SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS, CRONICOS  Grupo

heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por la proliferación autónoma de una, dos o tres líneas celulares

CLASIFICACION de la O.M.S         

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA.(LMC) POLICITEMIA VERA O RUBRA.(PV) MIELOFIBROSIS IDIOPATICA. (MF/MM) TROMBOCITEMIA ESENCIAL.(TE) LEUCEMIA NEUTRÓFILA CRÓNICA (LNC) LEUCEMIA EOSINÓFILA CRÓNICA (LEC) SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO (SHE) ENFERMEDAD SISTÉMICA DE MASTOCITOS (EM) OTROS S.M.P NO CLASIFICADOS MPD (NSMP). SMPc/SMD

Características comunes de los SMPc  Naturaleza

clonal. Mutación de un progenitor pluripotente.  Aumento de precursores mieloides.  Esplenomegalia.  Fibrosis medular.  Tendencia a la metamorfosis blástica

ESTAS MUTACIONES PRODUCEN:  Expresión

de genes de fusión (oncogenes).

 Sobreexpresión

o infraexpresión de genes que codifican moléculas fundamentales para el crecimiento celular o la apoptosis

SMPc STEM CELLS LEUCEMICAS

MEDULA OSEA

BAZO

HIGADO

CARACTERISTICA  Supresión

potencialmente reversible de la expresión de las progenies normales por las células de expansión clonal

HIPERPLASIA CON O SIN FIBROSIS MEDULAR

LEUCEMIA

MIELOIDE CRONICA

LMC HIPERPLASIA MEDULAR DE LA PROGENIE GRANULOCITICA EN DISTINTOS ESTADIOS CON SIMILAR EXPRESION EN SANGRE PERIFERICA

LMC  Sindrome

mieloproliferativo crónico de origen clonal.  Se produce por transformación neoplásica de la stem cell pluripotente CFU L/M o CFU-GEMM  Afecta los elementos mieloides, eritroides, megacariocitos y LB.  No afecta a los fibroblastos.

TRASTORNOS MIELOIDES  Neoplasias

con mínima desviación. Subproducción medular: SMD, A. Sideroblástica adq., A. No sid. adq.,H.P.N, etc Sobreproducción medular: PV, TE  Neoplasias con desviación moderada. LMC, LNC, etc

TRASTORNOS MIELOIDES CLONALES

Causas?

FACTORES PREDISPONENTES   

Radiaciones Toxicos Derivados del benceno (5 %)

Genética en leucemias 

- Hay fuertes evidencias de que el daño genético (mutaciones puntuales, amplificación génica y rearreglo de genes) está involucrado en la génesis tumoral.



- Existen traslocaciones cromosómicas que se asocian con tipos particulares de leucemias, esto implica que las células tumorales pueden portar genes mutados que son los responsables de la formación y/o progresión del tumor.



- Muchos oncogenes o genes reguladores del crecimiento o diferenciación celular están mapeados en regiones involucradas en estas traslocaciones cromosómicas, sugiriendo que estas alteraciones genéticas juegan un rol importante en la génesis del tumor.



- Estas anormalidades genéticas son también marcadores tumorales muy importantes que pueden ser usados para diagnóstico y monitoreo de la enfermedad.

EPIDEMIOLOGIA  Es

el más frecuente de los SMPc.  Representa el 15 – 20 % del total de las leucemias.  Incidencia: 1,4 /100.000 hab./año  Edad de presentación: 30 – 60 años  Afecta a hombres y mujeres en una relación 3:2

EVOLUCION •FASE CRONICA: Indolente. Duración variable. •FASE DE ACELERACION: Duración variable •FASE BLASTICA: Leucemia aguda. Resistente al tratamiento

DIAGNOSTICO  a.  b.

DIAGNOSTICO CLINICO:

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO Estudio de sangre periférica Estudio de Médula ósea. Morfología-Citogenética-Citoquímica Biología molecular-Citometría-

MANIFESTACIONES CLINICAS (LMC.crónica) a.Debidas al Hipermetabolismo: astenia, pérdida de peso, febrícula, sudoración nocturna. Prurito. b. Relacionadas al aumento de tamaño del bazo.(Esplenomegalia) 90 % de los casos. c. Relacionadas a la hepatomegalia (50 %). d. Relacionados a la leucostasis: Cefaleas, obnubilación.

