19 de diciembre 2011

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Nuevos anticoagulantes para la prevención del ictus en la fibrilación auricular no valvular: Recomendaciones de la Comunidad de Madrid

Mensajes Clave

• Los antagonistas de la vitamina K (acenocumarol y warfarina) han demostrado ser eficaces en la prevención de ictus en la fibrilación auricular no valvular con puntuación ≥ 2 en la escala de CHADS2 y se consideran el tratamiento de elección por las guías clínicas, por lo que se recomienda:

Justificación Recomendaciones Referencias bibliográficas

a. En el caso que sea necesario iniciar un tratamiento anticoagulante utilizar los antagonistas de la vitamina K.

m e n s a j e s

c l a v e

Coordinación y Revisión

Los Nuevos Anticoagulantes (hasta la fecha solo está autorizado dabigatrán en esta indicación) pueden suponer una alternativa en pacientes que presenten alergia o contraindicación para recibir tratamiento con acenocumarol o warfarina, excepto en los casos en los que la contraindicación sea común para todos los anticoagulantes. b. En los pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K que mantienen el INR en el intervalo terapéutico de forma habitual, no se debe modificar el tratamiento anticoagulante. Se valorará el cambio a los nuevos anticoagulantes en circunstancias concretas: b1) Imposibilidad de conseguir INR en rango terapéutico durante un periodo de tiempo satisfactorio, una vez iniciado el tratamiento con acenocumarol o warfarina. b2) Imposibilidad o dificultad que impida la monitorización adecuada del INR en el paciente. • Se debe restringir la utilización de los nuevos anticoagulantes a las indicaciones aprobadas en ficha técnica y tener en cuenta sus contraindicaciones. • Para manejar adecuadamente las expectativas generadas por la llegada de los nuevos anticoagulantes, es importante minimizar la variabilidad en las condiciones de utilización y comunicar mensajes comunes acerca de los nuevos anticoagulantes a la población anticoagulada. • Cuando se prescriban nuevos anticoagulantes, se recuerda la necesidad de la monitorización de la función renal y la importancia del seguimiento de los efectos adversos (especialmente hemorrágicos), que deberán ser notificados por tarjeta amarilla al Centro de Farmacovigilancia.

RECOMENDACIONES

Servicio Madrileño de Salud

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Nuevos anticoagulantes para la prevención del ictus en la fibrilación auricular no valvular: Recomendaciones de la Comunidad de Madrid

Justificación

Recomendaciones

La Comunidad de Madrid está realizando una evaluación técnica sobre la eficacia, seguridad y eficiencia de los nuevos anticoagulantes (NA), así como su posicionamiento en la terapéutica actual. Hasta que esté disponible esta evaluación se presenta este documento con el objetivo de ofrecer una información preliminar a los profesionales del Servicio Madrileño de Salud sobre la situación actual del tratamiento anticoagulante en la fibrilación auricular no valvular (FANV).

El objetivo prioritario en la prevención de ictus y TE asociados a la FANV debe ser la detección precoz de esta arritmia y la valoración individualizada del riesgo de ictus de cada paciente utilizando herramientas como la escala CHADS2. Los pacientes con FANV y una puntuación ≥ 2 en esta escala deberían recibir un tratamiento anticoagulante, siempre que no esté contraindicado. Debido a su menor protección frente al ictus, solo en caso de alergia o contraindicación para la anticoagulación debería utilizarse ácido acetilsalicilico en estos pacientes (asociado o no a clopidogrel, en caso de requerirse doble antiagregación).

