Bustos Jaimes I, Castañeda Patlán C, Oria Hernández J, Rendón Huerta E, Reyes Vivas H, Romero Álvarez I, (eds). Mensaje Bioquímico, Vol XXXII. Depto de Bioquímica, Fac de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Cd Universitaria, México, DF, MÉXICO (2008). (http://bq.unam.mx/mensajebioquimico) (ISSN-0188-137X)
EL COMPONENTE GENÉTICO DE LA DIABETES TIPO 2 María Teresa Tusié Luna Unidad de Biología Molecular y Medicina Genómica, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM e Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, México, D.F.
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Resumen La diabetes tipo 2 (DT2) es una entidad que afecta a más de 150 millones de individuos en el mundo y se proyecta que esta cifra se duplicará en menos de 20 años. Además la DT2 coexiste con otras patologías como la obesidad, la hipertensión arterial y distintas dislipidemias por lo que su manejo implica un enorme gasto socio-económico. Entender el origen genético de estas entidades representa una de las mejores estrategias para el manejo y prevención de estas patologías. La diabetes incluye un grupo heterogéneo de entidades caracterizadas por hiperglicemia crónica y riesgo incrementado para el desarrollo de complicaciones como la nefropatía o la retinopatía. La DT1 se caracteriza por un defecto absoluto en la secreción de insulina como resultado de la destrucción de la célula pancreática mediada por mecanismos de autoinmunidad. Por el contrario la DT2 resulta de defectos múltiples que involucran resistencia periférica a la acción de la insulina y un deterioro progresivo en la secreción de esta hormona por la célula pancreática. Distintas líneas de evidencia muestran que ambos tipos de diabetes tienen un origen genético, particularmente para el desarrollo de la DT2, entre las que se incluyen estudios de agregación familiar y en gemelos, estudios de mapeo genético, de asociación genómica y distintos modelos animales. En este trabajo se describirán algunos de los principales genes de susceptibilidad identificados para las formas más comunes de herencia compleja, con particular énfasis en aquéllos identificados como genes de riesgo para la población mexicana.
Palabras clave: diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemias, genes de susceptibilidad.
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Abstract Type 2 diabetes (T2D) is a very common disease worldwide, and the number of cases is expected to double in the next 20 years. T2D is often associated to other metabolic traits such as obesity, hypertension and several lipid disorders therefore imposing a huge social-economical burden in most countries. Understanding the genetic basis of these traits currently represents one of the most promising treatment strategies. Unraveling the genetic causes of T2D will lead to the identification of new therapeutic targets likely to impact the way we treat the disabling or lifethreatening complications of the disease. Furthermore, the identification of genes involved in the development of T2D will be essential to understand the influence of environmental factors on diabetes onset. Diabetes mellitus includes a group of metabolic diseases characterized by increased blood glucose levels caused by impaired insulin secretion and/or action, leading to chronic tissue damage and dysfunction of different organs. Type 1 diabetes (T1D) is characterized by absolute insulin secretion deficiency, usually as the result of the autoimmune destruction of pancreatic cells. In contrast, T2D is characterized by progressive decline of pancreatic -cell insulin secretion, usually because of peripheral insulin resistance causing increased insulin demands. Several lines of evidence clearly demonstrate the role of genetic factors in the pathogenesis of DT2 including twin and familial aggregation studies, animal models, linkage and whole genome association analysis. This manuscript will focus on the identification of some of the most important causal genes for complex forms of the disease through different mapping strategies, in particular those identified as risk T2D genes in the Mexican population.
Keywords: Type 1 diabetes mellitus, Type 2 diabetes mellitus, lipid disorders, susceptibility genes.
