REVISIONES Rev Med Uruguay
Nuevos
antideiJresivos:
inr”iibidores
1994; 10: 178-184
selectivos
de la recaptación de serotonina Su impacto en el manejo de la depresión Dr. Alvaro Lista Varela’
Resumen Todos los tratamientos biológicos eficaces en la terapia de la depresión producen un aumento de la actividad del sistema serotoninérgico. El desarrollo de,fcírmacos que interacttían selectivamente con el sistema serotoninérgico condujo al diseño de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos representan un gran avance en la terapéutica antidepresiva; tienen la misma eficacia, o mayor, que los tratamientos clúsicos sin la producción de los efectos adversos molestos y peligrosos de éstos. No son tóxicos en sobredosis y producen, con menor frecuencia, interacciones medicamentosas severas. Los ISRS son eficaces y seguros, sin embargo, no todos los integrantes del grupo, que son químicamente diferentes, tienen las mismas propiedades farmacológicas. Tomando en consideración diversos parámetros de importancia clínica puede realizarse un perfil farmacológico que permite diferenciarlos y aporta datos de interés en el momento de elección de un ISRS. Basados en datos clinicofarmacológicos se propone un árbol de decisión diagnóstico y terapéutico para el tratamiento de la depresión usando ISRS.
Palabras clave: Depresión Antidepresivos Serotonina
Introducción La depresión, en susdiferentes formas de presentación clínica, es una enfermedadcon una prevalenciaelevada. Es una de las patologíasmásfrecuentesen lasconsultas en policlínicas médicas(másde 30% de los pacientes)“) ,“, y en aquellosinternadosen el hospital general{“. Si consideramosla depresiónmayor, (para su definición y criterios diagnósticosver Lista A. Archivos de PsiconeurofarmacologíaMG, 1993,nol), uno de loscuadros clínicos frecuentesy cuyo tratamientoprincipal eshoy indiscutiblementebiológico, mediantefármacosadecuados, 1. Profesor Agregado de Psiconeurofarmacología Instituto de Neurología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Correspondencia: Dr. .4lvaro Lista Varela, H. de Clínicas, piso 2. AL Italia s/n CP 11600. Montevideo, Kruguay. Presentado 14/11/94 Aceptado 231 1/94
178
esel médicogeneralel queseenfrentaa la mayoríadeestos pacientes.Estudiosepidemiológicosrecienteswx demuestranque, de los pacientescon depresiónmayor que consultan,80% lo hacenaun médicogeneral.Esdecir, es el médico generalel quetiene la posibilidadde diagnosticar y, en la mayoríadeloscasos,comenzarel tratamiento de estospacientes.Sin embargo,los mismosestudiosdemuestranque sólo en 8% de los casosel médicogeneral indicó y condujo correctamenteel tratamiento.Aquí hay un problemade saludpública muy importante,creemos queuna de lasformasde comenzara solucionarloesprepararal médicogeneralparareconocer.diagnosticary tratar correctamentela depresión. La depresiónmayor tiene un impacto enormeen la personaquela padece,en la familia y en la sociedadtoda. Sin embargo,esuna enfermedadtratabley con buenpronósticosi el tratamientosehaceen formaadecuada:precoz, con el farmaco, dosisy tiempo correctos.
Revista Médica del Uruguay
Nuevos antidepresivos: inhibidoresselectivosde la recaptaciónde serotonina
Esto tiene una importanciacapitalpara el pacientedepresivo ya que el no tratamientoadecuadode su depresión conlleva riesgosimportantes:suicidio, evolución a formascrónicasde la enfermedad,aumentode la sintomatologíasomáticaconcomitantesi la hubiera,alto porcentajede fracasode los tratamientossomáticos,aumento del usode técnicasdiagnósticas, polifarmacia,aumento de los díasde internacióny delos costosde salud,etc. Es decir, la depresiónes una enfermedadcon alta morbilidad y mortalidad.Esto puederevertirse con un tratamiento adecuado.Hoy poseemos nuevosfármacosantidepresivosquehacen,por partedelmédicoy tambiéndel paciente,que el tratamientoseamásfácil, aceptabley seguro que con los antidepresivosclásicos.El objetivo de estarevisión es presentarun nuevo grupo de antidepresivos con enormesventajasclinicofarmacológicasfrente a los viejos antidepresivostricíclicos e inhibidoresde la monoaminooxidasa(IMAO).