Durante el año 2011, cerca de 80.000 pacientes han recibido tratamiento en la Comunidad de Madrid con acenocumarol (Sintrom®). Muchos de estos tratamientos han sido indicados para la prevención de embolia e ictus en FANV. La FANV es la arritmia cardiaca más frecuente en los países desarrollados y está asociada a complicaciones que producen una gran morbimortalidad en nuestra sociedad, especialmente el ictus y la tromboembolia (TE). Los antiagregantes y los anticoagulantes, especialmente estos últimos, se utilizan para prevenir de forma eficaz estas complicaciones. Se han comercializado recientemente NA (dabigatrán, rivaroxaban y apixaban) que amplían las opciones terapéuticas en la prevención de la enfermedad tromboembólica: en noviembre de 2011, se aprobó una nueva indicación de dabigatrán para la prevención de ictus en FANV(1); rivaroxaban cuenta ya con el dictamen favorable de la EMA para la misma indicación(2) y ya se ha presentado el ensayo clínico(3) que sustenta la solicitud de autorización de apixaban en esta indicación, previsiblemente en 2012. Estos nuevos medicamentos no requieren controles periódicos de la coagulación y suponen por tanto un cambio en los procesos asistenciales basados en la determinación del INR del paciente anticoagulado por FANV. Frente a los tratamientos habituales, los NA también presentan algunas desventajas e incertidumbres sobre su seguridad(4,5) cuya trascendencia clínica será necesario analizar antes de emitir recomendaciones definitivas sobre su uso. Además de todos los aspectos anteriores y debido al elevado coste de los NA, también es importante tener en cuenta su evaluación económica en comparación con los tratamientos habituales, dado el potencial impacto económico que se puede derivar de su utilización.

1. En la actualidad disponemos de amplia experiencia clínica con los antagonistas de la vitamina K (acenocumarol y warfarina), que han demostrado ser eficaces y se consideran el tratamiento de elección para la prevención del ictus y TE en la FANV según las principales guías clínicas. Por ello: a. En el caso que sea necesario iniciar un tratamiento anticoagulante, se recomienda que se utilicen los antagonistas de la vitamina K; los NA, hasta la fecha solo dabigatrán, pueden suponer una alternativa en la prevención del ictus en los pacientes con FANV que presenten alergia o contraindicación para recibir tratamiento con acenocumarol o con warfarina. Se deberá tener en cuenta que muchas contraindicaciones de acenocumarol serán también aplicables a otros anticoagulantes y en esos casos el tratamiento con NA tampoco será apropiado; entre ellas se incluyen: úlcera gastrointestinal activa, HTA no controlada, fallo hepático, alteraciones de la coagulación, aneurismas, embarazo, sangrado intracraneal o intramedular confirmado. b. A los pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K se recomienda que: - Si mantienen el INR en el intervalo terapéutico de forma habitual, no se les debe modificar el tratamiento anticoagulante (6,7). - Se valore el cambio a los NA en circunstancias concretas: b1. Imposibilidad de conseguir INR en rango terapéutico durante un periodo de tiempo satisfactorio*, una vez iniciado el tratamiento con acenocumarol o warfarina. Esto puede ser debido, entre otras razones, a los casos en los que se dan interacciones farmacológicas que dificultan el control de la anticoagulación, o a regímenes dietéticos especiales o alteraciones digestivas que afectan a la farmacocinética de los antagonistas de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que, si esta circunstancia se * Se ha documentado que el riesgo de ictus aumenta cuando el INR no está en intervalo terapéutico, al menos, el 50% del tiempo (8). De forma operativa, y teniendo en cuenta los resultados del estudio RE-LY se podría considerar como umbral para definir el grado de control el valor de 50-65 % en las mediciones de INR correspondientes a dos meses.

