMBIO DE ESTADO A.

Punto de fusión (2.2.14): de 175 °C a 179 °C. / Si es necesario, disolver la sustancia a examinar en ... R, evaporar hasta sequedad y determinar de nuevo el punto de fusión.

A. Disolver 1,0 g de la sustancia a examinar en 30 ml de metanol R. Añadir 1,0 g de hidrocloruro de hidroxilamina R y 1,0 g de acetato de sodio anhidro R. Hervir a reflujo utilizando un refrigerante durante 2 h. Dejar que se enfríe y añadir 100 ml de agua R. Filtrar, lavar el precipitado obtenido con 10 ml de agua R y recristalizar en 10 ml de una mezcla de 4 volúmenes de etanol al 96 por ciento R y 6 volúmenes de agua R. Los cristales, desecados a vacío, tienen un punto de fusión (2.2.14) de 118 °C a 121°C. A. Determinar el punto de fusión (2.2.14) de la sustancia a examinar. Mezclar partes iguales de la sustancia a examinar y ciclofosfamida SQR y determinar el punto de fusión de la mezcla. La diferencia entre los puntos de fusión (aproximadamente 51 ºC) no es superior a 2 ºC. B.

Punto de ebullición (2.2.12): de 120 °C a 123 °C.

Registro de espectros Espectrofotometría de absorción en el ultravioleta y en el visible. Se describe la preparación de la disolución a examinar y se especifica siempre el intervalo de longitudes de onda a explorar (la precisión de la cantidad y volumen a ensayar es mayor para una determinación de la absorbancia específica, que para una determinación de relaciones de absorbancias). El valor de la absorbancia específica se da en la longitud de onda del máximo de absorción. El capítulo 2.2.25. Espectrofotometría de absorción en el ultravioleta y en el visible muestra que salvo indicación contraria, la absorbancia se mide a la longitud de onda prescrita utilizando un recorrido óptico de 1 cm y las medidas se efectúan con relación al mismo disolvente o a la misma mezcla de disolventes. Cuando en una monografía se indica un único valor para la posición de un máximo de absorción, se admite que el valor obtenido puede diferir como máximo en ± 2 nm. A.

Espectrofotometría de absorción en el ultravioleta y en el visible (2.2.25).

Disolución problema. Disolver 80,0 mg de la sustancia a examinar en ... R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.

19

Región espectral: 220-350 nm. Máximo de absorción: a 320 nm / Máximos de absorción: a 282 nm y 320 nm. / Inflexión: a 300-310 nm. / Mínimo de absorción: a 240 nm. / Resolución (2.2.25): como mínimo 2,0 para la relación de absorbancias. / Absorbancia específica en el máximo de absorción: de 25 a 28 / (sustancia desecada / anhidra). / Absorbancia específica en los máximos de absorción: — a 282 nm: de 45 a 52, — a 320 nm: de 27 a 35. / Relación de absorbancias: A282/A320 = de 1,3 a 1,5. / Relaciones de absorbancias: — A282/A320 = de 1,3 a 1,5, — A282/A500 = de 1,1 a 1,2. A.

Espectrofotometría de absorción en el ultravioleta y en el visible (2.2.25).

Disolución problema (a). Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en ... R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 10,0 ml de esta disolución hasta 50,0 ml con ... R. Disolución problema (b). Diluir 10,0 ml de la disolución problema (a) hasta 100,0 ml con ... R. Región espectral: 300-350 nm para la disolución problema (a); 220-250 nm para la disolución problema (b). Máximo de absorción: a 316 nm para la disolución problema (a); a 229 nm para la disolución problema (b). Absorbancia específica en el máximo de absorción a 229 nm: de 1220 a 1300 para la disolución problema (b).

Espectrofotometría de absorción en el infrarrojo 1) Sustancias químicas de referencia Espectrofotometría de absorción en el infrarrojo (2.2.24).

El método de preparación de muestras (pastilla, película entre 2 placas de una sal haluro, pasta, etc.) no se especifica en la monografía, salvo que, durante los trabajos de elaboración, se crea necesario para la obtención de un espectro satisfactorio. Preparación: pastillas / películas. Preparación: pastillas de cloruro de potasio R. Preparación: pasta en parafina líquida R. Preparación: pastillas preparadas utilizando 1 mg de sustancia por 0,3 g de sal haluro. Preparación: disoluciones de 50 g/l de la sustancia a examinar en ... R utilizando una cubeta de 0,1 mm. Comparación: ... SQR

2) Espectros de referencia B.

Espectrofotometría de absorción en el infrarrojo (2.2.24).

Comparación: Espectro de referencia de... de la Ph. Eur.

Las condiciones utilizadas para registrar el espectro de referencia figuran en el folleto que se adjunta. Pueden incluirse en una nota a pie de página para información durante la elaboración de la monografía; la nota a pie de página se suprime cuando se prepara el texto definitivo. 3) Polimorfismo Si los espectros obtenidos / en estado sólido / presentan diferencias, disolver por separado la sustancia a examinar y la sustancia de referencia en … R / en el volumen mínimo de … R, evaporar hasta sequedad y registrar nuevos espectros utilizando los residuos. Si los espectros obtenidos / en estado sólido / presentan diferencias, registrar nuevos espectros utilizando disoluciones de 50 g/l en ... R.

20 Si los espectros obtenidos / en estado sólido / presentan diferencias, registrar nuevos espectros utilizando pastillas preparadas colocando 25 µl de una disolución de 100 g/l de … en cloruro de metileno R en una pastilla de bromuro de potasio R y evaporando el disolvente. Examinar inmediatamente.

4) Espectros de una base o un ácido conjugados de la sustancia a examinar. Espectrofotometría de absorción en el infrarrojo (2.2.24).

Preparación: disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en 20 ml de agua R; acidificar con ácido clorhídrico diluido R y agitar 3 veces con 15 ml de cloruro de metileno R, cada vez; reunir las capas inferiores y lavarlas con agua R, evaporar hasta sequedad y secar el residuo a 100-105 ºC; examinar el residuo en forma de pastilla. Comparación: repetir las operaciones utilizando 0,1 g de… de sodio SQR. Espectrofotometría de absorción en el infrarrojo (2.2.24).

Preparación: disolver 0,25 g de la sustancia a examinar en 10 ml de agua R, añadir 1 ml de disolución diluida de hidróxido de sodio R y agitar con 20 ml de éter R; separar la capa superior y lavarla con 5 ml de agua R, evaporar hasta sequedad la capa superior y secar el residuo a 40-50 ºC; examinar el residuo en forma de pastilla. Comparación: repetir las operaciones utilizando 0,25 g de hidrocloruro de ... SQR

Espectrometría de resonancia magnética nuclear A.

Espectrometría de resonancia magnética nuclear (2.2.33).

Preparación: disolución de 100 g/l de la sustancia a examinar en óxido de deuterio R. Comparación: disolución de 100 g/l de ... SQR en óxido de deuterio R. Condiciones de operación: utilizar un espectrómetro de pulsos (transformada de Fourier) que trabaje a 75 MHz para el 13C, registrar los espectros a 40 ºC utilizando tubos de 5 mm de diámetro; utilizar como patrón interno metanol deuterado R a δ = 50,0 ppm. Resultados; el espectro obtenido es similar al obtenido con el patrón de referencia de ...

Difracción de rayos X La monografía Talco (0438) presenta un ejemplo. IDENTIFICACIÓN POR MÉTODOS FÍSICO-QUÍMICOS Cromatografía en capa fina (CCF) (o en papel) Los 3 tipos de presentación posibles son: a) como método general de identificación para una clase de compuestos: Ensayo de identificación de fenotiazinas por cromatografía en capa fina (2.3.3): utilizar … SQR para preparar la disolución de referencia. Identificación de aceites grasos por cromatografía en capa fina (2.3.2).

Resultados: el cromatograma obtenido es similar al cromatograma correspondiente de la figura 2.3.2.-1.

b) se incluye un ensayo de pureza por cromatografía en el apartado Ensayos que se utiliza también para identificar la sustancia. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo de...

/ Detección: examinar a la luz del día / con luz ultravioleta a 365 / 254 nm. Resultados: la mancha / banda principal del cromatograma obtenido con la disolución problema es similar en posición, color / fluorescencia y tamaño a la mancha / banda / principal / del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a).

c) la cromatografía se prescribe sólo para la identificación de la sustancia. Cromatografía en capa fina (2.2.27).

El nombre comercial de las placas pre-recubiertas preferidas se indica en una nota a pie de página en los borradores y se suprime en el texto definitivo. Esta información está disponible en la base de datos Knowledge de la EDQM (http://www.edqm.eu). Disolución problema. Disolver 25 mg de la sustancia a examinar en …R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente.

21

Disolución de referencia. Disolver 25 mg de …SQR en …R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Placa: placa de ... para CCF R / placa de ... para CCF R (2-10 µm) [cuando se usan placas para cromatografía en capa fina de alta resolución] / celulosa para cromatografía R como sustancia de recubrimiento.

Fase móvil: ... R, ... R, ... R (20:30:50 V/V/V) [los disolventes deben citarse por orden de volumen creciente

y cuando los volúmenes sean iguales por orden alfabético del texto inglés; la suma total de los volúmenes debe ser igual a 100 salvo excepción justificada]. Aplicación: 5 µl / 5 µl, en bandas de 10 mm por 2 mm / 10 µl, en bandas. Desarrollo: hasta una distancia de 10 cm / hasta la mitad de la placa. Secado: al aire / a 100–105 ºC durante 30 min. Detección: examinar a la luz del día / examinar con luz ultravioleta a 254 / 365 nm ... / pulverizar con una disolución de 50 g/l de ... R en ... R / exponer la placa a vapores de iodo durante 10 min.

Criterio de validez Como indicación de los criterios de verificación del poder de separación para identificación, el método general 2.2.27 señala que normalmente es suficiente el resultado dado por el ensayo de idoneidad descrito en 4.1.1. Reactivos. Únicamente en casos especiales, se prescribe en la monografía un criterio de comportamiento adicional. Idoneidad del sistema: disolución de referencia (c):

—

el cromatograma presenta 2 manchas / bandas / principales / claramente separadas / presenta al menos 2 manchas / bandas claramente separadas/ presenta 2 manchas/ bandas que pueden, sin embargo, no estar completamente separadas.

Resultados: la mancha / banda principal del cromatograma obtenido con la disolución problema es similar en posición, color / fluorescencia y tamaño a la mancha /banda / principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia.

Si se utiliza un recubrimiento fluorescente en la placa (por ejemplo, placa de gel de sílice GF254 para CCF R), las manchas o bandas se definen únicamente por su posición y tamaño: … es similar en posición y tamaño a la mancha / principal / ... .

Examen antes y después de la pulverización Secado: al aire. Detección A: examinar con luz ultravioleta a 254 nm. Resultados A: la mancha / banda principal del cromatograma obtenido con la disolución problema es similar en posición y tamaño a la mancha / banda / principal / del cromatograma obtenido con la disolución de referencia. Detección B: pulverizar con disolución alcohólica de ácido sulfúrico R; calentar a 120 ºC durante 10 min o hasta que aparezcan las manchas y dejar que se enfríe; examinar los cromatogramas a la luz del día y con luz ultravioleta a 365 nm. Resultados B: la mancha / banda principal del cromatograma obtenido con la disolución problema es similar en posición, color a la luz del día, fluorescencia con luz ultravioleta a 365 nm y tamaño a la mancha / banda / principal / del cromatograma obtenido con la disolución de referencia.

Cromatografía de gases Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo de ... / en la valoración.

Resultados: el pico principal del cromatograma obtenido con la disolución problema es similar en tiempo de retención y tamaño al pico principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia.

Cromatografía de líquidos Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo de ... / en la valoración / en la valoración de ...

Si fuera necesaria la adaptación de un procedimiento, usar la siguiente redacción: Cromatografía de líquidos (2.2.29), como se describe en el ensayo de sustancias relacionadas / con las siguientes modificaciones.

22

Inyección: disolución problema (b) ... . Resultados: el pico principal del cromatograma obtenido con la disolución problema (b) es similar en tiempo de retención y tamaño al pico principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b).

Electroforesis Examinar los electroforetogramas obtenidos en el ensayo de sustancias relacionadas.

Resultados: la banda principal del electroforetograma obtenido con la disolución problema (a) es similar en posición a la banda principal del electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (b).

Cartografía peptídica Cartografía peptídica (2.2.55).

ESCISIÓN SELECTIVA DE LOS ENLACES PEPTÍDICOS Disolución problema. Preparar una disolución de 2,0 mg/ml de la sustancia a examinar en ácido clorhídrico 0,01 M y transferir 500 µl de esta disolución a un tubo limpio. Añadir 2,0 ml de disolución tampón de HEPES a pH 7,5 R y 400 µl de una disolución de 1 mg/ml de proteasa de Staphylococcus aureus cepa V8 R. Tapar el tubo e incubar a 25 ºC durante 6 h. Parar la reacción añadiendo 2,9 ml de disolución tampón de sulfato a pH 2,0 R. Disolución de referencia. Preparar simultáneamente y en las mismas condiciones que para la disolución problema, pero utilizando insulina lispro SQR en lugar de la sustancia a examinar. SEPARACIÓN CROMATOGRÁFICA. Cromatografía de líquidos (2.2.29). Columna: 

tamaño: l = 0,10 m, Ø = 4,6 mm,



fase estacionaria: gel de sílice octadecilsililada para cromatografía R (3 µm) con un tamaño de poro de 8 nm,



temperatura: 40 ºC.