LABORATORIO: LMC-FC 20.109 /l hasta 100 .109 /l A veces superan el millón de células  Con maduración granulocítica completa  Sin hiatus leucémico  Puede acompañarse con basofilia, eosinofilia y trombocitosis (40 %).  El Nº de mieloblastos y promielocitos no supera el 10 % del total de las células  Desde

SANGRE PERFERICA. LMC-FC

LEUCOCITOSIS EN LMC

LEUCOCITOSIS EN LMC

ESTUDIO DE SANGRE PERIFERICA  

  

SIGNOS DE DISGRANULOPOYESIS. HIPOSEGMENTACION NUCLEAR (Seudo Pelger Hüet). ASINCRONISMO. EOSINOFILOS CON GRÁNULOS OSCUROS. FORMAS NUCLEARES ANÓMALAS

VALORES HEMATIMETRICOS EN EL ESTADIO CRONICO.  Cifra de hemoglobina disminuidas y en algunos casos normales.  Indices

Hematimétricos normales  Morfología de serie roja: normocítica normocrómica.

 LMC:

FASE CRONICA

 LMC:

FASE CRONICA

LMC:

FASE CRONICA

 LMC:

FASE CRONICA

 LMC:

FASE CRONICA

FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA ES CARACTERISTICO EL SCORE MUY BAJO O NULO DE FAL

FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA

NOR MAL LMC

MEDULA OSEA  Hiperplasia

mieloide a expensas de todos los estadios de evolución.  No existe hiatus leucémico  Predominio de Mielocitos y Metamie locitos. Megacariocitos aumentados.  Eritropoyesis disminuida  Indice leucoeritroblastico: Hasta 10:1

OTROS PARÁMETROS  Aumento

de vit B12 y CSCbl  Hiperuricemia.  Aumento de LDH.  Aumento de muramidasa.  Aumento de Histamina.  Aumento de TC I

CITOGENETICA     

95 % DE LOS PACIENTES PRESENTA CROMOSOMA Ph1. 3% DE LOS Ph1 NEGATIVOS PRESENTAN REARREGLO bcr-abl. EL 2 % RESTANTE Ph1(-) , bcr-abl (-) incluye casos de LMMC, LMC atípica, LNC; y LMC juvenil

CROMOSOMA FILADELFIA

Citogenética en leucemia mielógena crónica

La traslocación Ph se observa en: el 90-95% de los pacientes con LMC  el 35% de LLA del adulto  el 5% de LLA del niño  el 3% de LMA En LMC al momento del diagnóstico todas las células de la médula ósea son Ph

Cromosoma Ph´

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL 1-Con otros SMPc. 2- Reacciones leucemoides: Infecciones bacterianas Enfermedades inflamatorias. Hemorragias Quemaduras. Embarazo

TRATAMIENTO 1.

Transplante Alogéneico

2.

Imatinib

3.

Interferón

4.

Hidroxiurea

5.

Imatinib + INF o Citarabina

FASE ACELERADA  Resistencia

al tratamiento..  Incremento del Nº de leucocitos. Anomalías morfológicas (asincronismo) y funcionales de las células. Bloqueo de maduración.15 % de blastos en S.P y aumento de basófilos.(>10 %)  10 a 19% de blastos en M.O.

FASE ACELERADA CLINICA:  Fiebre inexplicada.Dolor óseo. Debilidad. Sudoraciones nocturnas, pérdida de peso, pérdida de la sensación de bienestar.Artralgias.  Dolor en el hipocondrio izquierdo.  Linfadenopatías.

FASE ACELERADA  Anemia.(anisopoiquilocitosis-anisocromía)  Trombocitopenia.(5%

 Anisopoquilocitosis:

Dacriocitos. (Hematíes en lágrima).