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debe a dificultades en el cumplimiento terapéutico, la sustitución de acenocumarol o warfarina por un NA puede generar peores consecuencias, al perderse la oportunidad de un control analítico como el INR, que permite vigilar el grado de adherencia. b2. Imposibilidad o dificultad que impida la monitorización adecuada del INR en el paciente. La incapacidad puede ser debida, por ejemplo, a dificultad de comprensión del proceso asistencial necesario para mantener el INR en intervalo terapéutico, a dificultades en el acceso, o a dificultades cognitivas y falta de apoyo sociofamiliar. Como se ha indicado en el párrafo anterior, de igual forma se debe evaluar cómo pueden afectar estas limitaciones al tratamiento con NA, antes de considerarlo como una mejor alternativa. Los controles clínicos del tratamiento anticoagulante en el ensayo clínico RE-LY (con dabigatrán) se realizaron a los 14 días, al 1 mes y posteriormente cada 3 meses durante el primer año; para asegurar resultados similares a los del ensayo clínico, la monitorización de este tratamiento en la práctica clínica habitual no debería diferir de este esquema de controles. 2. La utilización de NA debe ajustarse a las indicaciones autorizadas, que reflejan las condiciones terapéuticas de los ensayos clínicos donde se han estudiado, si se espera conseguir los mismos resultados en la práctica clínica habitual. En el caso de dabigatrán, los pacientes con FANV para los que puede suponer una alternativa al tratamiento habitual son aquellos que presentan alguna de estas características: ictus previo o accidente isquémico transitorio (AIT), disfunción ventricular con fracción de eyección ventricular izquierda menor del 40%, ICC clase II o más de la NYHA, y una edad de 75 o más años o 65-74 si es diabético, hipertenso o tiene cardiopatía isquémica. No serían candidatos al tratamiento con dabigatrán: pacientes con enfermedad valvular, con ictus en los 14 días previos o ictus severo en los 6 meses previos, con alto riesgo de sangrado, aclaramiento de creatinina < 30 mL/min, enfermedad hepática activa y embarazo. En Europa, se ha publicado una modificación de los criterios de anticoagulación (CHA2DS2VASc) que incluiría condiciones no estudiadas en los ensayos clínicos de autorización de los nuevos anticoagulantes; éste es un aspecto relevante a tener en cuenta en futuras evaluaciones. 3. El proceso asistencial de la anticoagulación implica a muchos profesionales sanitarios. La introducción de NA en la terapéutica hace necesaria la adaptación de las guías clínicas y redefinir el proceso asistencial coordinado para facilitar a los pacientes seleccionados el inicio del tratamiento con NA. Como en el resto de tratamientos, la utilización de criterios de indicación homogéneos garantizará la utilización en indicaciones clínicas y condiciones similares para los pacientes de la Comunidad de Madrid.

4. La llegada de los NA está teniendo una amplia repercusión informativa. Es importante que los diferentes agentes sanitarios implicados utilicen mensajes comunes que permitan responder con el mayor rigor científico posible a las expectativas generadas. Los ensayos clínicos publicados hasta la fecha presentan limitaciones metodológicas que deben ser interpretadas con prudencia antes de emitir recomendaciones que modifiquen los esquemas terapéuticos vigentes para la anticoagulación de los pacientes con FANV. 5. En la farmacovigilancia postautorización de los NA se han notificado casos de complicaciones hemorrágicas, incluidos casos de muerte, en pacientes ancianos (>75 años) o con función renal deprimida. Por ello, en España la AEMPS ha emitido una nota informativa recomendando la monitorización de la función renal en los pacientes tratados con dabigatrán (9). Se debe tener en cuenta que no existe antídoto específico para revertir el efecto anticoagulante de dabigatrán, lo que supone una limitación en el abordaje de los eventos hemorrágicos y la cirugía urgente. 6. Dada la escasa experiencia en la utilización de los NA, especialmente en el manejo de complicaciones hemorrágicas y la preparación para los procedimientos quirúrgicos, es deseable que se realice un seguimiento clínico de estas situaciones. Como en el resto de principios activos de reciente comercialización, se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de notificar todas las reacciones adversas detectadas a través del Programa de Notificación Espontánea de Sospechas de Reacciones Adversas a Medicamentos en la Comunidad de Madrid (Tarjeta Amarilla). Esta información contribuirá a generar señales de farmacovigilancia que, junto con evaluación de las novedades que surjan de los últimos ensayos publicados y de los resultados de los estudios en fase IV (postcomercialización) permitirán actualizar la información disponible y las recomendaciones de uso. 7. Según las recomendaciones de la ficha técnica las cápsulas de dabigatrán no deben ser almacenadas fuera del envase original para preservarlas de la humedad, por lo que en caso de ser necesario introducirlas en pastilleros, deberá de hacerse con el propio blister recortado. Esta precaución deberá tenerse presente en la preparación de los pastilleros del Programa de Atención al Mayor Polimedicado implantado en la Comunidad de Madrid.