Fase móvil: 

fase móvil A: mezclar 100 ml de acetonitrilo para cromatografía R, 200 ml de disolución tampón de sulfato a pH 2,0 R y 700 ml de agua R; filtrar y desgasificar;



fase móvil B: mezclar 200 ml de disolución tampón de sulfato a pH 2,0 R, 400 ml de acetonitrilo para cromatografía R y 400 ml de agua R; filtrar y desgasificar; Tiempo (min)

Fase móvil A (tanto por ciento V/V)

Fase móvil B (tanto por ciento V/V)

0 – 60

90 → 30

10 → 70

60 – 65

30 → 0

70 → 100

65 – 70

0

100

Caudal: 1 ml/min. Detección: espectrofotómetro a 214 nm. Equilibrado: en condiciones iniciales durante al menos 15 min. Realizar una operación en blanco utilizando el gradiente antes mencionado. Inyección: 50 µl. Idoneidad del sistema: 

los cromatogramas obtenidos con la disolución problema y la disolución de referencia son cualitativamente similares al cromatograma del hidrolizado de insulina lispro suministrado con insulina lispro SQR,



en el cromatograma obtenido con la disolución de referencia, identificar los picos correspondientes a los fragmentos I, II y III hidrolizados:

factor de simetría: como máximo 1,5, para los picos correspondientes a los fragmentos II y III; resolución: como mínimo 8,0, entre los picos correspondientes a los fragmentos II y III. Resultados: el perfil del cromatograma obtenido con la disolución problema corresponde al del cromatograma obtenido con la disolución de referencia.

23

Análisis de aminoácidos Análisis de aminoácidos (2.2.56). Para la hidrólisis de proteínas utilizar el Método 1 y para el análisis utilizar el Método 1. Expresar el contenido de cada aminoácido en moles. Calcular las proporciones relativas de los aminoácidos, tomando como 1 la sexta parte de la suma del número de moles de ácido glutámico, histidina, tirosina, leucina, arginina y prolina. Los valores se encuentran entre los siguientes límites: ácido glutámico, histidina, tirosina, leucina, arginina y prolina de 0,9 a 1,1; serina de 1,6 a 2,2. Los otros aminoácidos no están presentes más que en cantidades trazas, con la excepción del triptófano.

IDENTIFICACIÓN POR MÉTODOS QUÍMICOS Las reacciones no específicas, seguidas de las reacciones específicas preceden a las reacciones de los iones (primero los aniones, seguidos por los cationes) dadas en los métodos químicos generales (2.3.1). Cuando la cantidad de sustancia utilizada para el ensayo es inferior a 50 mg, se emplea el estilo “aproximadamente n mg”. Para la mayoría de los iones se dan varias reacciones, pero puede ser que no todas sean aplicables en una monografía dada. Se indican algunos ejemplos de las reacciones a utilizar: La sustancia a examinar da las reacciones de / de … (2.3.1). La sustancia a examinar da la reacción (b) de / de … (2.3.1). La disolución S (véase Ensayos) da la reacción (a) de / de … (2.3.1). 0,5 ml / 2 ml de la disolución S (véase Ensayos) da /dan la reacción (a) de … (2.3.1).

Las reacciones de identificación de diferentes iones no se agrupan, sino que se da cada una en un párrafo separado. IDENTIFICACIÓN DE HIDRATOS Pérdida por desecación (véase Ensayos). Agua (véase Ensayos). Satisface los límites de la valoración.

ENSAYOS Los ensayos se presentan en el siguiente orden: Disolución S Aspecto Aspecto de la disolución (2.2.1) / (2.2.2) Solubilidad Olor (2.3.4) (excepcionalmente) pH (2.2.3) / Acidez / Alcalinidad Densidad relativa (2.2.5) Conductividad (2.2.38) Índice de refracción (2.2.6) Rotación óptica (2.2.7) / Rotación óptica específica (2.2.7) Viscosidad (2.2.8) o (2.2.9) o (2.2.10) Punto de solidificación (2.2.18) Punto de fusión (2.2.14) o (2.2.15) o (2.2.16) / Punto de gota (2.2.17) Punto de ebullición (2.2.12) / Intervalo de destilación (2.2.11)

24

Absorbancia (2.2.25) / Fluorimetría (2.2.21) Índice de acidez (2.5.1) Índice de éster (2.5.2) Índice de hidroxilo (2.5.3) Índice de iodo (2.5.4) Índice de peróxidos (2.5.5) Índice de saponificación (2.5.6) Residuo insaponificable (2.5.7) Sustancias oxidables Sustancias fácilmente carbonizables Sustancias reductoras Composición Sustancias relacionadas Disolventes residuales Ensayos de impurezas orgánicas, con nombre definido, citadas en orden alfabético del texto inglés Aniones en orden alfabético del texto inglés Cationes /metales en orden alfabético del texto inglés Metales pesados (2.4.8) Sustancias no volátiles / Residuo de evaporación / Sustancias volátiles Pérdida de masa por desecación (2.2.32) / Agua (2.5.12) o (2.5.32) Pérdida por calcinación Cenizas sulfúricas (2.4.14) Pseudo-valoraciones [por ejemplo, Poder de adsorción del Carbón activo (0313)]. Contaminación microbiana Esterilidad (2.6.1) Endotoxinas bacterianas (2.6.14) / Pirógenos (2.6.8) El nombre de la impureza que se ensaya se utiliza como título del ensayo siempre que sea posible. Cuando se va a utilizar un método general sin modificación, el autor indica simplemente los límites, que por convenio son obligatorios e inclusivos. Los límites se dan como partes por millón (ppm) hasta 500 ppm inclusive y por encima de este valor como porcentaje.

Disolución S Cuando una misma disolución de la sustancia a examinar se utiliza en más de un ensayo, se describe como disolución S. Si hay más de una disolución S, se nombran como disolución S1, S2, etc. La cantidad de disolución S preparada debe ser suficiente para efectuar todos los ensayos para los que está prescrita. Disolución S. Disolver 0,5 g de la sustancia a examinar en agua R / agua exenta de dióxido de carbono R / agua exenta de dióxido de carbono R preparada a partir de agua destilada R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente.

25 Disolución S. Disolver 0,500 g de la sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disolvente.

[La disolución se prepara con una mayor precisión si se va a utilizar en la determinación de la rotación óptica específica]. Cuando se utiliza la disolución S: 

en el ensayo de sulfatos, calcio o bario, el agua utilizada es agua destilada R;



en la determinación del pH, el agua utilizada es agua exenta de dióxido de carbono R. Sin embargo, no es necesario el uso de agua exenta de dióxido de carbono R para la preparación de disoluciones cuyo poder tampón sea suficiente para permitir una medida directa del pH.

Aspecto Un líquido se considera límpido si su opalescencia no es más pronunciada que la de la suspensión de referencia I y una disolución es incolora si no está más intensamente coloreada que la disolución de referencia P9. Aspecto. La sustancia a examinar es límpida (2.2.1) y no está más intensamente coloreada que la disolución de referencia ... (2.2.2, Método II).

Aspecto de la disolución Aspecto de la disolución. La disolución S es límpida (2.2.1) e incolora (2.2.2, Método II). Aspecto de la disolución. La disolución es límpida (2.2.1) e incolora (2.2.2, Método II). Disolver 0,5 g de la sustancia a examinar en ... R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Aspecto de la disolución. La disolución S es límpida (2.2.1) y no está más intensamente coloreada que la disolución de referencia A /PA /P /AV /R … (2.2.2, Método II). 5

5

5

5

5

Aspecto de la disolución. La disolución S no es más opalescente que la suspensión de referencia II/III/IV (2.2.1) y es incolora (2.2.2, Método II). Aspecto de la disolución. La disolución S no es más opalescente que la disolución de referencia II / III/ IV (2.2.1) y no está más intensamente coloreada que la disolución de referencia PA (2.2.2, Método II). 5

Aspecto de la disolución. La disolución S no está más intensamente coloreada que la disolución de intensidad 3 en la escala de las disoluciones de referencia del color más apropiado (2.2.2, Método II). Aspecto de la disolución. La disolución no es más opalescente que la suspensión de referencia II (2.2.2) ni está más intensamente coloreada que la disolución de referencia AV2 (2.2.2, Método II). Si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales, la disolución es límpida (2.2.2) y no está más intensamente coloreada que la disolución de referencia AV2 (2.2.2, Método II). Disolver 1,0 g de la sustancia a examinar en 20 ml de ... R. Aspecto de la disolución. Ninguna opalescencia de la disolución S es más intensa que la de una disolución patrón preparada simultáneamente y en las mismas condiciones con … / Ningún color azul / rojo /… de la disolución S es más intenso que el de una disolución patrón preparada simultáneamente y en las mismas condiciones utilizando …

La medida de la absorbancia se indica algunas veces en el apartado Aspecto de la disolución. Aspecto de la disolución. La disolución S es límpida (2.2.1) y su absorbancia (2.2.25) a 430 nm es como máximo 0,04.

pH, acidez, alcalinidad pH (2.2.3): de 7,2 a 7,4 para la disolución S. pH (2.2.3): de 7,2 a 7,4. Disolver 2,0 g de la sustancia a examinar en agua exenta de dióxido de carbono R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Acidez o alcalinidad. A 10 ml de la disolución S añadir 0,1 ml de disolución de rojo de metilo R. No se necesitan más de 0,2 ml de ácido clorhídrico 0,01 M o de hidróxido de sodio 0,01 M para hacer virar el indicador. Acidez o alcalinidad. A 10 ml de la disolución S añadir 0,1 ml de disolución de rojo de metilo R. La disolución es amarilla. No se necesitan más de 0,4 ml de ácido clorhídrico 0,01 M para hacer virar a rojo el indicador.

26 Acidez o alcalinidad. Disolver 0,5 g de la sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Añadir 0,1 ml de disolución de rojo de metilo R y 0,75 ml de hidróxido de sodio 0,01 M. La disolución es amarilla. Añadir 1,5 ml de ácido clorhídrico 0,01 M. La disolución es roja. Acidez o alcalinidad. A 25 ml de la disolución S añadir 0,1 ml de disolución de fenolftaleína R. La disolución es incolora. Añadir 0,3 ml de hidróxido de sodio 0,01 M. La disolución es rosa. Añadir 0,1 ml de disolución de rojo de metilo R y 0,5 ml de ácido clorhídrico 0,01 M. La disolución es rojo-anaranjada. Acidez. A 10 ml de la disolución S añadir 0,1 ml de disolución de verde de bromocresol R. No se necesita más de 0,1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M para hacer virar el indicador.

MÉTODOS FÍSICOS Y FÍSICO-QUÍMICOS Los ensayos físicos y físico-químicos se dan en el orden que se muestra en este apartado, a menos que el título del ensayo sea el nombre de una impureza o clase de impurezas a detectar; en cuyo caso, el ensayo se sitúa junto a los otros ensayos de impurezas (véase más adelante) en orden alfabético del texto inglés. SIN CAMBIO DE ESTADO Densidad relativa (2.2.5): de 0,991 a 0,996. Conductividad (2.2.38): como máximo 35 µS·cm-1. Disolver 31,3 g de la sustancia a examinar en agua exenta de dióxido de carbono R preparada a partir de agua destilada R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Medir la conductividad de la disolución (C1), mientras se agita suavemente con un agitador magnético, y la del agua utilizada para preparar la disolución (C2). Los valores obtenidos no deben variar en más del 1 por ciento durante un periodo de 30 s. Calcular la conductividad de la disolución de la sustancia a examinar con ayuda de la siguiente expresión:

C1 - 0,35C2 Índice de refracción (2.2.6): de 1,403 a 1,406. Rotación óptica específica (2.2.7): de + 80,0 a + 83,0 / de -9,0 a -12,0 (sustancia desecada / anhidra / , medida a 25 ºC.

En algunos casos especificados en la monografía, el ángulo de rotación puede medirse a temperaturas distintas de 20 ºC y a otras longitudes de onda que la de la línea D del sodio. Disolver 2,50 g de la sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 50,0 ml con el mismo disolvente. Rotación óptica específica (2.2.7): de -110 a -115 (sustancia desecada / anhidra), determinada en la disolución S. Rotación óptica específica (2.2.7): de +105 a +112. Disolver, rápidamente y sin calentamiento, 0,200 g de la sustancia a examinar en … R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disolvente. Determinar la rotación óptica específica en los 30 min siguientes a la preparación de la disolución.

Para líquidos y para determinados sólidos en disolución, el título del ensayo es “Rotación óptica”. Rotación óptica (2.2.7): de +3,5° a +6,0°. Rotación óptica (2.2.7): de -0,10° a +0,10° (medida en un tubo de 2 dm) [el método general precisa que la

rotación óptica se mide a 20ºC y en un tubo de 1 dm, salvo indicación contraria]. Disolver 2,50 g de la sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disolvente. Rotación óptica (2.2.7): de -0,10° a +0,10°, determinada en la disolución S. Rotación óptica (2.2.7): de -0,10° a +0,10°. Diluir 10,0 ml de la disolución S hasta 50,0 ml con dimetilformamida R.

