PACIENTE 5. INFECCIÓN POR VIH. VIH TRATAMIENTO CON ABACAVIR, EFAVIRENZ, TENOFOVIR, MARAVIROC POLIMORFISMOS DE LOS GENES: HLA-B, CYP2B6, ABCC2 Dr. Pedro Montilla Servicio de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. HGUGM. 22 de Noviembre de 2011
Dra. Carmen Rodríguez Servicio de Farmacia. HGUGM.
TAR: Objetivos y criterios de inicio
PAC SINTOMÁTICOS
PACIENTES ASINTOMÁTICOS
Iniciar tratamiento en todos los casos (A)
Prolongar supervivencia
< 350 CD4
Recomendar (A)
350 – 500 CD4
Recomendar* (B)
>500 CD4
Diferir** (B)
Retrasar síntomas
* Excepciones: Número de CD4 estable, CVP baja, poca predisposición del paciente. ** Excepciones: Cirrosis hepática, hepatitis crónica por VHC; hepatitis B que requiera tratamiento; CVP > 105 copias/ml; proporción de CD4 55 años; RCV elevado; nefropatía VIH. Parejas serodiscordantes con alto riesgo de transmisión.
Documento de consenso GESIDA / Plan Nacional sobre el SIDA 2011
Preservar función inmune Retrasar evolución viral (mutaciones)
Disminuir la CVP hasta 4 mcg/mL
CYP2B6: isoenzima del CYP450 responsable del 90% del Cl de EFV 28 alelos en el gen que codifica esta isoenzima El SNP más relacionado con incremento de Cp es el CYP2B6*6 (516 G T)
8-OH
Cp EFV: genotipo TT > GT > GG Polimorfismo más común en raza negra
8, 14 di-OH
154 pacientes del EC A5097s (57% europeos-americanos, 32% afroamericanos y 10% hispanos)
52
43
5
N= 100 pac con EFV (600mg) + 2AN Cp EFV (mediana): 2.27 mcg/mL p25-p75: 1.43–3.08 mcg/mL; max-min: 0.33 - 6.88 mcg/mL
Determinación de 869 Cp EFV de 128 pacientes tratados con 600mg EFV + 2AN Análisis de 90 SNP de genes que codifican proteínas del transporte y metabolismo de EFV (MassArray platform) Análisis de características demográficas, clínicas, bioquímicas, estilo de vida y ttos. concomitantes
CL/F = (12.2 - 0.00279 x GGT) x 0.602 CYP2B6*6 [G/T] x 0.354 CYP2B6*6 [T/T] x 0.793 MRP4 1497C CYP2B6*6 [G/T], CYP2B6*6 [T/T] y MRP4 1497C
T = 0 / 1 según ausencia/presencia de polimorfismo
T
PREGUNTA 3 ¿¿CUÁL CUÁL DE LAS SIGUIENTES AFIRMACIONES ES VERDADERA?
El genotipo CYP2B6 516TT ha demostrado relación con Cp de EFV más elevadas pero aún no se dispone de ningún estudio que evidencie disminución de toxicidad neuropsiquiátrica si se reduce la dosis de EFV en estos pacientes. Si se conoce el genotipo del paciente para CYP2B6 puede realizarse el ajuste de dosis de EFV en el momento de inicio de la terapia, sin necesidad de determinar su Cp. La FT de EFV recomienda la determinación del genotipo CYP2B6 para disminuir la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas. EFV es fundamentalmente un inductor del CYP3A4 y de la UGT1A1.
A. Reducción de dosis de EFV Haplotipos CYP2B6 en 456 pacientes VIH en tto. con EFV
B. Inicio con dosis bajas de EFV
CASO CLÍNICO 2
Varón de 35 años. Infectado por VIH estadio C3 de los CDC. A finales de los 90 se expuso a AZT, d4T, ddI, 3TC y Kaletra. Ha desarrollado lipoatrofia facial y de extremidades severa. Cuando se empezó a disponer de TDF se modificó a 3TC+TDF, posteriormente se cambió a TVD (TDF+FTC). Se mantuvo con KAL. Buena respuesta inmunovirológica. Durante los 2 años previos se quejaba de debilidad general y dolor óseo. Dos acuñamientos vertebrales en el contexto de osteopenia. Siempre había tenido fosfatemias bajas con ClCr normales. Comienza a quejarse de poliuria y polidipsia.
