Bases púricas y pirimidínicas

ADENINA

CITOSINA

GUANINA

TIMINA

URACILO

Metabolismo de los nucleótidos: generalidades

VIAS DE SALVATAJE:

a partir de purinas y pirimidinas existentes

SINTESIS DE NOVO: a

partir de precursores acíclicos (aminoácidos, HCO3- y NH4+)

PURINAS (A y G)  PIRIMIDINAS

   ACIDO URICO

 CyU

b- alanina, CO2, NH3

 T    b- aminoisobutirato, CO2, NH3

Otras bases del catabolismo de las bases púricas Hipoxantina Xantina Ácido úrico último catabolito excretado por orina

De la síntesis de las bases pirimidicas Ácido orótico

vegetales de té ------ teofilina de café --- cafeína de cacao -- teobromina

Bases sintéticas para farmacología Ejemplos:

5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina) queratitis hepática

5-fluorouracilo (análogo de timina) infecciones virales y cancer

6-mercaptopurina usados en trasplantes de órganos

Alopurinol (análogo de purinas) hiperuricemia y gota

Funciones Monómeros de ADN y ARN

ATP transporte y fuente de alta energía AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj.

Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos Intermediarios de alta energía  metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal  síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol

Digestión Ingesta

Nucleoproteínas

enzimas proteolíticas pancreáticas ácidos nucleicos ribonucleasas y desoxirribonucleasas mononucleótidos nucleotidasas y fosfatasas nucleósidos fosforilasa intestinal absorción bases púricas o pirimídicas se catabolizan casi totalmente sin usar

Biosíntesis de Nucleótidos de purina

síntesis de novo

Vias

Costo energético alto

de recuperación Costo energético bajo

Biosíntesis de Nucleótidos de purina De novo

Procedencia de cada átomo

CO2 respiratorio Aspartato

C6

C5

N7

Glicina

N1 C8 C2

N5, N10-Meteniltetra

N3 N10-Formiltetra hidrofolato

C4

N9

hidrofolato ribosa-P

Amida de la glutamina

IMP

Activación de la Ribosa-5-fosfato -O

O=P O CH2 O H ATP AMP -O H H OH PRPP sintetasa Ribosa-5HO OH Fosfato -O

O

O=P O CH2 -O H 5 fosforribosil 1-pirofosfato

H O O O P O P OH OO-

HO OH precursor de la síntesis de bases

Biosíntesis de Nucleótidos de purina 1° paso limitante

Glutamina N9 del imidazol 2°paso Glicina C4 , C5 y N7 del imidazol 3°paso Tetrahidrofolato C8 del imidazol 4° paso Glutamina N3 del fenol 5° paso Cierre del anillo imidazol

Biosíntesis de Nucleótidos de purina 6° paso CO2 C6 del fenol 7° paso Aspartato N1 del fenol 8° paso Liberación de fumarato 9° paso Tetrahidrofolato C2 del fenol 10° paso Cierre del fenol

IMP

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de novo

7 ATP síntesis del PRPP

2 ATP

2° paso

1 ATP

4° paso

1 ATP

5° paso

1 ATP

7° paso

1 ATP

síntesis de AMP o GMP

1 ATP

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Formación de di y tri- fosfatos

GMP + ATP

GDP + ADP

GDP + ATP

GTP + ADP

AMP + ATP

ADP + ADP

Vía de salvatajede de la lossíntesis nucleótidos de purinas Regulación de nucleótidos

purínicos RETROALIMENTACION O CONTROL ALOSTERICO  Formación de PRPP

(-) IMP, AMP y GMP

 Formación de fosforribosilamina (PRPP amido Hipoxantin-guanin fosforibosil transferasa) (-) AMP,GMP , IMP, ATP, ADP,GTP

transferasa

GDP, ITP, IDP (regulación aditiva) PURINA

(HGPRT)  Bifurcación a nivel de IMP (-) GMP en aminación y oxidación (-) AMP en aminación

PURINA

 Fuentes de energía diferenciales En síntesis de AMP (aDE partir de IMP) RIBONUCLEOTIDO PURINA En síntesis de GMP

GTP ATP

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Vías de recuperación HGPRTasa

Guanina + PRPP

GMP + P Pi HGPRTasa

Hipoxantina + PRPP

IMP + P Pi

APRTasa

Adenosina + PRPP

AMP + P Pi

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de recuperación

2 ATP De la síntesis de PRPP

90 % de las purinas libres son Recuperadas y recicladas

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan HGPRTasa

PRPP

IMP y GMP

+ +

síntesis de novo Hiperuricemia

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan Síntomas Neurológicos Espasticidad Retardo mental

Automutilación Muerte por falla renal por depósitos de urato monosódico

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina N de la glutamina

C4 N3

C5

del carbamilo C del CO2

del ácido C2

C6 aspártico N1

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina

síntesis de novo

Vias

Costo energético alto

de recuperación Costo energético bajo

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De novo

1° paso Glutamina + CO2 + 2 ATP

Carbamoil – P

2° paso limitante Carbamoil – P + Aspartato

N – carbamoil aspartato

3° paso

Cierre del anillo fenol

Dihidroorotato

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina 4° paso oxidación

Dihidroorotato + NAD+

Orotato + NADH + H+

5° paso adición de la ribosa Orotato + PRPP

Orotidina 5’monofosfato (OMP)