Viscosidad Viscosidad (2.2.9): de 25 mPa·s a 80 mPa·s. Viscosidad aparente (2.2.10): del 75 por ciento al 140 por ciento del valor indicado en la etiqueta. Disolver 2,00 g de la sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Determinar la viscosidad a 20 ºC utilizando un viscosímetro rotatorio y una velocidad de cizalladura de 10 s-1. CON CAMBIO DE ESTADO

27 Punto de solidificación (2.2.18): de 10 ºC a 13 ºC. Punto de fusión (2.2.14): de 109 °C a 112 °C. Punto de fusión (2.2.15): de 33 °C a 36 °C / de 30 °C a 45 °C sin desviarse más de 2 °C del valor nominal. Introducir la sustancia a examinar, fundida, en un tubo capilar y dejar en reposo a una temperatura inferior a 10 °C durante 24 h. Punto de gota (2.2.17): de 38 ºC a 44 ºC. Punto de ebullición (2.2.12): de 67 °C a 69 °C. Intervalo de destilación (2.2.11): la sustancia a examinar destila completamente entre 49,0 °C y 51,0 °C. Intervalo de destilación (2.2.11): como máximo el 10 por ciento de la sustancia a examinar destila por debajo de 123 ° C y como mínimo el 95 por ciento destila por debajo de 126 °C.

Absorbancia Absorbancia (2.2.25): como máximo 0,20 / midiendo en el máximo de absorción / a 294 nm. Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar en … R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disolvente. Utilizar … como líquido de compensación [a especificar si es diferente del disolvente]. Absorbancia (2.2.25): como máximo 0,20, determinada a 375 nm en la disolución S. Absorbancia (2.2.25): como máximo 0,5 en todas las longitudes de onda entre 220 nm y 340 nm ... . Absorbancia (2.2.25): no es mayor que la de una disolución patrón preparada simultáneamente y en las mismas condiciones, utilizando ... . Absorbancia específica (2.2.25): de 300 a 335, determinada en el máximo de absorción a 349 nm / (sustancia anhidra). Impureza J: como máximo 0,2 por ciento. Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en una disolución de 1 g/l de ácido clorhídrico R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disolvente. La absorbancia (2.2.25) de la disolución determinada a 310 nm es como máximo 0,10.

Fluorimetría Véase el ensayo del aluminio (2.4.17) que hace referencia al capítulo 2.2.21 Fluorimetría.

MÉTODOS QUÍMICOS Índices Índice de acidez (2.5.1): como máximo 3,0, determinado en 1,0 g de la sustancia a examinar. Índice de acidez (2.5.1): como máximo 0,9, o como máximo 0,3 si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales. Índice de éster (2.5.2): de 70 a 80. Índice de hidroxilo (2.5.3, Método A): como máximo 50. Índice de iodo (2.5.4, Método A): como máximo 3,0. Índice de peróxidos (2.5.5, Método A): como máximo 3,0. Índice de peróxidos (2.5.5): como máximo 10,0, o como máximo 5,0 si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales. Índice de saponificación (2.5.6): de 90 a 105 / como máximo 20. Residuo insaponificable (2.5.7): como máximo 0,5 por ciento, determinado en 5,0 g de la sustancia a examinar.

MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS

28

Cromatografía en capa fina Sustancias relacionadas. Cromatografía en capa fina (2.2.27).

El nombre comercial de las placas pre-recubiertas preferidas para el ensayo se indica en una nota a pie de página en los borradores y se suprime en el texto definitivo. Esta información está disponible en la base de datos Knowledge de la EDQM (http://www.edqm.eu). Disolución problema (a). Disolver 0,50 g de la sustancia a examinar en ... R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución problema (a) hasta 20 ml con ... R. Disolución de referencia (a). Disolver 25 mg de ... SQR / …R en ... R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Disolución de referencia (b). Diluir 1 ml de la disolución de referencia (a) hasta 10 ml con ... R. Disolución de referencia (c). Disolver 5 mg de impureza B de ... SQR / 25 mg de ... R en la disolución de referencia (a) y diluir hasta 10 ml con la misma disolución. Disolución de referencia (d). Diluir 1 ml de la disolución problema (a) hasta 100 ml con ... R. Placa: placa de ... para CCF R / placa de ... para CCF R (2-10 µm) [cuando se usan placas para cromatografía en capa fina de alta resolución] / celulosa para cromatografía R como sustancia de recubrimiento. Pretratamiento: lavar la placa con … R / con la fase móvil hasta que el frente del disolvente haya migrado al menos / hasta 2/3 de la placa / 17 cm. Dejar que la placa se seque al aire y calentar a 100-105 ºC durante 30 min. Fase móvil: ... R, ... R,... R (20:30:50 V/V/V) [los disolventes deben indicarse por orden creciente de

volumen y si los volúmenes son iguales por orden alfabético del texto inglés, siendo la suma total de los volúmenes igual a 100 salvo excepción justificada]. Aplicación: 5 µl. / 5 µl de las disoluciones problema (a) y (b) y las disoluciones de referencia (a), (b) y (c). [no se indica si se aplican todas las disoluciones descritas] / 10 µl, en bandas de 20 mm por 2 mm / 5 µl, en bandas de 10 mm / 10 µl, en bandas. Desarrollo: horizontal / 2 veces / en una cubeta no saturada / hasta 2/3 de la placa / hasta una distancia de 15 cm. Secado: al aire durante 30 min / en una corriente de aire caliente / a 100-105 ºC / hasta evaporación completa de los disolventes. Detección: examinar a la luz del día / examinar con luz ultravioleta a 365 / 254 nm... / pulverizar con disolución de … R / una disolución de 50 g/l de ... R en ... R / y calentar a 100-105 ºC durante 30 min o hasta que aparezcan las manchas / bandas / exponer la placa a vapores de iodo durante 30 min. / Factores de retraso: … (la sustancia a examinar) = aproximadamente 0,25; impureza A = aproximadamente 0,4; impureza B = aproximadamente 0,5.

Retención relativa con referencia a … (RF = aproximadamente 0,4): impureza G = aproximadamente 0,4; impureza H = aproximadamente 0,4; impureza A = aproximadamente 1,2.

Tratamiento de la placa con cloro Desarrollo: ... Secado: ... Tratamiento con cloro: poner en el fondo de una cubeta de cromatografía un vaso de precipitados que contiene una mezcla de 1 volumen de ácido clorhídrico R1, 1 volumen de agua R y 2 volúmenes de una disolución de 15 g/l de permanganato de potasio R; cerrar la cubeta y dejar en reposo durante 15 min; colocar la placa previamente secada en la cubeta y cerrarla; dejar la placa en contacto con los vapores de cloro durante 5 min; retirar la placa y exponerla a una corriente de aire frío hasta que desaparezca el exceso de cloro y una muestra de la capa de gel de sílice situada por debajo de los puntos de aplicación no se coloree de azul con una gota de disolución de ioduro de potasio y almidón R. Detección: pulverizar con disolución de ioduro de potasio y almidón R.

Verificación del poder de separación y del poder de detección Idoneidad del sistema: disolución problema (c):



el cromatograma presenta 2 manchas / bandas principales claramente separadas / visibles.

Idoneidad del sistema:



29 el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) presenta 2 manchas claramente separadas correspondientes a … (RF = aproximadamente 0,5) y a la impureza D (RF = aproximadamente 0,6);



el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) presenta una mancha claramente visible.

Límites

• Mancha / banda correspondiente a una impureza especificada. Límite: 

Impureza A: ninguna mancha / banda correspondiente a la impureza A es más intensa que la mancha / banda / correspondiente / del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (2,0 por ciento).

• Manchas / bandas correspondientes a impurezas especificadas y no especificadas Límites: disolución problema (a): 

impureza A: ninguna mancha / banda correspondiente a la impureza A es más intensa que la mancha / banda / correspondiente del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (d) (0,2 por ciento),



impurezas B, D: ninguna mancha / banda correspondiente a las impurezas B o D es más intensa que la mancha / banda principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) (0,5 por ciento);



impurezas C, E: ninguna mancha correspondiente a las impurezas C o E es más intensa que la mancha correspondiente a la impureza C del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) (1,0 por ciento);



impurezas no especificadas: ninguna otra mancha / banda es más intensa que la mancha / banda del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) (0,10 por ciento).

Cromatografía en papel Cromatografía ascendente o descendente. En la Ph. Eur. este método se utiliza principalmente para preparaciones radiofarmacéuticas. Cromatografía de gases El subtítulo del ensayo es el nombre de la impureza o impurezas a detectar. Normalmente se describen los siguientes puntos: 

preparación de las disoluciones,



descripción de la columna,



gas portador,



caudal,



temperatura,



detección,



modo de inyección / volumen inyectado,



tiempo de retención / retención relativa,



requisitos de validez (idoneidad del sistema),



ajuste de las condiciones (si es necesario),



límites del contenido de impurezas.

Composición de ácidos grasos (2.4.22, Método A). / Utilizar la mezcla de sustancias para calibración de la Tabla 2.4.22.-3.

Composición de la fracción de ácidos grasos constitutivos de … (sustancia a examinar): —

ácido mirístico: como máximo 5,0 por ciento,

—

ácido palmítico: como máximo 2,0 por ciento,

30 —

ácido esteárico: como máximo 6,0 por ciento.

Los ácidos grasos se nombran por orden de elución = orden creciente de la longitud de la cadena de carbonos. Sustancias relacionadas. Cromatografía de gases / en el espacio en cabeza / (2.2.28). / : utilizar el método de adición de patrones.

Patrón interno: ... R [no se indicará si está descrita una disolución del patrón interno]. / Disolución del patrón interno. Disolver 50 mg de ... R en ... R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Disolución problema. Disolver 0,20 g de la sustancia a examinar en ... R y diluir hasta 50,0 ml con el mismo disolvente. / Disolver 20,0 mg de la sustancia a examinar en ... R, añadir 1,0 ml de la disolución del patrón interno y diluir hasta 50,0 ml con ... R. / Disolver 0,20 g de la sustancia a examinar en la disolución del patrón interno y diluir hasta 50,0 ml con la misma disolución.

Disolución de referencia. Disolver 20,0 mg de ... SQR / 5,0 mg de impureza A de … SQR / en ... R y diluir hasta 10,0 ml con el mismo disolvente. / Disolver 20,0 mg de ... SQR en ... R, añadir 1,0 ml de la disolución del patrón interno y diluir hasta 10,0 ml con ... R. / Disolver 20,0 mg de ... SQR en la disolución del patrón interno y diluir hasta 10,0 ml con la misma disolución.

/ Cerrar los viales inmediatamente con un tapón de membrana de caucho de butilo / recubierto con politetrafluoroetileno / y fijado con una cápsula de aluminio. Mezclar hasta obtener una disolución homogénea. Columna: 

material: vidrio / acero inoxidable / sílice fundida / etc.,



tamaño: l = 2,5 m, ∅ = 3,2 mm / 0,53 mm,



fase estacionaria: ... R (180-250 µm) / impregnada con 10 por ciento m/m de ... R / ... R (espesor de la película 2 µm).

Gas portador: ... para cromatografía R. Caudal: 30 ml/min / Velocidad lineal: 20 cm/s. / Relación de división: 1:20. / Condiciones en el espacio en cabeza estático que pueden utilizarse: [no describir con demasiada precisión las condiciones de operación, para no ceñirse a un aparato específico]: —

temperatura de equilibrio: 70 ºC,

—

tiempo de equilibrio: 45 min,



temperatura de la línea de transferencia: 75 ºC,

—

tiempo de presurización: 1 min / 30 s,

—

tiempo de inyección: 12 s.

Temperatura: — columna: 150 ºC — cámara de inyección y detector: 180 ºC

/Temperatura:

Columna

Tiempo (min)

Temperatura (ºC)

0 – 10

150

10 – 24

150→220

24 – 54

220

Cámara de inyección

190

Detector

200

Detección: ionización en llama / captura de electrones.

31 Inyección: 1 µl. / 1,0 ml. / el volumen elegido de cada disolución [este dato deberá evitarse en lo posible en las monografías] / 1 µl de la disolución problema (a) y las disoluciones de referencia (a) y (b).[no indicar las disoluciones a inyectar si se inyectan todas las disoluciones descritas].

Sensibilidad: no incluir más esta información en las monografías ya que está indicada en el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica. Tiempo de recorrido [no indicar en los casos en que hay un gradiente]: 2,5 veces el tiempo de retención de ... (sustancia a examinar) Orden de elución: sustancia x, sustancia y, sustancia z. Identificación de las impurezas / los picos: utilizar el cromatograma suministrado con … SQR / y el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) / para identificar los picos correspondientes a las impurezas B y H / correspondientes a los 3 grupos de isómeros. Retención relativa con referencia a .... (tiempo de retención = aproximadamente 7 min): impureza A = aproximadamente 0,4; impureza B = aproximadamente 2,0; impureza C = aproximadamente 3,0 [las impurezas se nombran en orden de elución (empezando de cero) y no en orden alfabético]. / Tiempo de retención: ... (la sustancia a examinar) = de 25 min a 30 min.