CASO CLÍNICO 2
Tanto la glucemia como la HbA1C son normales.
Se le mantiene sin beber 12 horas controlando peso y TA, y se obtienen biquímica sanguínea, gases venosos, osmolaridad sanguínea y urinaria, y analítica de orina de 12 horas.
pH sanguineo: 7,31 Volumen urinario > 3 l Glucosuria y proteinuria.
Tenofovir se excreta por filtración glomerular y secreción tubular activa.
En la mayor parte de los ensayos clínicos sólo hay información sobre alteraciones de la filtración glomerular. La frecuencia de aparición de insuficiencia renal es baja pero muy discordante entre los estudios.
Sin embargo pronto se describieron casos de alteración tubular renal que, en ocasiones alcanzaban a tratarse de auténticos Sindromes de Fanconi (un tipo de acidosis tubular renal).
¿CÓMO DIAGNOSTICAR DISFUNCIÓN TUBULAR?
Al menos dos de las siguientes: Glucosuria sin hiperglucemia Perdida urinaria de fosfato Hiperaminoaciduria Proteinuria de bajo peso molec (β2-microglobinuria) Aumento de la excreción fraccional de Ac. Urico
¿Frecuente…? Alrededor del 15% de los pacientes tratados
Polimorfismo de ABBC2 y toxicidad renal con TDF
Bombas de eflujo Transportadores de aniones orgánicos
Estudio transversal. Todos los pacientes que reciben tenofovir en un Hospital durante 3 meses (124) Variables clínicas 12 Polimorfismos relacionados con genes que codifican para: - MRP2, MRP4, P-gp - OATs
JID 2006: 194 (1 December)
Diseño transversal 13 Vs 17 pacientes
PREGUNTA 4 ¿¿CUÁL CUÁL DE LAS SIGUIENTES AFIRMACIONES ES VERDADERA?
La toxicidad renal por TDF está relacionada con posibles polimorfismos genéticos que codifican proteínas de transporte de la familia MRP localizados en el túbulo renal proximal. Aún no se dispone de ningún estudio que muestre una posible relación entre polimorfismos en el gen ABCC2 y disfunción tubular renal en población española. Un recuento bajo de CD4 se considera factor de riesgo para el desarrollo de toxicidad renal por TDF. Todas las afirmaciones son falsas.
CASO CLÍNICO 3
Mujer de 40 años. Seguida desde 1998 Infección VIH A3 (1998). Sin seguimiento previo. C. viral inicial: 3.100 copias Transmisión heterosexual. Marido drogodependiente Vive en una chabola en “el Pozo del Huevo” Analfabeta estricta. Gitana 4 hijos, 1º y 3º con fenilcetonuria
CASO CLÍNICO 3 (1998-2008)
d4T+3TC+IDV: Intolerancia d4T+3TC+NFV: Intolerancia d4T+3TC+NVP (2000-2004): Lipoatrofia, periodos de mala adherencia. Tzv+NVP (2004-2008) : 2 embarazos, un aborto espontáneo, problemas familiares… ◦ Varios episodios de rebrote de la c. viral. En 2008 >300 y < 1000 ◦ CD4 nunca inferiores a 250
CASO CLÍNICO 3 2008, genotipo de resistencias Transcriptasa reversa
Proteasa
D 67 N I 13 V K 70 R I 15 V V 106 A L 63 P V 118 I M 184 V TROPISMO CCR5 + T 215 F K 219 E PERO…DUERME CON SU ENEMIGO
CASO CLÍNICO 3 Manuel. Genotipo de resistencia (I) L74V Y115F M184V K219R Y181C V118I M184V+Y115F M184V+L74V M184V+L74V Total:
3TC 0
ABC AZT 30 -5
D4T 0
DDI 60
FTC 0
TDF 0
DLV -
EFV -
ETR -
NVP -
0
30
0
0
0
0
15
-
-
-
-
60
12
-8
-5
5
60
-8
-
-
-
-
0
0
10
5
0
0
0
-
-
-
-
-
-
-4
-
-
-
-4
60
30
35
60
5
2
2
2
2