Propiedades
Cuadro 1 de un antidepresivo
ideal
El estudiode la neurobiologíade la depresióndemostró que entre los diversossistemasde neurotransmisión implicadosen estetrastorno,el sistemaserotoninérgico desempeña un papelcentral. Esto fue confirmadopor estudiosrecientesde experimentaciónanimaly humanacomosedestacaen algunos trabajo&“*). El conocimientoactualsobreel mecanismode acción de lastécnicasbiológicaseficacesen el tratamientode la depresión(electroshock,deprivación de sueñoy fármacoscomo tricíclicos, IMAOs clásicosy los de nueva generación,litio, mianserin,inhibidoresselectivosde la recaptaciónde serotonina,agonistasparcialesSHTlA) demuestraque todosproducencambiosen la actividad del sistemaserotoninérgico.Estoscambiosseoperantanto a nivel pre comoposináptico,esdecir en la propia neurona serotoninérgicao en los receptoresposinápticosque decodifican la señalquímicaserotonina.La expresiónfuncional final de estoscambiosesel aumentode la actividad serotoninérgicaen diferenteszonasdel sistemanervioso central, como el sistemalímbico y la corteza frontal. Los inhibidoresselectivosde la recaptaciónde serotonina (ISRS) constituyen un nueva clasede antidepresiVOS.Son los primerosque fuerondiseñados,esdecir, específicamentesintetizadospara la producciónde efectos sobre el sistemaserotoninérgico.El blanco molecular preciso de estosfármacoses el sitio de recaptacióno transportadorde serotoninaen la neuronaserotoninérgica. Los ISRS bloqueanla recaptacióndel neurotransmisor produciendocambiosen la bioquímica de la neurotransmisiónserotoninérgica.Estos son la inducción de una desensibilización(disminuciónde actividad) de los autorreceptoresserotoninérgicosque inhiben la frecuenVal. 10 NQ3 Diciembre
1994
cia de descargade la neuronaserotoninérgica(a nivel somatodendrítico)y la liberación del neurotransmisora nivel del terminal sináptico. Esta desensibilizaciónse produce entre 10 y 20 días luego de la administracióndel ISRS y seexpresapor un aumentode la actividad serotoninérgicaal disminuir la función de los autorreceptorespresinápticos,permitiendo por un lado una mayor liberación de serotoninapor potencial de acción y por otro un aumento del tiempo de permanenciadel neurotransmisoren el espaciosináptico. Este esel mecanismode acción de los ISRS. Farmacología de los ISRS Perfil ideal de un antidepresiva Como lo ilustra el cuadro 1, que comparalos antidepresivostricíclicos heterocíclicos(ATC) con los ISRS, estos últimos sehanacercadoal perfil farmacológicode un antidepresivo ideal, aportandoventajas que se convierten en los argumentosmásfuertes para su uso de primera instanciaen el tratamientode la depresión(9X’0). Eficacia Los ISRS disponibleshan sido desarrolladoscon estándaresde investigación farmacológica superior al de los antidepresivosclásicos,debido a los conócimientosy a las exigenciasmayoresactualesde lasagenciasregulatorias (como la FDA). En los ensayoscontrolados doble ciego fase II y III todos los ISRS han demostradouna 179
Dr. Alvaro Lista Varela
Cuadro 2 Muertes por toxicidad por antidepresivos solos o en combinación, por clase terapéutica
Tricíclicos ISRS
298 0
432
0
Tomado de referencia 22. eficacia comparable o superior a los antidepresivos clásicos usados como referencia (“-“) . Esta eficacia antidepresiva ha sido demostrada en diferentes formas clínicas y severidad de la depresión, así como en pacientes ambulatorios e internados. También han demostrado su ehcacia en el tratamiento prolongado, evitando las recaídas y las recurrencia (16,‘7) Los ISRS son eficaces también como agentes terapéuticos de cuadros clínicos frecuentemente asociados a la depresión como los trastornos de ansiedad, especialmente el trastorno de ansiedad por pánico (i8) y los trastornos obsesivocompulsivos (19). La eficacia antidepresiva es igual en el adulto que en el paciente añoso (‘O). Tolerancia