Las retenciones relativas se indican tanto para las impurezas especificadas como para las impurezas no especificadas que presenten un factor de corrección inferior a 1. La indicación de los tiempos de retención o de las retenciones relativas sirve exclusivamente para la identificación de los picos y no puede ser utilizada como criterio de idoneidad del sistema. Salvo indicación contraria, los valores de la retención relativa indicados en las monografías corresponden a la retención relativa no ajustada rG (véase el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica). En caso de indicación de la retención relativa r, se especifica: Retención relativa r (no rG) con referencia a la claritromicina…

En el caso en que un cromatograma representativo figure en la monografía, los tiempos de retención pueden indicarse debajo de dicho cromatograma. Idoneidad del sistema [véase el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica]: disolución de referencia (a) [incluir aquí si todos los criterios de idoneidad se evalúan usando la misma disolución]: —

resolución: como mínimo 2,6 entre los picos correspondientes a ... y a ... / separación en la línea base entre los picos correspondientes a … y a la impureza D / en el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a);

—

relación señal-ruido: como mínimo 3 para el pico principal / en el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b);

—

número de platos teóricos [si es posible debe evitarse la indicación de este criterio en las monografías]: como mínimo 1500, calculado para el pico correspondiente a la impureza A / en el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b);

—

coeficiente de distribución másica [si es posible debe evitarse la indicación de este criterio en las monografías]: de 1,3 a 2,5 / como mínimo 7 / para el pico correspondiente a ... / calcular Dm a partir del pico correspondiente a ... ;

—

factor de simetría: de 0,8 a 2,0 / como máximo 1,4 / para el pico correspondiente a … [el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica señala que salvo indicación contraria en la monografía, el factor de simetría del pico principal está comprendido entre 0,8 y 1,5];

—

repetibilidad: desviación típica relativa máxima del 5,0 por ciento después de 4 inyecciones de la disolución de referencia (c).

/ Límites: véase cromatografía de líquidos. —

totales: como máximo el área del pico del patrón interno del cromatograma obtenido con la disolución problema (a) (0,5 por ciento).

—

totales: calcular la relación (R) entre el área del pico correspondiente a ... y el área del pico correspondiente al patrón interno del cromatograma obtenido con la disolución de referencia; a partir del cromatograma obtenido con la disolución problema (b), calcular la relación entre la suma de las áreas de todos los picos, aparte del pico

32 principal y de los picos correspondiente al patrón interno, y el área del pico correspondiente al patrón interno: esta relación no es superior a R (0,2 por ciento). / Calcular el contenido en porcentaje de la impureza F con ayuda de la siguiente expresión: A × 100 A+ B

A

=

área del pico correspondiente a la impureza F del cromatograma obtenido con la disolución problema,

B

=

área del pico correspondiente a … del cromatograma obtenido con la disolución problema.

Límite:

—

impureza F: como máximo 0,2 por ciento.

Normalización interna Sustancias relacionadas. Cromatografía de gases (2.2.28): utilizar el procedimiento de normalización.

Límites: —

impureza A: como máximo 0,1 / 2,0 / 15,0 por ciento,

… —

impurezas no especificadas: para cada impureza, como máximo 0,1 por ciento,

—

totales: como máximo 2,0 por ciento,

—

límite de exclusión: el área del pico / correspondiente a …/ del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (d) /; ignorar cualquier pico… [El Capítulo 2.2.46 Técnicas de separación cromatográfica

indica que para el cálculo del área del pico particular como porcentaje del área total de todos los picos, se excluyen los picos correspondientes a los disolventes o a los reactivos o los proporcionados por la fase móvil o la matriz de la muestra, y los que son iguales o inferiores al límite de exclusión.] N,N-Dimetilanilina (2.4.26, Método B): como máximo 20 ppm. Ácido 2-etilhexanoico (2.4.28): como máximo 0,8 por ciento m/m.

Cromatografía de líquidos El subtítulo del ensayo es el nombre de la impureza o impurezas a detectar. Normalmente se describen los siguientes puntos: 

preparación de las disoluciones,



descripción de la columna,



fase móvil,



caudal,



temperatura,



detección,



modo de inyección / volumen inyectado,



tiempo de retención / retención relativa,



requisitos de validez (idoneidad del sistema),



ajuste de las condiciones (si es necesario),



límites del contenido de impurezas.

Sustancias relacionadas. Cromatografía de líquidos (2.2.29). / Realizar el ensayo protegido de la luz. / Preparar las disoluciones inmediatamente antes de su uso.

33 Mezcla de disolventes. Mezclar 18 volúmenes de .... R y 75 volúmenes de una disolución al 10 por ciento V/V de ... R previamente ajustada a pH 2,5 con ... R.

Mezcla de disolventes: … R, … R (40:60 V/V). Disolución A. Disolver 5,0 mg de.... R en 500 ml de ácido clorhídrico 0,01 M. Añadir 500 ml de metanol R y mezclar bien. Disolución problema. Disolver 0,20 g de la sustancia a examinar en ... R / en la fase móvil / en la mezcla de disolventes / en una mezcla de 15 volúmenes de ... R y 85 volúmenes de una disolución de 2,7 g/l de ... R en ... R / en la disolución A / y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente / con la fase móvil / con la mezcla de disolventes / con la misma mezcla de disolventes / con la misma disolución. Disolución de referencia. Diluir 1,0 ml de la disolución problema hasta 100,0 ml con ... R / con la fase móvil / con la mezcla de disolventes / con una mezcla de 40 volúmenes de ... R y 60 volúmenes de ... R. / Diluir 1,0 ml de esta disolución hasta 10,0 ml con la disolución A.

Disolución de referencia (b). Para preparar in situ las impurezas B y C, hervir a reflujo 10 ml de la disolución de referencia (a) durante 10 min. Dejar que se enfríe a temperatura ambiente y diluir hasta 20,0 ml con metanol R. Disolución de referencia (c). Disolver 5,0 mg de … para idoneidad del sistema SQR / ... para idoneidad del sistema 1 SQR /… para idoneidad del sistema SQR (que contiene las impurezas C, D y E) / mezcla de impurezas de … SQR (impurezas D y E) / 5,0 mg de impureza B de … SQR / 5,0 mg de … para identificación de los picos SQR (que contiene las impurezas A, C y E) / 5,0 mg de … SQR (impureza A) / 50 mg de … R (impureza H) / en … R y diluir hasta 5,0 ml con el mismo disolvente. / Preparar según lo indicado para la disolución problema utilizando ... SQR en lugar de la sustancia a examinar.

[Párrafo a utilizar si la preparación no es una simple disolución + dilución]. / Disolver el contenido de un vial de ... SQR en ácido clorhídrico 0,01 M para obtener una concentración de 4,0 mg/ml. / Disolver una cantidad de … SQR equivalente a … mg de … en … R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.

Si hay varias disoluciones problema o disoluciones de referencia, éstas se designan (a), (b) etc. Disolución de un blanco. … Disolución para la resolución. Preparar una mezcla que consista en 0,04 mg/ml de albúmina bovina R y 0,2 mg/ml de interferón gamma-1b SQR en la disolución A. Utilizar esta disolución antes de que transcurran 24 h de su preparación. Disolución para la resolución (b). Disolver el contenido de un vial de mezcla para validación de la goserelina SQR con 1,0 ml de agua R. Disolución para la resolución. Disolver la sustancia a examinar en ácido clorhídrico 0,1 M para obtener una concentración de 1,0 mg/ml. Incubar en una estufa a 60 ºC durante 2 h. Inmediatamente después de la degradación, ajustar a pH 2,5 con hidróxido de sodio 1 M. Precolumna: (— material: acero inoxidable,) [el método general 2.2.29 establece que salvo indicación contraria en la monografía, se utiliza una columna de acero inoxidable] — tamaño: l = 0,05 m, ∅ = 4,6 mm, — fase estacionaria: ... R (5 µm), / gel de sílice octadecilsililada para cromatografía R con partículas esféricas (5 µm) con una superficie específica de 350 m2/g, un tamaño de poro de 10 nm y una carga de carbono del 14 por ciento,

El nombre comercial de la fase estacionaria, considerada adecuada durante el desarrollo del ensayo, se incluye como nota a pie de página en la monografía presentada a la Comisión y se suprime cuando se prepara la versión definitiva. Esta información está disponible en la base de datos Knowledge de la EDQM (http://www.edqm.eu). — temperatura: ... ºC.

Columna: (— material: acero inoxidable,) [el método general 2.2.29 establece que salvo indicación contraria en la

monografía, se utiliza una columna de acero inoxidable] — tamaño: l = 0,25 m, ∅ = 4,6 mm, — fase estacionaria: ... R (5 µm), / gel de sílice octadecilsililada para cromatografía R con partículas esféricas (5 µm) con una superficie específica de 350 m2/g, un tamaño de poro de 10 nm y una carga de carbono del 14 por ciento, /

34 gel de sílice octadecilsililada para cromatografía, con recubrimiento R (5 µm), / gel de sílice octadecilsililada para cromatografía, con recubrimiento, desactivada para separación de compuestos básicos R (5 µm),

El nombre comercial de la fase estacionaria considerada adecuada durante el desarrollo del ensayo, se incluye como nota a pie de página en la monografía presentada a la Comisión y se suprime cuando se prepara la versión definitiva. — temperatura: ... ºC.

Fase móvil: ... R, ... R, disolución A (20:30:50 V/V/V) / mezclar 20 volúmenes de ... R y 80 volúmenes de una disolución de 15 g/l de ... R / ajustada a pH 6,2 con ... R. Fase móvil: — fase móvil A: ... R, / mezclar 20 volúmenes de ... R y 80 volúmenes de una disolución de 5,8 g/l de ... R en ... R, / ajustada a pH 6,2 utilizando ... R, / disolver 3,3 g de ... R en 400 ml de agua R y ajustar el pH a 4,5 con ... R; diluir hasta 500 ml con ... R; / en una mezcla de 40 volúmenes de agua R y 60 volúmenes de ... R; diluir hasta 1000 ml con ... R / disolución de 20 g/l de … R;

— fase móvil B: ... R, / disolver…; diluir…;

Tiempo (min)

Fase móvil A (tanto por ciento V/V)

Fase móvil B (tanto por ciento V/V)

0(*)– 5

80

20

5 – 20

80 → 50

20 → 50

20 – 30

50

50

(*)

El tiempo "0" corresponde al tiempo de inyección. Las condiciones de re-equilibrado dependen del equipo utilizado y están de acuerdo con las Buenas Prácticas de Laboratorio: sólo se menciona la información necesaria para obtener un nivel apropiado de re-equilibrado. Caudal: 1 ml/min, 1,0 ml/min, 1,5 ml/min. Detección: espectrofotómetro a 254 nm / a 254 nm y a 283 nm / espectrofotómetro a 290 nm y, para la impureza C, a 305 nm / refractómetro diferencial. Equilibrado: [las condiciones de equilibrado dependen del equipo utilizado y están de acuerdo con las

Buenas Prácticas de Laboratorio: sólo se menciona la información necesaria para obtener un nivel apropiado de equilibrado]. Inyección: 20 µl. / 20 µl de la disolución problema y las disoluciones de referencia (a) y (b). [no indicar las disoluciones a inyectar si se inyectan todas las disoluciones descritas]. / ; inyectar … R como un blanco.

El modo de inyección sólo se menciona si es importante para el ensayo (véase la Guía Técnica para la Elaboración de Monografías); si se especifica el volumen de inyección, no se repite en la descripción del ensayo. Sensibilidad: no incluir más esta información en las monografías ya que está indicada en el capítulo

2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica. Tiempo de recorrido [no indicar en el caso de que haya un gradiente]: 3 veces el tiempo de retención de ... (sustancia a examinar). Orden de elución: sustancia x, sustancia y, sustancia z. Identificación de las impurezas: utilizar el cromatograma suministrado con ... SQR / y el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (d) / para identificar los picos correspondientes a las impurezas B y H / A, B, D + F [en caso de coelución de estas 2 impurezas] y E. Retención relativa con referencia a ... .(tiempo de retención = aproximadamente 7 min): impureza A = aproximadamente 0,4; impureza B = aproximadamente 2,0; impurezas C y D [en caso de coelución de estas 2 impurezas] = aproximadamente 3,0. [las impurezas se nombran en orden de elución (empezando de

35

cero) y no en orden alfabético]. / Tiempo de retención:… = aproximadamente 8 min; … = aproximadamente 9 min / … = de 25 min a 30 min.

Las retenciones relativas se indican tanto para las impurezas especificadas como para las impurezas no especificadas que presenten un factor de corrección inferior a 1. La indicación de los tiempos de retención o de las retenciones relativas sirve exclusivamente para la identificación de los picos y no puede ser utilizada como criterio de idoneidad del sistema. Salvo indicación contraria, los valores de la retención relativa indicados en las monografías corresponden a la retención relativa no ajustada rG (véase el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica). En caso de indicación de la retención relativa r, se especifica: Retención relativa r (no rG) con referencia a la claritromicina …

En el caso en el que figure un cromatograma en la monografía, los tiempos de retención pueden indicarse debajo de dicho cromatograma. Idoneidad del sistema: véase el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica. / disolución de referencia (a) [incluir aquí si todos los criterios de idoneidad se evalúan usando la misma disolución]:

 el cromatograma obtenido / con la disolución de referencia (a) / es similar al cromatograma suministrado con …SQR.