Introducción Se estima que en el año 2010 habrá 215 millones de diabéticos en el mundo y que en menos de 25 años (2030) esta cifra alcanzará los 366 millones [1]. Por lo tanto, debido al número de individuos afectados así como por el incremento sostenido en la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DT2) esta enfermedad representa uno de los principales retos para los Sistemas de Salud en todo el mundo. En México esta patología constituye la primera causa de muerte y de incapacidad prematura y definitiva. Datos recientes indican que existen cerca de 8 millones de diabéticos en el país y que aún con tratamiento un gran porcentaje, cercano al 60%, no muestra un control óptimo de la glicemia [2,3]. Adicionalmente ya que este padecimiento co-existe con otras patologías como la hipertensión arterial, la obesidad y distintos desórdenes en los niveles de lípidos sanguíneos su manejo es costoso y complejo [4]. La diabetes tipo 2 (DT2) representa un conjunto de desórdenes metabólicos caracterizados por la elevación crónica de la glucosa en sangre y la predisposición al desarrollo de distintas complicaciones micro y macrovasculares. Desde el punto de vista genético, la DT2 es una entidad multifactorial donde participan un conjunto de genes de susceptibilidad cuya expresión es modulada por factores ambientales. La disfunción de la célula pancreática productora de insulina y una respuesta disminuida a la acción de esta hormona en distintos órganos y tejidos, incluyendo el hígado son los mecanismos fisiopatológicos principales en esta entidad [5]. 60
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Otras alteraciones frecuentes como la disfunción del adiposito contribuyen también al deterioro de la glicemia alterando la función de la célula o del hepatocito de manera progresiva. Distintas líneas de evidencia sustentan la contribución del componente genético en la etiología de la DT2, entre las que se encuentran la concordancia entre gemelos monocigotos y dicigotos, las diferencias en la prevalencia del padecimiento entre poblaciones de distinto origen étnico, la existencia de formas monogénicas de DT2, la identificación de mas de 30 regiones cromosómicas de susceptibilidad, así como el estudio de modelos animales donde se inactiva selectivamente la función de algunos genes [6,7]. No obstante, la identificación del componente genético de esta patología ha resultado difícil por distintas razones entre las que se incluyen la participación de un gran número de genes de susceptibilidad, cada uno de ellos con un efecto pequeño sobre el riesgo, la heterogeneidad clínica del padecimiento y las diferencias en el componente étnico particular a cada población estudiada. Existen distintas estrategias para la identificación de los genes que participan en la susceptibilidad al desarrollo de la enfermedad. Entre las más importantes están el análisis de genes candidatos, los estudios de mapeo genético, los estudios de expresión diferencial de genes o proteínas y los modelos animales donde se inactiva selectivamente la función de algunos genes en distintos tejidos. El análisis de genes candidatos ha sido útil en la identificación de algunos genes como el PPAR o el gen KCNJ11. Variantes de secuencia en estos genes se han relacionado al riesgo de diabetes en distintas poblaciones, sin embargo su efecto sobre el riesgo es muy pequeño, menor al 1% en la mayoría de las poblaciones [8,9]. Otra estrategia que ha resultado más exitosa para la identificación de genes de riesgo es la clonación posicional por medio de ligamiento genético. A través del estudio de familias extensas es posible analizar la co-segregación de marcadores genéticos, usualmente entre 300 y 600 marcadores, para tamizar el genoma completo en busca de los sitios cromosómicos o loci implicados en el desarrollo de esta entidad. A través de esta estrategia se han identificado en los últimos años distintos genes y regiones cromosómicas implicadas en el riesgo al desarrollo de diabetes en diversos grupos étnicos [10-13]. Una estrategia alterna consiste en probar asociación genómica, esto es, evaluar la posible asociación de miles de marcadores (alrededor de 500,000) distribuidos en todo el genoma con la diabetes o distintos rasgos metabólicos relacionados. Recientemente con la aplicación de distintas estrategias de mapeo genómico se han identificado nuevos genes de susceptibilidad para desarrollo de la DT2. La mayoría de estos genes no tienen una función conocida o bien la función que conocemos hasta el momento no se relaciona directamente con la alteración en el metabolismo de carbohidratos. Entre los genes más importantes identificados a la fecha están el gen de la calpaina-10, el gen TCFL2, CDKAL1, IGF2BP2, CDNKN2A/B, y el gen del transportador de zinc SLC30A8. TCF7L2 El gen TCF7L2 codifica para un factor de transcripción del mismo nombre. Este gen se relacionó inicialmente al riesgo para el desarrollo de DT2 en la población de Islandia [14] y posteriormente se evidenció su papel como gen de susceptibilidad para la DT2 en diversas poblaciones humanas aunque con un riesgo variable [15-19]. 61