5
2
-
-
-
-
-
20
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
20
-
-
20
-
-
-
-
-
-
-
20
-
-
20
-
-
-
-
-
-
65
114
-5
2
87
65
5
60
30
35
60
CASO CLÍNICO 3 Manuel. Genotipo de resistencia (II) PR
V32I M46I I47V I54M V82A L10F A71V Total:
ATV/r
DRV/r
FPV/r
IDV/r
LPV/r
NFV
SQV/r
TPV/r
12
15
30
12
12
10
0
5
12
0
12
12
10
30
5
2
5
12
30
10
15
15
0
15
12
20
30
10
12
15
10
15
15
0
10
35
25
35
10
0
4
2
4
4
4
4
4
0
2
0
2
2
2
2
2
0
62
49
118
85
80
111
31
37
TROPISMO CCR5 + AZT + TDF+ RAL + MVC
MARAVIROC, EFICAZ SI VIRUS CCR5 TRÓPICO
TROPISMO CCR5 Y PROGRESION DE LA ENFERMEDAD
En infecciones agudas en las que el caso fuente es D/M, la población viral del caso secundario es usualmente CCR5 trópica Las variantes CXCR4 son mejor inactivadas por la mucina y factores antivirales innatos de la mucosa del tracto genital femenino
“CUELLO DE BOTELLA” POSIBLES SESGOS La homocigosis en la delección ∆-32 del gen de CCR5 se asocia a resistencia a la infección
PREGUNTA 5 ¿¿CUÁL CUÁL DE LAS SIGUIENTES AFIRMACIONES ES VERDADERA?
Debe identificarse el tropismo del virus en el momento del diagnóstico del VIH. La determinacion de la delección ∆32 (en homo o heterocigosis) en el gen que codifica para el receptor de quimioquinas CCR5 NO ha demostrado tener interés clínico, más allá de su interés en la investigación de la patogenia. La mayoría de los pacientes con infección reciente presenta tropismo D/M o X4, que se asocia a un descenso más rápido de CD4. Maraviroc presenta una marcada menor actividad frente a cepas con resistencias a AN, NN e IP en comparación con cepas salvajes.
PREGUNTA 6 RESPECTO A LA PRUEBA DE DETERMINACI ÓN DEL TROPISMO DETERMINACIÓN VIRAL, ¿CUÁL DE LAS SIGUIENTES ¿CUÁL AFIRMACIONES ES FALSA?
La homocigosis para la delección ∆32 del gen que codifica para el correceptor CCR5 se asocia a una menor transmisibilidad del VIH por via sexual. Los inhibidores del correceptor CXCR4 han demostrado ser eficaces y seguros en estudios de laboratorio y ensayos clínicos.
El cambio de tropismo CCR5 a dual/mixto o CXCR4 se asocia a progresión de la enfermedad. Hasta el momento no se han identificado polimorfismos que modifiquen el metabolismo de maraviroc, aunque sí interacciones con otros antirretrovirales que obligan a modificar dosis.
MUCHOS PROBLEMAS PENDIENTES Tratamiento muy eficaz, pero “de por vida” Limitado por problemas de adherencia, selección de resistencias, toxicidad e interacciones Diferencias interindividuales en toxicicidad y eficacia ¿Papel de la variabilidad genética en estas diferencias?
¿Cómo identificar la variabilidad genética? - Secuenciación masiva - “Hypotesis driven gene aproach”
¿Correlación entre genómica y clínica? - Problemas de muestreo (sesgo de selección) - Problemas de error aleatorio (N demasiado bajas). Baja significación y baja potencia estadística. - Factores de confusión (etnia, etc) - Sensibilidad y especificidad - Valores predictivos en diferentes situaciones de prevalencia
¿Coste – efectivas? - ¿Hay estudios? - ¿Varian con las consecuencias clínicas (ABC Vs ATV)?
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