MF/MM

MF/MM

CITOQUIMICA 

EL EL 25 % DE LOS PACIENTES LA FAL ESTA AUMENTADA, EL RESTO NORMAL O LIGERAMENTE DISMINUIDA

EVOLUCION  Aproximadamente  Causas

5 años de supervivencia

de muerte: Infección, hemorragia, post-esplenectomía y transformación leucé mica.

POLICITEMIA

VERA

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS PROCESOS DE EVOLUCION CRÓNICA, HIPERCELULARIDAD MEDULAR CON PREDOMINIO DE UNA LINEA CELULAR, HABITUALMENTE ESPLENOMEGÁLICOS, QUE SUELEN CURSAR CON RECUENTOS HEMÁTICOS AUMENTADOS EN PROPORCION Y PREDOMINIO VARIABLE

POLICITEMIA VERA  SMPc

DE ORIGEN CLONAL.

 HIPERPLASIA

DE LAS TRES PROGE NIES MEDULARES (especialmente eritrocítica) EN M.O.

 ERITROCITOSIS

EN S.P., ACOMPAÑADA DE LEUCOCITOSIS Y TROMBOCITOSIS

P.V.: EPIDEMIOLOGIA  POCO

FRECUENTE. INCIDENCIA 0,8-2,3 casos/100.000 habitantes / AÑO.  DISCRETO PREDOMIO SOBRE HOMBRES  LA MEDIANA DE EDAD SE SITÚA ENTRE 50 Y 60 AÑOS.

CLINICA  Proceso

Consecuencia directa de la proliferación excesiva de las células sanguíneas

insidioso.Evolución lenta.  Hiperviscosidad sanguínea: rubicundez,congestión de mucosas. cefaleas, insomnio, vértigos, acúfenos, inestabilidad. Inyección conjuntival. Prurito. Gota  Hipertensión arterial.  Esplenomegalia(40-50%).

PV Rubicundez. Aspecto pletórico

PV. Manos congestivas y pletóricas

DIAGNÓSTICO P.V.  SANGRE

PERIFERICA:  PANCITOSIS, con eritrocitosis marcada, e incremento de Hb y Hto. Serie roja normocítica normocrómica. Leucocitosis moderada. Trombocitosis moderada.

Laboratorio  FLR

suele tener un aumento de basófilos, y presencia ocasional de algunas formas inmaduras.

 Fosfatasa

alcalina elevada (80 % )

Laboratorio  Aumento

de GR: superior a 6x1012/L

 Hemoglobina:  Hematocrito

a veces de 20 g/dl

superior a 60%

OTROS HALLAZGOS DE LABORATORIO  ERITROPOYETINA:

Baja o nula

 Hiperuricemia  Hipervitaminemia

La determinacion de EPO permitió el diagnóstico directo de PV en el 66% de los pacientes.

B12  Hiperhistaminemia.  Falsa Hiperpotasemia.  Ferritina sérica disminunida  Aumento de LDH

PRONOSTICO

 SIN

TRATAMIENTO: MEDIA DE SUPERVIVENCIA DE 18 MESES.

 TRATADOS:

MÁS DE 15 AÑOS

CON CRITERIO PRACTICO  UN

VARON CON SUPERIOR A 60%  MUJER CON SUPERIOR A 56%

HEMATOCRITO HEMATOCRITO

ERITROCITOSIS ABSOLUTA

Eritrocitosis Hcto mayor 51% H 48% M Masa eritrocitaria (Cr51)

Aumentada (mayor al 25% teórico)

Normal (menor/= al 25% teórico)

ERITROCITOSIS ABSOLUTA C PRIMARIA

C SECUNDARIA

A

ERITROCITOSIS RELATIVA

A

POLICITEMIA VERA

CRITERIOS DIAGNOSTICOS  EL

PRIMER PARAMETRO A EVALUAR ES EL HEMATOCRITO YA QUE EXISTE MEJOR CORRELACION ENTRE ESTE Y LA MASA ERITROCITARIA QUE ENTRE Hb Y MASA ERITROCITARIA