Gracias a su selectividadde acción sobreel sistemaserotoninérgico, los ISRS no interactúanen forma significativa con otros sistemasde neurotransmisióncomo el colinérgico, adrenérgico o histaminérgico. Lo que les confiere una mayor tolerancia y la ausenciade efectos tóxicos a nivel cardíaco y del sistemanervioso. Esta es una de las mayoresventajasde estegrupo de antidepresivos, su gran toleranciaque se manifiestaen unamenor tasade abandonosen comparacióncon losantidepresivos clásicosy un mejor cumplimiento del tratamiento.A su vez, estos fármacos presentannula o baja toxicidad en sobredosis,brindando una gran seguridaden su manejo (cuadro 2) (2’.22), Características generales de los ISRS: 1) Presentanun sitio y mecanismode acción definido y único; 2) son eficacesen el tratamiento de diversasformasclínicasy severidadde la depresión,tanto en agudocomo a largo plazo, así como en diferentesedades; 3) tienen un perfil menory diferente de efectosadversos, esto explica su gran tolerancia; 4) tienen nula o baja toxicidad en sobredosis,Índice terapéutico elevado, no presentandotoxicidad cardíaca ni del sistemanervioso; 180
5) como grupo, tienenmenor probabilidadde inducir interaccionesmedicamentosas; 6) no producenefectossedativossignificativosni interactúan en forma aditiva con depresoresdel SNC, como el alcohol. Características particulares de los ISRS Los cinco ISRS disponiblesinternacionalmente,(tluvoxamina, Faverin, Solvay-Duphar-Upjhon; fluoxetina, Prozac, Lilly; citalopram,Cipranil, Lundbeck;sertralina, Zoloft, Pfizer y paroxetina,Paxil, SmithKline-Beecham; de acuerdoal ordende aparición),presentanpropiedades farmacológicasparticulares.Estaspodríanresumirseasí: 1)Distinta estructuraquímica; 2) diferente afinidad y selectividadpor los transportadores de monoaminas(incluida la serotonina); 3) diferente farmacocinética; 4) diferentespropiedadesfarmacodinámicasa nivel hepático; 5) diferente perfil de efectosadversosy 6) diferentesposibilidadesde interaccionesmedicamentosas. Pasaremos revista en forma prácticaa lascaracterísticasfarmacológicasprincipalesdel grupo para una prescripción racional de los ISRS. La cuadro3 ilustra el perfil farmacológicode loscinco ISRS disponibles(*)construidoen basea parámetrosfarmacológicosesencialesen el conocimientoqueel médico debetener en el momentode prescribircorrectamente un medicamento. Vida media
Parámetrofundamental para la dosificación y conocimiento del tiempo para llegar al estadoestacionario.La vida mediaideal esde 24 horas,lo que permite la adrninistraciónen una solatoma diaria. Vemosque la sertralina y paroxetinatienen una vida mediade 1 día, esprobable que la fluvoxamina debaadministrarseen dostomas,pero en generallos ISRS puedendarseen una sola toma. Este hecho esmuy importante,ya que el cumplimiento de la medicación se correlacionainversamente con el númerode tomasnecesarias.Hay quedestacarque la fluoxetina tiene unavida mediamuy prolongadalo que retrasa enormementela llegada al estadoestacionario, quesealcanzaen un mesluego dela administración,para la sustanciamadre. Otra dificultad con la fluoxetina es su metabolito activo, norfluoxetina, que tiene la misma actividad farmacológicaque la fluoxetina pero con una vida mediamásprolongadaaún, llegandoal estadoestaEn Uruguny
disponernos
actualmente
de fluoxetina.