— resolución: como mínimo 1,4 entre los picos correspondientes a ... y a la impureza A / entre los picos correspondientes a las impurezas A y B / entre los picos correspondientes a las impurezas A y B + C [en caso de coelución de ambas impurezas] / como mínimo 3,0 entre los picos correspondientes a … y a la impureza A a 350 nm; como mínimo 3,0 entre los picos correspondientes a la impureza B y … a 260 nm. / separación en la línea base entre los picos correspondientes a … y a la impureza D / en el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a); — relación señal-ruido: como mínimo 3 para el pico principal / en el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b);

— número de platos teóricos [si es posible debe evitarse la indicación de este criterio en las monografías]: como mínimo 1500, calculado para el pico correspondiente a la impureza A / en el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b);

— coeficiente de distribución másica [si es posible debe evitarse la indicación de este criterio en las monografías]: de 1,3 a 2,5 / como mínimo 7 / para el pico correspondiente a ... / calcular Dm a partir del pico correspondiente a ...;

— factor de simetría: de 0,8 a 2,0 / como máximo 1,4 / para el pico correspondiente a … [el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica establece que salvo indicación contraria en la monografía, el factor de simetría del pico principal está comprendido entre 0,8 y 1,5]; — repetibilidad: desviación típica relativa máxima del 5,0 por ciento después de 4 inyecciones de la disolución de referencia (c);

— relación pico a valle: como mínimo 15, donde Hp = altura por encima de la línea base del pico correspondiente a la

impureza C y Hv = altura por encima de la línea base del punto más bajo de la curva que separa este pico del pico correspondiente a ... . Si es necesario, ajustar ... .

Algunas monografías dan detalles de cómo ajustar las condiciones de trabajo, si el ajuste es complicado y no intuitivo. El siguiente ejemplo corresponde a una monografía con un apartado Impurezas en el que se recogen 7 impurezas, 6 de las cuales (A-F) están incluidas en Impurezas especificadas y la 7ª (G) en Otras impurezas detectables. Límites: —

factor de corrección: para el cálculo del contenido, multiplicar el área del pico de la impureza A por 2,3,

—

36

impureza E: como máximo 4 veces el área del pico principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) (0,4 por ciento),

— impureza B: como máximo el área del pico correspondiente del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (c) (0,3 por ciento), — impurezas A, C, D, F: para cada impureza, como máximo el doble del área del pico principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) (0,2 por ciento), — impurezas no especificadas: para cada impureza, como máximo el área del pico principal / del pico correspondiente a … / del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) ( 0,10 por ciento), — totales: como máximo el área del pico principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) (1,0 por ciento),

— límite de exclusión: 0,5 veces / el área del pico principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) (0,05 por ciento) /; ignorar cualquier pico con un tiempo de retención inferior a 2 min /; ignorar cualquier pico correspondiente al isómero-Z [el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica indica que

los picos correspondientes a los disolventes y reactivos o los proporcionados por la fase móvil o la matriz de la muestra deben ignorarse para la cuantificación]. Los límites de las impurezas especificadas se indican en orden decreciente de porcentaje y, para un mismo porcentaje, en orden “alfabético”. Puede utilizarse la siguiente redacción alternativa. Límites:

— factores de corrección: para el cálculo de los contenidos, multiplicar las áreas de los picos de las siguientes impurezas por el factor de corrección correspondiente: impureza B = 0,5; impureza D = 0,2; impureza F = 0,2; [las impurezas se citan en orden alfabético]. — impurezas B, C, D: para cada impureza, como máximo el área del pico correspondiente del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) (0,2 por ciento);

— impureza F: para la suma de las áreas de los 2 picos, como máximo 0,2 por ciento de la suma de las áreas de los 2 picos correspondientes a … (0,2 por ciento); — impureza B (que eluye en la cola del pico principal): como máximo …; — impureza A a 260 nm: como máximo el área del pico principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) a 350 nm (0,1 por ciento); — impurezas B, C a 350 nm: para cada impureza, como máximo 0,5 veces el área del pico principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) (0,05 por ciento); —

impureza A a 220 nm: como máximo el área del pico correspondiente del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) (0,5 por ciento);

— impurezas B, C a 298 nm: para cada impureza, como máximo el área del pico correspondiente a la impureza B del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) (0,5 por ciento); — cualquier otra impureza: para cada impureza, como máximo el área del pico correspondiente a … del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) ( 0,1 por ciento); — suma de las impurezas distintas de B y E: como máximo …; — suma de las impurezas D y E: como máximo … ; — suma de las impurezas distintas de B a 298 nm: como máximo el área del pico correspondiente a la impureza B del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) (0,5 por ciento); — límite de exclusión a 298 nm: 0,5 veces el área del pico correspondiente a la impureza B del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (c) (0,05) por ciento; — suma de las impurezas a 280 nm y las impurezas A y B a 254 nm: como máximo 0,7 por ciento;

Límite: — impureza A: como máximo 0,3 por ciento, calculado a partir del área del pico correspondiente del cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) y teniendo en cuenta el contenido declarado de la impureza A del … para idoneidad del sistema SQR.

37 No se aplican los umbrales indicados en el apartado Sustancias relacionadas (Tabla 2034.-1) de la monografía general Sustancias para uso farmacéutico (2034). Sustancias relacionadas. Cromatografía de líquidos (2.2.29) como se describe en el ensayo de la impureza B con las siguientes modificaciones.

Inyección: 20 µl de la disolución problema (a) y de la disolución de referencia (a). Límites: …

Procedimiento de normalización Sustancias relacionadas. Cromatografía de líquidos (2.2.29): utilizar el procedimiento de normalización. ...

Límites: véase cromatografía de gases. Distribución de los isómeros. Cromatografía de líquidos (2.2.29) como se describe en Valoración. Utilizar el procedimiento de normalización.

Identificación de los picos: utilizar el cromatograma suministrado con … SQR y el cromatograma obtenido con la disolución de referencia para identificar los picos correspondientes a los 3 grupos de isómeros. Calcular el contenido en porcentaje de cada uno de los grupos de isómeros G1, G2 y G3, con referencia al área total de todos los picos correspondientes a los 3 grupos de isómeros, a partir del cromatograma obtenido con la disolución problema.

Límites:  grupo de isómeros G1: del 53,0 por ciento al 70,0 por ciento,  grupo de isómeros G2: del 3,0 por ciento al 11,0 por ciento,  grupo de isómeros G3: del 25,0 por ciento al 39,0 por ciento.

Cromatografía de fluidos supercríticos Esta sección se completará posteriormente, dependiendo del uso de este método (2.2.45) en las monografías. CROMATOGRAFÍA DE EXCLUSIÓN POR TAMAÑO MOLECULAR En la cromatografía de exclusión por tamaño molecular se aplica una redacción semejante a la utilizada en la cromatografía de líquidos. ELECTROFORESIS Electroforesis sobre un soporte o electroforesis de zona Sustancias relacionadas. Electroforesis de zona (2.2.31). Utilizar tiras de papel / tiras de gel de acetato de celulosa como medio de soporte y … como disolución del electrolito.

Disolución problema. … Disolución de referencia. … Aplicar en el lado anódico / catódico de la tira 5 µl de cada disolución. Aplicar un campo eléctrico de 20 V/cm durante 30 min / hasta que la banda correspondiente a … se haya desplazado 10 cm / Aplicar un campo eléctrico tal que la banda más rápida se desplace como mínimo 30 mm.

Resultados: … en el electroforetograma obtenido con la disolución problema, ninguna banda, aparte de la banda principal, es más intensa que la banda del electroforetograma obtenido con la disolución de referencia.

Electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE) Sustancias relacionadas. Electroforesis sobre gel de poliacrilamida (2.2.31)

Dimensiones del gel: 0,75 mm de espesor, aproximadamente 16 cm de lado. Gel de resolución: acrilamida al 12 por ciento.

38 Disolución tampón para muestras:[Condiciones reductoras] Tampón concentrado para muestras para SDSPAGE para condiciones reductoras R que contiene 2-mercaptoetanol / ditiotreitol como agente reductor. [Condiciones no reductoras] Tampón concentrado para muestras para SDS-PAGE R.

Disolución problema. Diluir la preparación a examinar en agua R para obtener una concentración de 1,0 mg/ml. Añadir a 1 volumen de esta disolución, 1 volumen de disolución tampón para muestras. Disolución de referencia (a). Disolver el contenido de un vial de … SQR / PBR en … ml de agua R. Añadir a 1 volumen de esta disolución, 1 volumen de disolución tampón para muestras. Disolución de referencia (b). Disolver el contenido de un vial de … SQR / PBR en … ml de agua R y diluir con el mismo disolvente para obtener una concentración de 0,01 mg/ml. Añadir a 1 volumen de esta disolución, 1 volumen de disolución tampón para muestras. Disolución de referencia (c). Disolver el contenido de un vial de … SQR / PBR en … ml de agua R y diluir con el mismo disolvente para obtener una concentración de 0,002 mg/ml. Añadir a 1 volumen de esta disolución, 1 volumen de disolución tampón para muestras. Disolución de referencia (d). Una disolución de marcadores de masa molecular adecuada para calibrar los geles de poliacrilamida con SDS en el intervalo de 10-70 kDa. Tratamiento de las muestras: hervir durante 2 min / calentar a 65 ºC durante 2 min, enfriar rápidamente y conservar en hielo. Aplicación: 20 µl. Detección: tinción de Coomassie / tinción con plata. Idoneidad del sistema: — disolución de referencia (d): satisface los criterios de validación,

— se observa una banda en el electroforetograma obtenido con las disoluciones de referencia (b) y (c). Resultados: — el electroforetograma obtenido con la disolución problema presenta una única banda similar en posición a la única banda observada en el electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (a),

— el electroforetograma obtenido con la disolución problema en condiciones reductoras puede presentar, además de la banda principal, bandas menos intensas que corresponden a masas moleculares menores que la de la banda principal; ninguna de dichas bandas es más intensa que la banda principal del electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (b) (1,0 por ciento) y como máximo 3 de tales bandas pueden ser más intensas que la banda principal del electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (c) (0,2 por ciento).

Electroforesis capilar Sustancias relacionadas. Electroforesis capilar (2.2.47)

Disolución problema. Véase cromatografía de líquidos. Disolución de referencia (a). Véase cromatografía de líquidos. Disolución de referencia (b). Utilizar la disolución.... para idoneidad del sistema SQR / Disolver …mg de… SQR y … mg de impureza… SQR en… ml de…R y diluir hasta … ml con el mismo disolvente. Capilar: — material: sílice fundida sin recubrir, — tamaño: longitud útil = aproximadamente / como mínimo 1 m, ∅ = 50 µm.

Temperatura: 35 ºC. Disolución tampón para ECZ: véase cromatografía de líquidos (fase móvil). Detección: espectrofotómetro a 214 nm. Preacondicionamiento del capilar: lavar el capilar durante 60 min con hidróxido de sodio 0,1 M y durante 60 min con disolución tampón para ECZ. Lavado antes de cada análisis: lavar el capilar durante 10 min con agua R, durante 5 min con hidróxido de sodio 0,1 M y durante 10 min con disolución tampón para ECZ.

39 Inyección: disolución problema (a) y disolución de referencia: / bajo presión (3,45 kPa) durante 5 s / a vacío (170 Pa) durante 3 s / electrocinéticamente a … kV durante …s / utilizando la siguiente secuencia: inyección de la muestra durante 3 s, a continuación inyección de la disolución tampón para ECZ durante 1 s.

Migración: aplicar un campo eléctrico de 143 V/cm / un voltaje de… kV / una intensidad de corriente de …µA/.

Tiempo (min)

Intensidad de corriente (µA)

0 – 0,17

0 → 75

0,17 – 15

75 → 130

15 – 40

130

40 – 60

130 → 200

Tiempo de recorrido: 60 min / 3 veces el tiempo de migración del pico principal en el electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (a). Idoneidad del sistema: véase el capítulo 2.2.47. Electroforesis capilar. / disolución de referencia (a) [incluir aquí si todos los criterios de idoneidad se evalúan usando la misma disolución]: — tiempos de migración: … (la sustancia a examinar) = aproximadamente 3 min; impureza C = aproximadamente 5 min / en el electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (b); — resolución: como mínimo 5 entre los picos correspondientes a… y a la impureza C / en el electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (b); — repetibilidad: desviación típica relativa máxima del tiempo de migración de…(la sustancia a examinar) del 2 por ciento después de 4 inyecciones de la disolución de referencia (b); — relación pico a valle: como mínimo 7, donde Hp = altura por encima de la línea base del pico correspondiente a la impureza C y Hv = altura por encima de la línea base del punto más bajo de la curva que separa este pico del pico correspondiente a …/ en el electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (b); identificar los picos por comparación con el electroforetograma de referencia de .... de la Ph. Eur.; — distribución de los picos: /el electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (a) es/ cualitativa y cuantitativamente similar al electroforetograma de referencia de .... de la Ph. Eur.; — altura del pico más alto / del pico principal: como mínimo 50 veces la altura del ruido de fondo / en el electroforetograma obtenido con la disolución de referencia (a) /. Si es necesario, ajustar la carga de muestra para obtener picos de altura suficiente.