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Variantes de secuencia en este gen confieren un riesgo atribuible de entre el 2 y el 28% en las distintas poblaciones estudiadas. El riesgo más alto se identificó para tres poblaciones Europeas [15, 16]. En población Caucásica Americana y Danesa se demostró asociación de las 18 variantes rs7903146 y rs12255372 con el riesgo a DT2 [OR= 1.5] (p= 4.7 X 10 ) [20]. Estas mismas variantes se asociaron a la DT2 en población Inglesa, Amish, Finlandesa, Alemana e Indú [16,17,21,22]. Sin embargo, a pesar de que este gen parece contribuir en el desarrollo de la DT2 en distintas poblaciones humanas, su papel sobre el riesgo parece ser variable entre poblaciones de distinto origen étnico siendo más importante su papel como alelo de susceptibilidad para DT2 en poblaciones caucásicas [23]. De manera interesante el alelo T del SNP rs7903146 que se asocia a un riesgo incrementado para DT2 se relaciona a un riesgo disminuido para obesidad [24]. Estudios más recientes de asociación genómica han confirmado también su participación como gen de susceptibilidad para DT2 [25,26]. SLC30A8 El gen SLC30A8 codifica para un transportador de Zinc que se expresa de manera exclusiva en las células del páncreas y se localiza en los gránulos secretorios de insulina. En un estudio reciente de asociación genómica en la población francesa Sladek y colaboradores en 2007 encontraron asociaciones significativas a la DT2 en 4 distintos loci obteniendo la mayor asociación para un SNP no sinónimo rs12366634 (R325W) en el gen SLC30A8, localizado en el cromosoma 8 con una relación de riesgo de 1.18+/-0.25 en heterocigotos portadores de una sola copia del alelo de riesgo y de 1.53 +/- 0.31 en homocigotos. Otro estudio de asociación genómica realizado en población finlandesa resultó en la identificación de variantes en los genes IGF2BP2 y CDKAL entre otras. Sin embargo también confirmaron asociación a variantes de los genes TCF7L2, SLC30A8, HHEZ, FTO, PPARG, KCKNJ11. La relación de riesgo para el gen SLC30A8 en este estudio fue de 1.09–1.29 [26]. En otro estudio de análisis de asociación denominado FUSION para población finlandesa, se genotipificaron 1161 casos de DT2 y 1174 controles con tolerancia normal a la glucosa y se identificaron variantes asociadas a DT2 cerca de los genes IGF2BP2, CDKAL1 y CDKN2A/B, y se confirmaron variantes cercanas a los genes TCF7L2, HHEX, FTO, PPARG, –5 KCNJ11. SLC30A8 mostró una razón de riesgo de 1.18 con una significancia 7.010 . En un estudio adicional realizado en la población europea donde se identificaron variantes de riesgo para DT2 y respuesta a la insulina para el gen CDKAL, se evidenció también el papel de TCF7L2 como el gen de mayor contribución al riesgo de DT2 y un aparente efecto aditivo con la variante de riesgo del gen SLC30A8 [27]. Sin embargo, estudios adicionales en otras poblaciones europeas no replicaron el hallazgo de asociación a este gen [28] probablemente debido a que la población caracterizada en este estudio era mayoritariamente joven ya que el efecto de riesgo del alelo es dependiente de la edad.
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Tussie Luna Otros estudios han relacionado el alelo de riesgo de SLC30A8 con una alteración en la conversión de proinsulina a insulina [29] así como a una disminución en la secreción de insulina [30]. De acuerdo a la información disponible en población Europea será de gran relevancia el estudio del gen SLC30A8 en relación a la susceptibilidad para el desarrollo de DT2 en pacientes con diagnóstico temprano y tardío así como su posible relación con otros parámetros clínicos y bioquímicos en la población mestiza mexicana. ABCA1 ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) es una proteína de membrana dependiente de ATP que funciona como un transportador o bomba de colesterol tanto en membrana citoplásmica como en membranas intracelulares. La proteína ABAC1 transporta colesterol y fosfolípidos hacia las apolipoproteínas propias de las HDL. Mutaciones en el gen ABCA1 son responsables de la enfermedad de Tangier, una entidad autosómica recesiva poco frecuente que cursa con niveles muy bajos de HDL-C (lipoproteína de alta densidad) (