6° paso descarboxilación OMP

Uridina 5’monofosfato + CO2

UMP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica

orotato fosforribosil transferasa

ácido orótico OMP

orotidilato descarboxilasa

OMP UMP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica

Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de rápida proliferación como hematopoyéticos Anemia de cristales de ácido órótico en la orina, color naranja Tratamiento con uridina en forma oral

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Formación de di y tri- fosfatos

UMP + ATP

UDP + ADP

UDP + ATP

UTP + ADP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Formación de CTP

UTP

+ +

O

Glutamina ATP

HN2 CTPsintetasa

CTP

O N R 5 – P –P –P

NH2 N O

N R 5 –P –P -P

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de novo

4 ATP Síntesis de PRPP

2 ATP

1° paso síntesis de UTP

2 ATP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De recuperación

Pirimidina fosforribosil transferasa

Orotato + PRPP

OMP + P Pi

Uracilo + PRPP

UMP + P Pi

Timina + PRPP

TMP + P Pi

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de recuperación

2 ATP Síntesis de PRPP

2 ATP

Comparación de la síntesis de novo de purinas y pirimidinas

Vía Secuencia de ensamblaje

Purinas

Pirimidinas

1- Unión Nglucosídica

1-Ensamblaje y cierre del anillo

2- Ensamblaje y cierre del anillo

2-Unión Nglucosídica

Reacción crítica

Formación de 5’ fosforibosilamina

Formación de Ncarbamoilaspartato

Localización celular

Citosol

Mitocondria y citosol

Regulación

Feed back (-) por IMP, AMP y GMP en sitios múltiples

Feed back (-) por UTP en carbamoil PsintetasaII

Degradación de nucleótidos purínicos ACIDOS NUCLEICOS nucleasas NUCLEOTIDOS DE GUANINA

NUCLEÓTIDOS DE ADENINA nucleotidasa

nucleotidasa

GUANOSINA

AMP

desaminasa

ADENOSINA

IMP

adenosina desaminasa

nucleotidasa

INOSINA nucleosido purinico GUANINA

fosforilasa

HIPOXANTINA xantina oxidasa

XANTINA

ACIDO URICO

Catabolismo de bases púricas Adenosina

1º paso NH2

N

N

adenosina deaminasa

H

N

N

H2 O

NH3

Ribosa O

N HN

Inosina H N

N Ribosa

Catabolismo de bases púricas

2° paso P

Hipoxantina

Ribosa-1-P O HN

N

Inosina nucleósido de purina Fosforilasa

N

NH

Catabolismo de bases púricas 3° paso H 2 O + O2

xantina

H2O 2 O

Hipoxantina

N

HN

xantina oxidasa

O

NH

NH

Catabolismo de bases púricas guanosina

1° paso O HN

H2N

N

N

nucleósido de purina fosforilasa

N P

Ribosa-1-P

Ribosa O HN

guanina

N

H2N N

NH

Catabolismo de bases púricas 2° paso

xantina

H3N O HN

N

guanina guanasa

O HN

NH

Catabolismo de bases púricas Último paso ambas bases

H2O + O2

ácido úrico

H2O2 O HN

HN

xantina

O xantina oxidasa

O HN

NH

Orina

PRINCIPALES CAUSAS DE HIPERURICEMIA

▶ ↑ SINTESIS DE ACIDO

URICO

• Aumento de actividad de la PRPP sintetasa •

Pérdida de la inhibición por feed back de

•

PRPP amidotransferasa

•

Actividad parcial de la HGPRTasa

•

Déficit de la Glu-6 P fosfatasa

(Glucogenopatía de tipo I)

▶ PATOLOGIA RENAL

▶ MUERTE CELULAR EXCESIVA

Fallas enzimáticas en gota

▲ Niveles elevados

de PRPP sintetasa

▲ Pérdida de la inhibición por feed back de PRPP amidotransferasa

Niveles bajos de HPRT ▶

Catabolismo de bases pirimídicas 1° paso

2° paso

Citosina NH2 N

NH3 NADPH +H+

½ O2

Uracilo

H

NADP+

O H O

HN

H

Dihidrouracilo

NH O

H NH

O HN

H H H H

O NH

Catabolismo de bases pirimídicas COO-

3° paso H2N

Dihidrouracilo H 2O

CH2

C O

CH2 NH

β-Ureidopropionato (N-carbamil- β-alanina)

4° paso

H2 O

β-alanina H3N+-CH2-CH2-COOO2 CH3-COO-

CO2 + NH3

Catabolismo de bases pirimídicas 1°paso NADPH + H+

O CH3

NADP+

HN O

O NH

HN

CH3

β-Ureido isobutirato

H

Timina

H O

2°paso

Dihidrotimina

H NH

COOCH2 H 2N C

H2O

H CH2

C O

NH

Catabolismo de bases pirimídicas 3°paso

β-Ureidoisobutirato H2O H3N+ - CH2 –CH – COO-

CO2 + NH3

CH2

β-Aminoisobutírico

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos ADP dADP GDP dGDP CDP dCDP Ribonucleótido reductasa Tiorredoxina Reducida

Tiorredoxina Oxidada Tiorredoxina reductasa

NADP+

NADPH

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos Formación de TMP

dUDP dUMP timidilato sintetasa N5-N10-metilen H4-folato

dTMP

H2-folato

O HN

dihidrofolato

reductasa

N5-N10-metilen H4-folato

CH

O N dR 5-P

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos Metotrexato: inhibidor de la dihidrofolato reductasa N5-N10-metilen H4-folato

formación de dTMP

síntesis de ADN Terapia de cancer