Límites: véase cromatografía de líquidos.

— áreas corregidas: dividir todas las áreas de los picos por los tiempos de migración correspondientes. Isoelectroenfoque. Véase la monografía, Disolución concentrada de molgramostim (1641) como ejemplo. ESPECTROMETRÍA DE RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (2.2.33) Véase la monografía, Lauromacrogol 400 (2046) como ejemplo. DISOLVENTES RESIDUALES Véanse los textos Sustancias para uso farmacéutico (2034), 5.10. Control de impurezas en sustancias para uso farmacéutico, 2.4.24. Identificación y control de disolventes residuales y 5.4. Disolventes residuales: establecimiento de límites para los niveles de disolventes en sustancias activas, excipientes y medicamentos. El título del ensayo corresponde al nombre del disolvente buscado. Para los casos en los que el disolvente es analizado como impureza y no como disolvente de recristalización, el ensayo se incluye entre los otros ensayos de impurezas (por orden alfabético del texto inglés). Benceno (2.4.24 /, Sistema A): como máximo 2 ppm. Acetona (2.4.24 /, Sistema B): como máximo 3,5 por ciento.

40

IMPUREZAS ORGÁNICAS El título del ensayo corresponde al nombre de la sustancia buscada, por orden alfabético del texto inglés. ANIONES, CATIONES, METALES (por orden alfabético del texto inglés) Cloruros (2.4.4): como máximo 10 ppm, determinados en la disolución S [el método 2.4.4 establece el uso de

15 ml de la disolución prescrita]. Cloruros (2.4.4): como máximo 10 ppm. Diluir 5 ml de la disolución S hasta 15 ml con agua R. / … y diluir hasta 50 ml con agua R. Fluoruros (2.4.5): como máximo 100 ppm, determinados en 0,5 g de la sustancia a examinar. Fluoruros: como máximo 10,0 ppm. Potenciometría (2.2.36, Método I).

Disolución problema. Disolver 1,000 g de la sustancia a examinar en una disolución de 10,3 g/l de ácido clorhídrico R, añadir 5,0 ml de disolución patrón de fluoruro (1 ppm F) R y diluir hasta 50,0 ml con una disolución de 10,3 g/l de ácido clorhídrico R. A 20,0 ml de esta disolución añadir 20,0 ml de disolución tampón para el ajuste de la fuerza iónica total R y 3 ml de una disolución de 82 g/l de acetato de sodio anhidro R. Ajustar a pH 5,2 con amoníaco R y diluir hasta 50,0 ml con agua destilada R. Disoluciones de referencia. A 0,25 ml, 0,5 ml, 1,0 ml, 2,0 ml y 5,0 ml de disolución patrón de fluoruro (10 ppm F) R añadir 20,0 ml de disolución tampón para el ajuste de la fuerza iónica total R y diluir hasta 50,0 ml con agua destilada R. Electrodo indicador: selectivo del ión fluoruro Electrodo de referencia: plata-cloruro de plata. Para el cálculo tener en cuenta la adición de fluoruro a la disolución problema. Fosfatos (2.4.11): como máximo 20 ppm. Diluir 5 ml de la disolución S hasta 100 ml con agua R. / Disolver 0,10g de la sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 100 ml con el mismo disolvente. Fosfatos solubles: como máximo 0,5 por ciento, expresados como PO4.

Disolución problema. Centrifugar 10,0 g de la sustancia a examinar hasta que se obtenga un líquido sobrenadante límpido. A 2,00 ml del líquido sobrenadante añadir 20,0 ml de una disolución de 10,3 g/l de ácido clorhídrico R y diluir hasta 100,0 ml con agua R. A 10,0 ml de esta disolución añadir 10,0 ml de reactivo nitro-molibdovanádico R y diluir hasta 50,0 ml con agua R. Dejar en reposo protegido de la luz durante 15 min. Disolución de referencia. Añadir 10,0 ml de reactivo nitro-molibdovanádico R a 10,0 ml de una disolución de 143 mg/l de dihidrogenofosfato de potasio R y diluir hasta 50,0 ml con agua R. Dejar en reposo protegido de la luz durante 15 min. Medir las absorbancias (2.2.25) de las 2 disoluciones a 400 nm. La absorbancia de la disolución problema no es mayor que la de la disolución de referencia. Sulfatos (2.4.13): como máximo 100 ppm /, determinados en la disolución S. / A 5 ml de la disolución S añadir 10 ml de agua destilada R. / Disolver 0,13 g de la sustancia a examinar en 150 ml de agua destilada R [el método 2.4.13 establece el uso de 15 ml de la disolución prescrita]. Sulfato: del 27,0 por ciento al 31,0 por ciento (sustancia desecada). Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 100 ml de agua R y ajustar la disolución a pH 11 con amoníaco concentrado R. Añadir 10,0 ml de cloruro de bario 0,1 M y aproximadamente 0,5 mg de púrpura de ftaleína R. Valorar con edetato de sodio 0,1 M, añadiendo 50 ml de etanol al 96 por ciento R cuando comience a virar el color de la disolución, continuando la valoración hasta que desaparezca el color azul-violeta. 1 ml de cloruro de bario 0,1 M equivale a 9,606 mg de SO4. Amonio (2.4.1): como máximo 20 ppm.

41 Diluir 10 ml de la disolución S hasta 15 ml con agua R. Preparar la disolución patrón con 0,1 ml de disolución patrón de amonio (100 ppm NH4) R. Amonio (2.4.1, Método B): como máximo 200 ppm, determinado en 50 mg de la sustancia a examinar. Preparar la disolución patrón con 0,1 ml de disolución patrón de amonio (100 ppm NH4) R. Arsénico (2.4.2, Método A): como máximo 2 ppm, determinado en 0,5 g de la sustancia a examinar / 2,5 ml de la disolución S. Arsénico (2.4.2, Método A): como máximo 4 ppm. Disolver 0,50 g de la sustancia a examinar en 5 ml de … R y diluir hasta 50 ml con … R. 25 ml de esta disolución satisfacen el ensayo. Bario. A 15 ml de la disolución S añadir 1 ml de ácido sulfúrico diluido R. Dejar en reposo durante 15 min. Ninguna opalescencia en la disolución es más intensa que la de una mezcla de 15 ml de la disolución S y 1 ml de agua destilada R. Calcio (2.4.3): como máximo 100 ppm, determinado con la disolución S [el método 2.4.3 establece el uso de 15

ml de la disolución prescrita]. Preparar la disolución patrón con una mezcla de 6 ml de disolución patrón de calcio (10 ppm Ca) R y 9 ml de agua destilada R. Calcio (2.4.3): como máximo 200 ppm A 5 ml de la disolución S añadir 10 ml de una disolución de 50 g/l de acetato de sodio R en agua destilada R. / Diluir 2,6 ml de la disolución S hasta 150 ml con agua destilada R. Hierro (2.4.9): como máximo 1 ppm, determinado en la disolución S [el método 2.4.9 establece el uso de 10 ml

de la disolución prescrita]. Hierro (2.4.9): como máximo 20 ppm. Diluir 5 ml de la disolución S hasta 10 ml con agua R. / Disolver 0,15 g de la sustancia a examinar en 5 ml de … R y diluir hasta 10 ml con agua R. Plomo (2.4.10): como máximo 0,5 ppm. Magnesio (2.4.6): como máximo 150 ppm [el método 2.4.6 establece el uso de 10 ml de la disolución

prescrita]. Diluir 1 ml de la disolución S hasta 10 ml con agua R. Diluir 6,7 ml de esta disolución hasta 10 ml con agua R. Magnesio y metales alcalinotérreos (2.4.7): como máximo 200 ppm, calculados como Ca y determinados en 10,0 g de la sustancia a examinar. / Utilizar 0,15g de mezcla compuesta de mordiente negro 11 R. / El volumen de edetato de sodio 0,01 M utilizado es como máximo 5,0 ml. Níquel (2.4.15): como máximo 1 ppm.

Espectrometría de absorción atómica. El nombre del ensayo es el nombre del elemento a determinar.

Plomo: como máximo 1,0 ppm / 50,0 ppm / 1,00 × 102 ppm / 0,10 por ciento / 1,0 por ciento.

Espectrometría de absorción atómica (2.2.23, Método I / II).

Disolución problema. Disolver 2,00 g de la sustancia a examinar en … R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disolvente. Disoluciones de referencia. Preparar las disoluciones de referencia utilizando una disolución de … que contiene 10 µg de Pb por mililitro / utilizando disolución patrón de plomo (10 ppm Pb) R/, diluyendo con … R.. Fuente: lámpara de cátodo hueco de plomo utilizando preferiblemente un paso de banda de 1 nm. Longitud de onda: 283,3 nm. Dispositivo de atomización: llama de aire-acetileno / horno.

Espectrometría de emisión atómica. El nombre del ensayo es el nombre del elemento a determinar.

Potasio: como máximo 1,0 ppm / 50,0 ppm / 1,00 × 102 ppm / 0,10 por ciento / 1,0 por ciento.

42

Espectrometría de emisión atómica (2.2.22, Método I / II).

Disolución problema. Disolver 1,00 g de la sustancia a examinar en … R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Disoluciones de referencia. Preparar las disoluciones de referencia utilizando una disolución de … que contiene 100 µg de K por mililitro / utilizando disolución patrón de potasio (100 ppm K) R /, diluyendo con … R. Longitud de onda: 768 nm.

Método A Metales pesados (2.4.8): como máximo 10 ppm. 12 ml de la disolución S satisfacen el ensayo A. Preparar la disolución de referencia utilizando disolución patrón de plomo (1 ppm Pb) R.

Método B Metales pesados (2.4.8): como máximo 20 ppm. Disolver 2,0 g de la sustancia a examinar en una mezcla de 15 volúmenes de … R y 85 volúmenes de … R y diluir hasta 20 ml con la misma mezcla de disolventes. 12 ml de esta disolución satisfacen el ensayo B. Preparar la disolución de referencia utilizando disolución patrón de plomo (2 ppm Pb) obtenida por dilución de la disolución patrón de plomo (100 ppm Pb) R con una mezcla de 15 volúmenes de agua R y 85 volúmenes de … R.

Método C / D [a suprimir si es posible] Metales pesados (2.4.8): como máximo 10 ppm 2,0 g de la sustancia a examinar satisfacen el ensayo C / D. / Utilizar un crisol de platino. / Preparar la disolución de referencia utilizando 2 ml de disolución patrón de plomo (10 ppm Pb) R.

Método E Metales pesados (2.4.8): como máximo 1 ppm Disolver 3,0 g de la sustancia a examinar en … R y diluir hasta 30 ml con el mismo disolvente. Realizar una prefiltración. 20 ml del filtrado satisfacen el ensayo E. Preparar la disolución de referencia utilizando 3 ml de disolución patrón de plomo (1 ppm Pb) R.

Método F Metales pesados (2.4.8): como máximo 20 ppm. 1,0 g de la sustancia a examinar satisface el ensayo F. Preparar la disolución de referencia utilizando 2 ml de disolución patrón de plomo (10 ppm Pb) R.

Método G Metales pesados (2.4.8): como máximo 20 ppm. 0,20 g de la sustancia a examinar satisfacen el ensayo G. Preparar la disolución de referencia utilizando 0,4 ml de disolución patrón de plomo (10 ppm Pb) R.

OTROS ENSAYOS Sustancias oxidantes (2.5.30): como máximo 20 ppm, calculadas como H2O2. Residuo de evaporación: como máximo 0,05 por ciento. Evaporar 2,0 g de la sustancia a examinar hasta sequedad sobre un baño de agua y desecar a 100-105 ºC durante 1 h. El residuo pesa como máximo 1 mg. Materia volátil: como máximo 0,3 por ciento, determinada en 1,000 g de la sustancia a examinar mediante calentamiento en estufa a 150 °C durante 2 h. Pérdida por desecación (2.2.32): como máximo 1,0 por ciento / del 6,0 por ciento al 12,0 por ciento /, determinada en 1,000 g de la sustancia a examinar / en 0,100 g de la sustancia a examinar / mediante desecación en un desecador / en presencia de pentóxido de difósforo R / a vacío [equivalente a 1,5-2,5 kPa a la temperatura ambiente] / a vacío a 105 ºC / a vacío a 60 ºC / en estufa a 105ºC/ a alto vacío a 60 ºC/ a una presión no superior a 0,7 kPa / durante 30 min. [El capítulo 2.2.32. Pérdida por desecación establece que si la temperatura de desecación se

43

indica por un solo valor en vez de por un intervalo, la desecación se efectúa a la temperatura prescrita ± 2 ºC]. Pérdida por desecación: como máximo 15,0 por ciento, determinada en 3 mg de la sustancia a examinar mediante termogravimetría (2.2.34). Calentar hasta 200 ºC subiendo la temperatura a una velocidad de 5 ºC/min, bajo una corriente de nitrógeno para cromatografía R, a un caudal de 40 ml/min. Agua (2.5.12): como máximo 2,0 por ciento / del 4,5 por ciento al 5,5 por ciento /, determinada en 1,000 g / 0,300 g de la sustancia a examinar [el método 2.5.12 establece el uso del Método A, salvo indicación contraria]. Agua (2.5.12, Método B): del 5,0 por ciento al 13,0 por ciento, determinada en 0,100 g de la sustancia a examinar. Agua (2.5.32): como máximo 5,0 por ciento. Inyectar 1,0 ml de una disolución de 20,0 mg/ml de la sustancia a examinar en metanol anhidro R. Agua (2.5.32): como máximo 0,1 por ciento, determinada en 0,100 g de la sustancia a examinar. Usar una estufa y calentar a 160 ºC durante 20 min. Pérdida por calcinación: como máximo 8,0 por ciento, determinada en 1,000 g de la sustancia a examinar mediante calcinación / hasta masa constante / a 900 ºC ± 25 ºC. Cenizas sulfúricas (2.4.14): como máximo 0,1 por ciento / (sustancia desecada) /, determinadas en 1,0 g de la sustancia a examinar / en el residuo obtenido en el ensayo de pérdida por desecación / en un crisol de platino. Cenizas totales (2.4.16): como máximo 0,1 por ciento (si la muestra de ensayo es 1,00 g) / como máximo 0,2 por ciento, determinadas en 2,0 g de la sustancia a examinar.