(varias ~~~~~rcns
@ricns) y desertralina (original, Zoloft,Pfizer). Revista Médica del Uruauav
Nuevos antidepresivos:
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Cuadro 3 Perfil farmacológicode los ISRS
1 día (dosis baja) l-5 días (7-15 días)
1 día
33 horas
17-22 horas
Metabolitos activos
no
no
no
Si
Si
Dosis prop.[P]
Si
Si
no
no
no
no
Si
no
Si
Si
No No No
Sí(+) No No
Sí(‘++)
Sí{++)
Sí(+++) No No
Vida media
[P] dependiente
de la edad
Inhibición CP45ollD6 CP450 1A2 CP450 IIIA4
cionario en 2 meses.Esto dificulta el manejode estefármacoy, por otro lado, en poblacionesespecialescomo pacientesmayoresde 65 añoso con patologíashepáticas o renales,los nivelesplasmáticos de fluoxetina y norfluoxetina pueden llegar a concentracionesmuy elevadas produciendoefectosadversosquepuedenhacerintolerable la medicacióne inducir interaccionesmedicamentosasde importanciaclínica. Otra dificultad con estefármaco se observacuandodebesustituírselopor otro, ya que su desaparicióncompletadel organismose produce luego de 2 mesesde interrupciónde su administración. Metabolitos activos La presenciade metabolitosclínicamenteactivos dificulta el manejode un fármaco,ya queéstospuedenproducir efectos farmacocinéticossobrela sustanciamadre (autoinhibición desu metabolismo,por ejemplo)u otrosfármacosquerecibeel paciente(interaccionesfarmacocinéticas). Tambiénpuedenproducirefectosfarmacodinámicos que puedenser similareso diferentesa la sustancia madre.Los ISRS sertralina,citalopramy fluvoxamina no poseenmetabolitosactivos, mientrasparoxetina y fluoxetina producenmetabolitosclínicamentesignificativos. Concentración plasmáticaproporcional a las dosis La relaciónlineal entredosisy niveles plasmáticosesun parámetro farmacocinético de importancia, el clínico puedepredecir el aumentoque logrará en la concentración del fármacoen el sitio activo aumentando,ladosis cuando secumple con estacondición. Sertralinay citalopramcumplencon estacondición.No asífluvoxamina, paroxetina y fluoxetina. Variaciones farmacocinéficascon la edad Las alteracionesfisiológicasy patológicasque seobservan con el envejecimientopuedenproducir profundos cambiosen los parámetrosfarmacocinéticosde los fárVol. 10 NE3Diciembre 1994
macas.Sertralina y fluvoxamina no presentancambios en las concentracionesplasmáticasentre sujetosjóvenes y mayoresde 65 años.Sin embargo,citalopram, paroxetina y fluoxetina producenniveles plasmáticossignificativamente másaltos en sujetosmayoresde 65 años.Por ejemplo, la mismadosis(20 mg) de fluoxetina produce niveles 200 a 500% másaltos en sujetossanosmayores de 65 años(23). Interacciones con el sistema microsomal hepático de la citocromo P450 Este sistemaenzimáticodesempefiamúltiples funciones, entre ellas la de metabolizar sustanciasendógenase innumerablesfármacos de uso corriente en medicina@s). Los ISRS, como otros antidepresivos,puedeninteractuar con distintasisoenzimasdel sistemaCP450;como lo ilustra el cuadro 3 sertralinano inhibe ninguna de las tres isoenzimasde gran significación clínica, citalopram inhibe en forma leve la IID6. Fluvoxamina, paroxetina y fluoxetina producen inhibiciones marcadas de estas isoenzimasque tienen consecuenciasclínicas. Esta propiedadfarmacodinámicaexplica las interaccionesmedicamentosasde estosproductos.En el casode la fluoxetina también su metabolito principal es un potente inhibidor de la isoenzimaIIDó y, por su larga vida media, estesistemapuedeestarsignificativamenteinhibido aún uno o dosmesesdespuésde suspendidala administración del fármaco. Tratamiento de la depresión: uso de los ISRS como primera instancia terapéutica Por lo que acabamosde revisar los ISRS producenaportes sustanciales en el manejofarmacológico de la depresión Los beneficios del uso de ISRS como tratamiento de primerainstanciasepuedenresumirasí: eficacia igual o superiorque los antidepresivosclásicos:comienzo del tratamientocon la dosisefectiva, en una solatoma diaria, 181
Dr. Alvaro
Lista
Varela
Cüadro
4
Efectos adversosde los ISRS
Materiasblandas Temblor Boca
seca
Bocaseca
Náuseas
Sudoración
Sedación
Disfunción
Nerviosismo
sexual
Poliaquiuria