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Referencias bibliográficas

Coordinación y Revisión

1. European Medicines Agency. Find Medicine. Human Medicine. [Internet]. London: European Medicines Agency; 2011. [actualizado 23 de Agosto de 2011; acceso 11 de Noviembre de 2011]. Summary of EPAR for Pradaxa. Dabigatran etexilate. Disponible en: http://www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000829/ human_med_000981.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&jsenabled=true

La elaboración de estas recomendaciones ha sido coordinada por la Subdirección General de Compras de Farmacia y Productos Sanitarios de la Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid. En la revisión ha colaborado un grupo de trabajo multidisciplinar integrado por los siguientes profesionales sanitarios del Servicio Madrileño de Salud (relación por orden alfabético):

2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Xarelto (rivaroxaban): Summary of opinion (post authorisation). [Internet]. London: European Medicines Agency; 2011. [actualizado 22 de Septiembre de 2011]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/000944/WC500112784.pdf 3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation.N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. 4. European Medicines Agency. News & Events. [Internet]. London: European Medicines Agency; 2011. [actualizado 18 de Noviembre de 2011; acceso 21 de Noviembre de 2011]. European Medicines Agency updates on safety of Pradaxa. Press release. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2011/11/ news_detail_001390.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1&jsenabled=true 5. Food and Drug Administration. [Internet]. Rockville, MD: FDA; 2011. [actualizado 12 de Julio de 2011; acceso 8 de Diciembre de 2011]. Drug Safety Communication: Safety review of post-market reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate). Disponible en: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm282724.htm#hcp 6. Grupo Génesis. [Internet]. 2010. DABIGATRÁN ETEXILATO (Pradaxa®) En la prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular con riesgo de ictus. [acceso septiembre de 2011] Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Documents/GENESIS_SEFH/Dabigatran_FA_DEF_GENESIS_SEFH_01_2011.doc 7. Gómez D, Paladio N, Almazán C. Dabigatran etexilat en la profilaxi de l’accident vascular cerebral i de l’embolisme sistèmic en fibril•lació auricular no valvular.[Internet]. Barcelona: Agència d’Informació, Avaluació i Qualitat en Salut. Servei Català de la Salut. Departament de Salut. Generalitat de Catalunya; 2011. Disponible en: http://www.gencat. cat/salut/depsan/units/aatrm/pdf/dabigatran_avc_embolisme_aiaqs2011ca.pdf 8. Amouyel P, Mismetti P, Langkilde LK, Jasso-Mosqueda G, Nelander K, Lamarque H. INR variability in atrial fibrillation: a risk model for cerebrovascular events. Eur J Intern Med. 2009 Ene;20(1):63–9. 9. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Dabigatrán (Pradaxa®) y riesgo de hemorragia: nuevas recomendaciones de vigilancia de la función renal [Internet]. [citado 2011 Nov 11]. Available from: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2011/NI-MUH_21-2011.htm

Rafael Alonso Roca (Facultativo Especialista de Medicina Familiar y Comunitaria), Dirección Asistencial Sur Raquel Barba Martín (Facultativo Especialista de Medicina Interna), Hospital Rey Juan Carlos de Móstoles Carlos Barreda Velázquez (Farmacéutico de Atención Primaria), Dirección Asistencial Noroeste Ernesto Barrera Linares (Facultativo Especialista de Medicina Familiar y Comunitaria), Subdirección General de Compras de Farmacia y Productos Sanitarios María José Calvo Alcántara (Farmacéutico de Atención Primaria), Subdirección General de Compras de Farmacia y Productos Sanitarios Alfonso Cruz-Jentoft (Facultativo Especialista de Geriatría), Hospital Ramón y Cajal Álvaro Giménez Manzorro (Facultativo Especialista de Farmacia Hospitalaria), Hospital Gregorio Marañón Carlos Gómez Escalonilla (Facultativo Especialista de Neurología), Hospital Príncipe de Asturias José Julio Jiménez Nacher (Facultativo Especialista de Cardiología), Hospital Ramón y Cajal Esteban López de Sa (Facultativo Especialista de Cardiología), Hospital Universitario La Paz Cristina Pérez Sanz (Facultativo Especialista de Farmacia Hospitalaria), Hospital Gregorio Marañón José Perianes Matesanz (Facultativo Especialista de Medicina Interna), Dirección General de Hospitales Pedro Sánchez Godoy (Facultativo Especialista de Hematología), Hospital Severo Ochoa Sonia Soto Díaz (Facultativo Especialista de Medicina Familiar y Comunitaria), Unidad de Apoyo Técnico, Gerencia Adjunta de Planificación y Calidad de Atención Primaria. Todos los revisores han realizado una declaración de conflicto de intereses Madrid, a 19 de diciembre de 2011

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