MÉTODOS BIOLÓGICOS Contaminación microbiana. RMAT (Recuento de microorganismos aerobios totales): criterio de aceptación 104 UFC/g (2.6.12). RLMT (Recuento de levaduras y mohos totales): criterio de aceptación 102 UFC/g (2.6.12) Ausencia de Escherichia coli (2.6.13). Ausencia de Salmonella (2.6.13). Esterilidad (2.6.1). La sustancia a examinar satisface el ensayo. Endotoxinas bacterianas (2.6.14): inferior a 2 U.I./mg / 0,25 U.I./ml. Endotoxinas bacterianas (2.6.14): inferior a 175/V U.I./ml, siendo V la dosis máxima recomendada en mililitros. Pirógenos (2.6.8). La sustancia a examinar satisface el ensayo. Inyectar a cada conejo, por kilogramo de masa corporal, 1,0 ml de una disolución de 0,5 mg/ml de la sustancia a examinar /, en... [especificar la naturaleza del disolvente si no es una disolución de 9 g/l de cloruro de sodio]. Inyectar a cada conejo, por kilogramo de masa corporal, 10 ml de una disolución recientemente preparada en agua para preparaciones inyectables R, que contiene por mililitro 10,0 mg de la sustancia a examinar y 7,5 mg de … .

Si se trata de la monografía de una sustancia que no se somete a ensayos biológicos en todos los casos (por ejemplo, antibióticos), los ensayos se redactan como sigue: Endotoxinas bacterianas (2.6.14): inferior a 2 U.I./mg, si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales sin otro procedimiento adecuado de eliminación de endotoxinas bacterianas. Endotoxinas bacterianas (2.6.14). Si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales sin otro procedimiento adecuado de eliminación de endotoxinas bacterianas: —

menos de 4 U.I./g para las preparaciones parenterales con una concentración inferior a 100 g/l de la sustancia a examinar;

—

menos de 2,5 U.I./g para las preparaciones parenterales con una concentración igual o superior a 100 g/l de la sustancia a examinar.

Pirógenos (2.6.8). Si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales sin otro procedimiento adecuado de eliminación de pirógenos, satisface el ensayo de pirógenos. Inyectar a cada conejo, por kilogramo de masa corporal, 1,0 ml ...

44 Contaminación microbiana Si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales: ― RMAT: criterio de aceptación 102 UFC/g (2.6.12). Si la sustancia a examinar no se destina a la fabricación de preparaciones parenterales: — RMAT: criterio de aceptación 103 UFC/g (2.6.12); — RLMT: criterio de aceptación 102 UFC/g (2.6.12); — ausencia de Escherichia coli (2.6.13); — ausencia de Salmonella (2.6.13).

CALIDAD ESPECIAL DE UN PRODUCTO Si los ensayos se aplican sólo a una calidad especial de un producto, se ordenan de la forma usual y se redactan como se indica a continuación: Aluminio (2.4.17): como máximo 0,2 ppm, si la sustancia a examinar se destina a la preparación de disoluciones para diálisis / hemodiálisis / hemofiltración.

Disolución prescrita. Disolver 20 g de la sustancia a examinar en 100 ml de agua R y añadir 10 ml de disolución tampón de acetato a pH 6,0 R. Disolución de referencia. Mezclar 2 ml de disolución patrón de aluminio (2 ppm Al) R, 10 ml de disolución tampón de acetato a pH 6,0 R y 98 ml de agua R. Disolución de un blanco. Mezclar 10 ml de disolución tampón de acetato a pH 6,0 R y 100 ml de agua R. Aluminio. A 10 ml de la disolución S añadir 2 ml de disolución de cloruro de amonio R y 1 ml de amoníaco diluido R1. Calentar a ebullición. No se forma turbidez ni precipitación. Si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales o de disoluciones para diálisis / hemodiálisis / hemofiltración, el ensayo anterior del aluminio se reemplaza por el siguiente: Aluminio (2.4.17): como máximo 1 ppm.

Disolución prescrita. Disolver 4 g de la sustancia a examinar en 100 ml de agua R y añadir 10 ml de disolución tampón de acetato a pH 6,0 R. Disolución de referencia. Mezclar 2 ml de disolución patrón de aluminio (2 ppm Al) R, 10 ml de disolución tampón de acetato a pH 6,0 R y 98 ml de agua R. Disolución de un blanco. Mezclar 10 ml de disolución tampón de acetato a pH 6,0 R y 100 ml de agua R. Potasio: como máximo 500 ppm, si la sustancia a examinar se destina a la fabricación de preparaciones parenterales o de disoluciones para diálisis / hemodiálisis / hemofiltración, determinado por....

VALORACIÓN La precisión con la que debe medirse la cantidad tomada para la valoración se indica mediante el número de cifras decimales (véase NORMAS GENERALES: capítulo 1 de la Ph. Eur.). Equivalentes. Los equivalentes se calculan a partir de la masa molecular relativa antes de redondearla y después se redondean al número requerido de cifras significativas. A veces, se da una expresión matemática que se utiliza para calcular el resultado. El texto de la valoración se escribe en infinitivo. Cuando se describen los métodos volumétricos, el volumen del indicador a utilizar se da en mililitros y no en gotas. Los cambios de color de los indicadores se definen en la lista de reactivos; en las monografías, no se especifica el cambio de color a menos que sea diferente del dado en la lista de reactivos o si el indicador presenta más de un cambio de color.

45

Acidimetría y alcalimetría Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar / sin calentar / en 20 ml de ... R. Añadir 0,1 ml de disolución de ... R (indicador). Valorar con ... M ... / hasta que el color vire de ... a ... / hasta que se obtenga un color ... / determinando el punto final potenciométricamente (2.2.20). 1 ml de … M equivale a 24,18 mg de ... (fórmula molecular de la sustancia a examinar). Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 50 ml de etanol al 96 por ciento R y añadir 1,0 ml de ácido clorhídrico 0,1 M / en una mezcla de 5,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 M y 50 ml de etanol al 96 por ciento R. Realizar una valoración potenciométrica (2.2.20), utilizando hidróxido de sodio 0,1 M. Medir el volumen añadido entre los 2 puntos de inflexión. 1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M equivale a 33,63 mg de … (fórmula molecular de la sustancia a examinar).

Nitrógeno amínico primario aromático Realizar la determinación del nitrógeno amínico primario aromático (2.5.8), utilizando 0,250 g de... (sustancia a examinar) y determinar el punto final electrométricamente. 1 ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 27,03 mg de … (fórmula molecular de la sustancia a examinar).

Valoración en medio no acuoso Disolver 0,150 g de la sustancia a examinar en 40 ml de ácido acético anhidro R / en una mezcla de 10 ml de … R y 20 ml de … R. Valorar con ácido perclórico 0,1 M, determinando el punto final potenciométricamente (2.2.20) / utilizando 0,1 ml de disolución de … R como indicador / hasta que el color vire de … a … / hasta que se obtenga un color … . 1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 20,07 mg de ... (fórmula molecular de la sustancia a examinar).

Valoración complexométrica Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar en 50 ml de ... R. Realizar la valoración complexométrica de calcio / magnesio / etc. (2.5.11). 1 ml de edetato de sodio 0,1 M equivale a 21,82 mg de ... (Ca / Mg / fórmula molecular de la sustancia a examinar / CaCl2,2H2O).

Valoración por absorción UV (a) Utilizando una sustancia química de referencia Disolver 0,500 g de la sustancia a examinar en ... R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 10,0 ml de esta disolución hasta 100,0 ml con ... R. Preparar una disolución patrón en las mismas condiciones, utilizando 0,500 g de ... SQR. Medir las absorbancias (2.2.25) de las 2 disoluciones en el máximo de absorción a 285 nm utilizando ... R como líquido de compensación [el líquido de compensación se menciona sólo si es diferente del disolvente utilizado para preparar las disoluciones].

(b) Sin utilizar una sustancia química de referencia ... Medir la absorbancia (2.2.25) en el máximo de absorción a 285 nm. Calcular el contenido de ... (fórmula molecular de la sustancia a examinar) tomando 375 como valor de la absorbancia específica.

Valoración de antibióticos Realizar la valoración microbiológica de antibióticos (2.7.2).

Si la sustancia química de referencia es una sal, éster o base diferente de la sustancia a examinar, indicar el nombre de la SQR. Realizar la valoración microbiológica de antibióticos (2.7.2). Utilizar … SQR como sustancia química de referencia.

Cromatografía de líquidos Se utiliza el mismo estilo de redacción para la descripción de las disoluciones y del sistema cromatográfico que para la redacción de un ensayo. Cromatografía de líquidos (2.2.29), como se ha descrito en el ensayo de sustancias relacionadas / con las siguientes modificaciones.

46

En este caso, la descripción de la preparación de las disoluciones y de las condiciones de trabajo se indica sólo en el ensayo de sustancias relacionadas; en la valoración propiamente dicha, es suficiente especificar, cuando sea necesario, los volúmenes inyectados y los criterios de idoneidad del sistema requeridos para la valoración (el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica establece, que salvo indicación contraria en la monografía, se deben satisfacer las exigencias sobre la repetibilidad que figuran en este capítulo). La expresión de las condiciones de idoneidad del sistema puede ser específica para las valoraciones: Inyección: disolución problema y disolución de referencia (b). Idoneidad del sistema: / disolución de referencia (a) [incluir aquí si todos los criterios de idoneidad se evalúan usando la misma disolución]: —

resolución: como mínimo 1,25 entre el pico correspondiente a ... (1er pico) y el pico correspondiente a ... (2º pico),

— factor de simetría: como máximo 1,25 para el pico correspondiente a ..., — repetibilidad: disolución de referencia (a) / desviación típica relativa máxima del 0,85 por ciento después de 6 inyecciones / de la disolución de referencia (a). / Calcular el contenido en porcentaje de …, de … y de … utilizando las siguientes expresiones: …/ a partir del contenido declarado de … SQR. / Calcular el contenido en porcentaje de C16H15N2NaO6S2 … utilizando el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a) y el contenido declarado de cefalotina sódica SQR. Calcular el contenido de glucagón humano (C153H225N43O49S) a partir del contenido declarado de C153H225N43O49S en glucagón humano SQR.

Cromatografía de gases Se utiliza el mismo estilo de redacción para la descripción de las disoluciones y del sistema cromatográfico que para la redacción de un ensayo. Cromatografía de gases (2.2.28), como se ha descrito en el ensayo de sustancias relacionadas / con la siguiente o siguientes modificaciones.

En este caso, la descripción de la preparación de las disoluciones y de las condiciones de trabajo se indica sólo en el ensayo de sustancias relacionadas; en la valoración propiamente dicha, es suficiente especificar los volúmenes inyectados y los criterios de idoneidad del sistema requeridos para la valoración (el capítulo 2.2.46. Técnicas de separación cromatográfica establece que, salvo indicación contraria en la monografía, se deben satisfacer las exigencias sobre la repetibilidad que figuran en este capítulo). Inyección: 1 µl / el volumen elegido de la disolución problema (a) y de la disolución de referencia [debe evitarse esta mención en las monografías, siempre que sea posible]. Inyección: 1 µl. / 1 µl de la disolución problema y de la disolución de referencia (b). Calcular el contenido de … (fórmula molecular) en la sustancia a examinar.

Valoraciones biológicas La actividad / contenido estimado no es menor del 80 por ciento ni mayor del 125 por ciento de la actividad / contenido declarado. Los límites de confianza (P = 0,95) no son menores del 70 por ciento ni mayores del 140 por ciento de la actividad / contenido estimado.

CONSERVACIÓN Los productos descritos en la Ph. Eur. se conservan en condiciones tales que permitan evitar la contaminación y , dentro de lo posible, su deterioro. Cuando se prescriben condiciones especiales de conservación (especialmente tipo de envase y límites de temperatura) deben incluirse en la monografía (véase Capítulo 1.4 de las NORMAS GENERALES). Las monografías generales aplicables a una monografía individual pueden incluir información sobre la conservación. Toda

47

información suplementaria necesaria para la interpretación de los requisitos se especifica en la monografía individual. En envase / ampolla / botella monodosis / multidosis no metálico /de plástico / de vidrio bien lleno hermético / sellado protegido contra el polvo con cierre de seguridad bajo nitrógeno / a vacío/ bajo gas inerte / protegido de la luz a una temperatura no superior a ... ºC / a una temperatura entre 2 ºC a 8 ºC / a una temperatura inferior o igual a -20 ºC.