Ansiedad
Temblor
Constipación
Fatiga
Agitación
Náuseas
Anorexia
Mareos
Cefaleas
Sudoración
Cuadro Dosificación
y forma
5 de administración
de los
Sertralina
50-I 00
Citalopram
20-60
80
1 OO-200
300
Paroxetina
20-40
60
1 toma,
mañana
Fluoxetina
20-40
80
1 toma,
mañana
Fluvoxamina
en másde la mitad de los pacientes;menor posibilidad de discontinuación del tratamiento debido a menor cantidad de efectosadversos;mayor cumplimientodel tratamiento, por lo anterior, por la facilidad en suadministración y por menoresinteraccionesmedicamentosas;sin toxicidad comportamental,es decir no producen sedación, déficits de atención o de memoria,no disminuyen la performancepsicomotorani interactúanen forma aditiva con depresoresdel sistemanervioso central; no producen efectos colateralesen el tratamiento prolongado con mayor frecuenciaque el placeboni inducenaumento de peso(‘@. Efectos
adversos
Debido a las propiedadesgeneralesde los ISRS comparten efectos adversossimilares,sin embargo,puedendistinguirse perfiles diferentes de efectos colateralesentre los distintos ISRS disponibles.Los efectosadversosmás frecuentesse observana nivel gastrointestinaldonde todos los ISRS puedenproducir náuseas,materiasblandas y diarrea en lasprimerassemanasde tratamiento.En general estos efectos son de leve o medianaintensidady desaparecenen las primerassemanas,seobservanhasta en 20% de los pacientes. El cuadro 4 ilustra los efectosadversosde los ISRS en estudioscontroladosdoble ciego con una incidenciamayor a 1% sobreel placebo. 182
200
ISRS
Dosificación
1 toma,
marianainoche
1 toma, 1 toma,
mañana noche
y forma de administración
El cuadro5 presentalasdosishabitualesy máximasy la forma de administraciónde los ISRS. Arbol de decisión diagnóstico para el manejo de la depresión general
y terapéutico por el médico
Las figuras 1, 2 y 3 presentanalgoritmosparael manejo de la depresiónmayor por el médico general.La información contenidaen los mismosderiva de una extensa revisión de la literatura internacional, de consensos (Practice guideline for majo, depressivedisorder in adults, Ameritan Psychiatric Association, USA, 1993; The depressionguidelinepanel,Agency for Health Care Policy and Research,USA, i994), y de fructíferas discusionescon colegasen el exterior y en nuestropaís. En la figura 1 sepresentan12 situacionesque,si están presentes,el médico generaldeberíaderivar al paciente al psiquiatra.En ausenciade las mismaspuedecomenzar el tratamiento farmacológico de acuerdoa lo propuesto en la figura 2. Un tratamiento farmacológico adecuadode la depresiónconsisteen el usode la dosiscorrectadel antidepresivo por el tiempodebido.Graciasa estudioscontrolados y de seguimientoa largo plazo, hoy sabemos en quétiempo debeconducirseel tratamiento. Lo presentadoen la figura 2 espara el pacientesin complicaciones.La fase Revista Médica de! Ilr~uc~~ay
Nuevos antidepresivos:
Figura 1
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Figura 2
Arbol de decisión diagnóstico terapéutico Depresión en medicina general
Arbol de decisión diagnóstico terapéutico Depresión en medicina general
Diagnóstico de depresión Comienzo del tratamiento farmacológico Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
+ 1. E.D. duración mayor de tres meses. 2. Riesgo de suicidio o I.A.E. previos o AE de suicidio. 3. E.D. severo, melancólico o con síntomas psicóticos 4. Coexistencia de otra patología mental. 5. A.P. de internaciones por E.D. 6.A.P. de resistencia a tratamientos biológicos. 7. E.D. bipolar. 8. A.P. de efectos adversos importantes a los A.D. 9. E.D. secundario a enfermedad somática grave. 10. Riesgo en el uso de A.D. ll. Automedicación, abuso de alcohol o BZD.
ED: estado depresivo IAE: intento de autoeliminación AP: antedentes personales
AF: antecedentes familiares AD: antidepresivos BZD: benzodiazepinas.
Figura 3 Arbol de decisión diagnóstico terapéutico Depresión en medicina general Complicaciones
Disminución
de la dosis
l
I
Aparecieron
Recaída condiciones
6 recurrencia. definidas en figura
1:1-12
Mayor
de 60 años
I ISRS mitad 0 un tercio dosis habitual
Respuesta parcial
4
.