Clinica  Complicaciones

trombóticas son la principal causa de muerte de la enfermedad  Estudios recientes indican que un - 14% presentaron trombosis previa al diagnóstico de la enfermedad. -20% como manifestación inicial de la misma Más frecuentes las arteriales que las venosas

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (según PVSG)  CRITERIOS

MAYORES A1: Masa eritrocitaria: Hombres  36 ml/kg Mujeres  32 ml/kg A2: Saturación de O2 arterial normal A3: Esplenomegalia

CRITERIOS DIAGNOSTICOS P.V.  CRITERIOS  B1:

MENORES

Trombocitosis.  400.000/mm3  B2: Leucocitosis  12.000/ mm3  B3: Fosfatasa alcalina elevada  B4: Vit B12 sérica 900pg/ml.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DIAGNÓSTICO DE PV SI:  

A1 + A2 + A3 A1 + A2 + 2 de los B

PVSG 1975

JAK2 (V617F) -Janus Kinase 2  DURANTE

EL AÑO 2005 SE DESCRIBIÓ LA MUTACIÓN DEL GEN JAK2 (V617F) EN LA MAYORÍA (74-95%) DE LOS PACIENTES CON PV Y EN LA MITAD (43-50%) DE LO PACIENTES CON TE Y MIELOFIBROSIS IDIOPATICA.

 ESTA

MUTACIÓN ADQUIRIDA SE UBICA EN EL EXON 14 DEL GEN DE LA QUINASA JAK2 UBICADA EN EL CROMOSOMA 9 p 24.

 EL

RECEPTOR DE LA ERITROPOYETINA ESTA ASOCIADO (EPO-R) CON LA TIROSIN QUINASA JAK2. LA UNION EPO A SU RECEPTOR –EPO-R –ACTIVA JAK2 E INDUCE LA ACTIVACION DE P13K/Akt, STAT5 Y ERKs NECESARIAS PARA EL CRECIMIENTO Y LA EXPANSION DE LA MASA ERITROIDE

TROMBOCITEMIA ESENCIAL

T.E. 



Considerada el hasta hace algunos años SMPc MENOS FRECUENTE.(incorporación de recuentos con contadores aumentó Diagnóstico precoz) 2-3 caso c/100000 hab por año.



PRODUCIDO POR MUTACION DE UNA CFU L/M. ORIGEN CLONAL.



SE TRADUCE EN AUMENTO DE PROGENIE MEGACARIOCITICA EN M.O Y TROMBOCITEMIA EN S.P. ( >800.000 plaq/mm3. automantenidas)

DIAGNOSTICO  EN

SANGRE PERIFERICA:  Trombocitosis: > de 600.000/mm3  Anisoplaquetosis  Leucocitosis: 12.000-30.000/mm3 con desviación a la izquierda.  Raramente cursan con anemia.  Fosfatasa alcalina: Normal.Variable

EPIDEMIOLOGIA  AFECTA

A TODAS EDADES.

 PREDOMINIO

EN ADULTOS DE 55 A 65 AÑOS (15-20% tienen menos de 40 años)

 NO

EXISTE PREFERENCIA DE SEXO (ligero predominio M/V)

TRATAMIENTO  En

la actualidad el Citostático de elección es la hidroxiurea.  Interferón (efecto antiprolif. por reducción del núcleo y citoplasma del megacariocito)  Antiagregantes plaquetarios: Anegrelide (interfiere en la maduración megacariocítica disminuyendo la ploidia y el tamaño celular (pacientes jóvenes, con trombosis y refractarios a otros tratamientos).

COMPARACIÓN ENTRE LOS 4 SPMc LMC:Hiperplasia granulocítica y megacariocítica. Disminución de la eritrocítica. Presencia de Ph1 FAL: Nula o muy baja

P.V.:Hiperplasia de todas proge nies, especialmente eritrocítica Ph1: Negativo FAL: Aumentada o normal

MF/MM: Mielofibrosis por colage nización. Eritropoyesis ineficaz Cuadro leucoeritroblástico. Ph1: negativo FAL: Normal o aumentada

TE: Hiperplasia megacariocítca Leucocitos. Microtrombocitos Ph1: negativo FAL: Normal o aumentada