Para los productos disponibles en calidad estéril y no estéril: En envase hermético. Si la sustancia es estéril, en envase estéril, hermético, con cierre de seguridad.

ETIQUETADO Las monografías generales aplicables a una monografía individual pueden incluir información sobre el etiquetado. Toda información suplementaria necesaria para la interpretación de los requisitos se especifica en la monografía individual. Para sustancias en las que la aplicación de un ensayo de seguridad biológica, o algún otro ensayo, depende de las indicaciones de la etiqueta, se puede utilizar el siguiente estilo de redacción. La etiqueta indica: 

cuando proceda, que la sustancia es adecuada para la fabricación de preparaciones parenterales,



cuando proceda, que la sustancia es adecuada para la preparación de disoluciones para diálisis,



cuando proceda, que la sustancia es adecuada para la preparación de disoluciones para hemodiálisis.

IMPUREZAS Cuando sea posible, las monografías presentan información sobre las impurezas, conocidas y potenciales, controladas por los ensayos prescritos. Si es posible, el apartado IMPUREZAS incluye esta información (títulos invariables, incluso si se trata de una sola sustancia): "Impurezas especificadas" y "Otras impurezas detectables" (véase en particular el capítulo 1.4 de NORMAS GENERALES y los textos Sustancias para uso farmacéutico (2034) y 5.10. Control de impurezas en sustancias para uso farmacéutico). El apartado IMPUREZAS puede subdividirse también según el método de análisis de las impurezas: por cromatografía de líquidos / por cromatografía en capa fina… (véase la monografía Clavulanato de potasio (1140)). IMPUREZAS

Impurezas especificadas: A, B, C, D, F, G. Otras impurezas detectables (si las siguientes sustancias están presentes en una cantidad suficiente, serán detectadas por alguno de los ensayos incluidos en la monografía. Están limitadas por el criterio de aceptación general para otras impurezas/impurezas no especificadas y por la monografía general Sustancias para uso farmacéutico (2034).

48 Por consiguiente no es necesario identificar estas impurezas para demostrar la conformidad de la sustancia. Véase también el capítulo 5.10. Control de impurezas en sustancias para uso farmacéutico): E / Y, Z, AA, BB, CC.

Si el ensayo de sustancias relacionadas comprende más de un ensayo (A y B), para indicarlo se puede usar la siguiente redacción. IMPUREZAS Ensayo A

Impurezas especificadas: A, B, C, D, E, F, O, P, Q, R. Otras impurezas detectables (si las siguientes sustancias están presentes en una cantidad suficiente, serán detectadas por alguno de los ensayos incluidos en la monografía. Están limitadas por el criterio de aceptación general para otras impurezas/impurezas no especificadas y por la monografía general Sustancias para uso farmacéutico (2034). Por consiguiente no es necesario identificar estas impurezas para demostrar la conformidad de la sustancia. Véase también el capítulo 5.10 Control de impurezas en sustancias para uso farmacéutico): H. Ensayo B

Impurezas especificadas: A, E, G, H, I, J, K, L, M, N.

Para el nombre de las impurezas, véase el capítulo II – GENERALIDADES, apartado "Nombre de las impurezas". La información acerca de las impurezas incluye: la fórmula desarrollada, la nomenclatura química (de acuerdo con las reglas de nomenclatura de la IUPAC) y cuando proceda, el nombre común (a continuación y entre paréntesis). Cuando una impureza corresponde a una sustancia que es objeto de una monografía, la información se reduce al título de la monografía. Si varias impurezas tienen una estructura básica común con pequeñas diferencias en la presencia y posición de los sustituyentes, se representan por una fórmula desarrollada común sustituida con los símbolos R1, R2, … definidos para cada una de las impurezas:

A.

R1 = CH3, R2 = H: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato de metilo,

B.

R1 = C2H5, R2 = H: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato de etilo,

C.

R1 = CH3, R2 = CH3: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato de metilo,

D.

R1 = C2H5, R2 = CH3: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato de etilo,

E.

R = CH3: 1,1-dióxido de (3-oxo-1,2-benzotiazolinil)acetato de metilo,

F.

R = C2H5: 1,1-dióxido de (3-oxo-1,2-benzotiazolinil)acetato de etilo,

G.

pirid-2-ilamina,

49

A.

colest-7-en-3β-ol (latosterol).

Cuando se suprime una impureza del apartado IMPUREZAS de una monografía ya publicada en la Ph. Eur. o de una monografía en borrador todavía no publicada en la Ph. Eur., no se modifican las letras de la clasificación de las restantes impurezas.

CARACTERÍSTICAS RELACIONADAS CON LA FUNCIONALIDAD Este título va seguido de la siguiente introducción que debe adaptarse según los casos. Este apartado proporciona información sobre las características reconocidas como parámetros de control relevantes para una o más funciones de la sustancia, cuando se utiliza como excipiente (véase el capítulo 5.15) Este apartado representa una parte no obligatoria de la monografía y no es necesario verificar estas características para demostrar que la sustancia cumple los requisitos de la monografía. El control de estas características puede no obstante contribuir a la calidad de un medicamento, mejorando la consistencia del proceso de fabricación y el comportamiento del medicamento durante su uso. Cuando se citan métodos de control, se reconocen como los más adecuados, pero pueden igualmente utilizarse otros métodos. Cuando se presentan resultados para una característica dada, se debe mencionar el método de control. Las siguientes características pueden ser relevantes para la sustancia a examinar utilizada como .... Distribución del tamaño de partículas (2.9.31 o 2.9.38). Densidad aparente y densidad del material asentado (2.9.34). Superficie específica (2.9.26, Método I). Determinar la superficie específica en el intervalo P/P0 de 0,05 a 0,15.

Desgasificación de la muestra: 2 h a 40 ºC.

CROMATOGRAMAS Cuando se publica en Pharmeuropa una monografía en borrador, pueden figurar en el texto uno o más cromatogramas representativos, incluso aunque estos no vayan a ser incluidos en la versión definitiva de la monografía publicada en la Ph. Eur. Esto puede ayudar a los usuarios en la evaluación de los métodos propuestos y de los criterios de aceptación, principalmente cuando no están todavía disponibles sustancias químicas de referencia. La monografía debe hacer referencia a estos cromatogramas representativos con una indicación que permita a los usuarios evaluar su idoneidad. La Secretaría de la EDQM puede proporcionar indicaciones sobre los formatos preferidos para los archivos electrónicos de los cromatogramas que se van a publicar. No deben figurar nombres sobre los picos. Deben numerarse los picos (colocándose los números sobre los picos o a su derecha) y su significado indicarse como leyenda bajo el cromatograma (nombres de las impurezas, etc.). Si el cromatograma no va a publicarse en la Ph. Eur., debe ir precedido de la siguiente advertencia. El siguiente cromatograma se da como información pero no se publicará en la Ph. Eur.

Centrar las figuras

50

Figura XXXX.-y. - Cromatograma del ensayo de sustancias relacionadas / de … (la sustancia a examinar): disolución de … con trazas añadidas de las impurezas A, B, C y D / … con trazas añadidas de las impurezas A, B, C y D / … SQR / disolución de referencia (a) / disolución de un blanco Figura 0465.-2. – Cromatograma del ensayo de la impureza E de … (la sustancia a examinar): disolución de referencia (d) Figura 1716.-1 – Cromatograma del ensayo de sustancias relacionadas: closantel sódico dihidrato para idoneidad del sistema SQR

Se recomienda indicar el tipo de disolución utilizado para obtener el cromatograma: disolución problema con trazas añadidas de las impurezas …, disolución de … g/l de una muestra comercial de la sustancia.

En ciertos casos puede ser necesario utilizar un cromatograma para validar los resultados de un ensayo; no se debe incluir la frase "el siguiente cromatograma se da para información …". Idoneidad del sistema:  los 15 ácidos grasos a examinar se identifican satisfactoriamente a partir del cromatograma de la Figura 1192.-1.

Cuando un cromatograma se obtiene con la SQR, las condiciones cromatográficas se indican en el cromatograma.

IV. GLOSARIO Métodos -"semimicrodeterminación de agua" en vez de "análisis volumétrico de Karl Fischer"; -"determinación de nitrógeno después de la mineralización con ácido sulfúrico" en vez de "método Kjeldahl"; Reactivos -"disolución de iodobismutato de potasio R" en vez de "reactivo Dragendorff". Aparatos -"matraz de mineralización" en vez de "matraz Kjeldahl", -"matraz cónico" en vez de "matraz Erlenmeyer", -"vaso de precipitados" en vez de "bécher" (= ”beaker” en inglés), -"pipeta de vidrio afilada" en vez de "pipeta Pasteur", -"cristalizador" ("evaporating dish" en inglés y "cristallisoir" en francés). -“mechero de gas” en vez de “mechero Bunsen”.

V. REACTIVOS

Cuando la calidad de un reactivo es crítica para el uso al que se destina, es importante definirla bien, prescribiendo los ensayos adecuados para demostrar su idoneidad. Normalmente se emplean reactivos de calidad analítica, en cuyo caso es suficiente indicar su nombre, su número CAS y su fórmula. Anetol. C10H12O. (Mr 148,2). XXXXXXX. [4180-23-8]. 1-Metoxi-4-(1-propenil)benceno.

51

Precaución: tóxico, corrosivo. Contenido: como mínimo 99,0 por ciento. Polvo cristalino blanco o casi blanco, prácticamente insoluble en agua, fácilmente soluble en etanol anhidro, soluble en acetato de etilo y en éter de petróleo.

d2020: aproximadamente 1,451 / de 1,450 a 1,452. nD20: aproximadamente 1,56. [α]D20: +15 a +17 /, determinada en una disolución de 10 g/l / en etanol al 96 por ciento R.

A1 cm1%: de 60 a 68, determinada a 278 nm en etanol al 96 por ciento R. Absorbancia (2.2.25): 690 a 720 / como máximo 0,07, determinada a 233 nm en una disolución de 0,01 g/l en metanol R. Absorbancia (2.2.25). Una disolución de 0,01 g/l en etanol al 96 por ciento R presenta un máximo de absorción a 214 nm. p.e.: aproximadamente 230 °C / de 229 ºC a 231 ºC. p.f.: aproximadamente 94 °C /, con descomposición / de 92 ºC a 95 ºC.

Cenizas sulfúricas (2.4.14): como máximo 0,05 por ciento. Transmitancia mínima (2.2.25) utilizando agua R como líquido de compensación: 50 por ciento a 210 nm, 85 por ciento a 220 nm, 98 por ciento a 240 nm. Cromatografía. Cromatografía en capa fina (2.2.27) como se prescribe en la monografía Flor de manzanilla romana, (0380): depositar 10 µl de una disolución de 0,25 g/l de … en metanol R; el cromatograma presenta en su tercio superior una banda principal de fluorescencia amarillenta. El … utilizado en cromatografía de gases satisface además el ensayo siguiente: Valoración. Cromatografía de gases (2.2.28) según las condiciones prescritas en la monografía Aceite esencial de anís (0804). Disolución problema. La sustancia a examinar / Disolver 10,0 mg de … en … R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Contenido: como mínimo 98,5 por ciento, calculado por el procedimiento de normalización. Conservación: en envase hermético / protegido de la luz / a una temperatura de 0 °C a 4 °C / a una temperatura no superior a … ºC / a una temperatura inferior o igual a -20 ºC / ; utilizar antes de transcurrido 1 día / 3 meses. El ... utilizado para centelleo líquido debe ser de calidad analítica adecuada. Cianógeno (bromuro de) (disolución de). 1023700. [506-68-3]. Añadir, gota a gota y enfriando, tiocianato de amonio 0,1 M a agua de bromo R hasta desaparición del color amarillo. Preparar inmediatamente antes de su uso. Calcio (carbonato de). 1014500. [471-34-1]. Carbonato de calcio R1. 1014501. Satisface los requisitos de carbonato de calcio R y además la siguiente condición:

Cloruros (2.4.4): como máximo 50 ppm. Sodio (pentanosulfonato de) monohidrato. C5H11NaO3S, H2O. (Mr 192,2). 1132100. [22767-49-3]. Sólido cristalino blanco o casi blanco, soluble en agua. Reactivo de cloruro de estaño(II) y ninhidrina R1. 1058302. Disolver 4 g de ninhidrina R en 100 ml de etilenglicol monometil éter R. Agitar suavemente con 1 g de resina intercambiadora de cationes R (300-840 µm) y filtrar (disolución A). Disolver 0,16 g de cloruro de estaño(II) R en 100 ml de disolución tampón a pH 5,5 R (disolución B). Inmediatamente antes de su uso mezclar volúmenes iguales de ambas disoluciones.

52 Fosfórico (ácido). 1065100. [7664-38-2]. Véase la monografía Fosfórico, ácido, concentrado (0004).

Aún cuando una monografía esté ya descrita en la Ph. Eur., no siempre se remite el reactivo a su monografía correspondiente.