Sin respuesta 8 semanas, con dosis máximas recomendadas
agudadel tratamiento,cuyo objetivo esrevertir el síndrome depresivo, no debe durar menosde 8 semanasa las dosisadecuadas.La segundafase sedivide en dos, fase de mantenimiento,cuyo objetivo esunaestabilizaciónde la respuestaantidepresivay evitar las recaídas,no debe durar menosde 6 meses;fase de continuación, cuyo objetivo esevitar la apariciónde nuevosepisodiosdepresivos, recurrencias,tiene un tiempo variable dependiendo fundamentalmentede los antecedentesdel paciente. Si estáen su primer episodiodepresivo,con completar un año de tratamiento es suficiente; si tiene más de dos episodiosprevios estafasedebedurar entre 3 a 5 años. Si en estelapsoel pacienteno presentórecurrenciasy seencuentraasintomático,seplanteala fase de discontinuación,éstadebeser siemprelenta: entre 6 mesesa un año.Las dosisen las distintasfasesson variablesaunque no hay consenso,la dosisefectiva en la fase agudaes la máseficaz en lasfasesde mantenimientoy continuación. Si sedebierabajarla dosis,hacerlosiempreen forma lenta y con controlesclínicos másfrecuentes. La figura 3 resumelasdecisionesfrente a las compli-
Seguir como en figura 2: -buena
respuestas,
Diciembre
1994
L
Val. 10
caciones másfrecuentes.Si la dosisefectiva disminuyera
por no cumplimiento0 por otra situación intercurrente y esto generasela reaparición de la sintomatologíadepresiva o la aparición de cualquiera de las condicionesnu183
Dr. Alvaro Lista Varela
meradasdel 1 al 12 en la figura 1, la derivación al psiquiatra sería la conductaclínica pertinente.Si a pesarde la disminución de la dosisel pacientepermaneceestable seguir como en “buena respuesta”en la figura 2. Conclusiones
Los ISRS representanun gran aporte al tratamientofarn7a~Q]óoirn o---
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cacia con seguridad,mayor cumplimientoa largo plazo, mejorandosustancialmente la calidadde vida del paciente depresivo. Résumé
Tous les traitementsbiologiquesefficacesde la dépression, augmententl’activité du systèmesérotoninergique. Les avancesdesmédicamentsqui interagissentsélectivement avec le systèmesérotoninergique,aboutit aux inhibiteurs sélectifs du recaptage de sérotonine (ISRS). Ceux-ci constituent un grand progrèsà la thérapeutique anti-dépressive. Les ISRS ont la même efficacité, ou plus, que les traitementsclassiques,et ne provoquent pus les effcts négatifs gênantset dangcreuxde ceux-1%11snc sont pastoxiques en surdosageet produisentmoinsd’interactions médicamenteuses sévères.Les ISRS sont efficaceset sûrs,cependant,pas tous (chimiquementdifférents) ont les mêmespropriétéspharmacologiques.Tout en tenant compte desdivers paramètrescliniques,on peut faire un profil pharmacologiqueafin de les différencier et de guider le choix d’un ISRS. On proposedonc une grille de décision diagnostique-thérapeutique,pour le traitement de la dépressionavec desISRS. Summary
All biologic treatment that prove effective in dealing with depressionresult in an increaseof the activity of the serotoninergic systemled to the designof the selective inhibitors of the re-uptake of serotonin(ISRS). The ISRS’s representa substantialadvancein the antidepressivetherapy. Thesedrugshave the sameor even greatereffectivenessasregardsclassicaltreatmentswithout the production of adverse and unsafeeffects. They are not toxic in overdosageand producewith lesserfrequency severe medicamentousinteractions.The ISRS’s are effective and safe; however not all the components of the group -chemically different- have the samepharmacologic properties. Taking into considerationdiverse parametersof clinical importanceit is possibleto build up a pharmacologic profile enablingtheir differentiation while providing data of interestat the momentof choice of an ISRS. On the basis of ciinicepharmacologic data a diagnostico-therapeutic decision tree for ISRS treatment of depression. is proposed. 184
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