UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA PLATA FACULTAD DE CS. AGRARIAS Y FORESTALES CURSO DE QUIMICA ORGANICA

COMPUESTOS HETEROCICLICOS

Se llama compuestos heterocíclicos a aquellos que, además de carbono e hidrógeno, poseen al menos un átomo de otro elemento (denominado heteroátomo) formando parte del anillo. Los más comunes son los heterociclos con anillos de 5 o 6 átomos y donde uno o más átomos de carbono están sustituídos por átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Estos compuestos abundan en la naturaleza y son muy estables: sus anillos están casi libres de tensión. Se clasifican en dos grupos: alifáticos y aromáticos. Los compuestos alifáticos poseen las propiedades físicas y químicas típicas del heteroátomo específico que incorporan. Por ejemplo H N

H N

O

Tetrahidrofurano (es un éter)

Pirrolidina Piperidina (son aminas secundarias)

En los heterociclos aromáticos un orbital p del heteroátomo contiene uno o dos (según el caso) electrones no compartidos que se superponen con los orbitales p de los átomos de carbono formando una nube de 6 electrones π por encima y debajo del anillo. Ejemplos:

N H

Pirrol

O

S N

Furano

Tiofeno

Piridina

Heterociclos aromáticos de 5 átomos En estos compuestos, al existir seis electrones π en el sistema aromático, pues el heteroátomo contribuye con un par de electrones al sistema, y al estar formado el ciclo por un total de 5 átomos, se obtiene en los átomos de carbono una cantidad promedio de electrones π mayor que la correspondiente al benceno (al que le corresponde uno). Estos heterociclos se denominan compuestos aromáticos π excesivos. Por ello son más reactivos que el benceno frente a la SEA.

1

Pirrol: Su átomo de nitrógeno, al igual que los átomos de carbono, posee una hibridación sp2 con dos electrones en el orbital p, los cuales forman un sexteto aromático con los cuatro electrones p de los carbonos. Debido a que el par de electrones del nitrógeno interviene en el anillo aromático, no están disponibles para intervenir las reacciones químicas y también por eso el pirrol es una base extremadamente debil. Los compuestos del pirrol son comunes en los sistemas biológicos. Uno de los más importantes es una estructura cíclica en la que cuatro unidades de pirrol se unen por puentes ( = CH – ). Tales sustancias se denominan porfirinas y son importantes pues se relacionan con el grupo hemo de la sangre y la clorofila de las plantas. Las porfirinas son derivados de la porfina:

N N H HN N

Estructura de la porfina

En cuanto a la sustitución del anillo en la SEA, deben analizarse la sustitución en todas las posiciones posibles: Sustitución en el carbono 2: + N H

H

H

+ E+ N H

+

E

N H

H + N H

E

E

N H

E

Sustitución en el carbono 3: E

E

N H

+ E+

E H

H +

+ N H

N H

N H

De esta manera, la carga del ión intermedio resulta deslocalizada en mayor número de posiciones cuando la sustitución se produce en el carbono 2 que cuando ocurre en el carbono 3, resultando entonces más estable el ión intermedio correspondiente al carbono 2. Por ello la SEA generalmente ocurre en la posición 2.

2

Furano: Es el análogo oxigenado del pirrol. En este caso el oxígeno posee un segundo par de electrones no compartido que ocupa un orbital sp2, perpendicular al sistema π del anillo. El anillo del furano aparece en compuestos naturales, como las furoquinolinas (una clase de alcaloides de rutáceas) y las furocumarinas. A compuestos de este último tipo se debe la toxicidad del perejil para los conejos. El derivado más importante del furano es el furfural. Este aldehído se obtiene por la deshidratación con H2SO4 de las pentosas (presentes en el salvado, la cáscara de avena o el marlo del maíz, constituídos en gran medida por pentosanos). CH2 OH +

Pentosanos

H2O / H

O

O

H2SO4

OH

OH

C H

O

OH

Pentosa

Furfural

Heterociclos aromáticos de 6 átomos Estos heterociclos tienen los seis electrones del sistema π, deslocalizados en los 6 átomos del ciclo, pero como el heteroátomo es más electronegativo que el carbono, deja en los mismos una densidad electrónica menor que en la correspondiente a los carbonos del benceno. A estos heterociclos se los llama compuestos aromáticos π deficientes. Es también por ello que tienen el anillo desactivado para una SEA. Piridina: Es un análogo del benceno en el que uno de los átomos de carbono se sustituye por un nitrógeno. Este átomo tiene hibridación sp2, por lo que posee un electrón en un orbital p, que conforma el sexteto aromático con los cinco electrones de los orbitales p de los carbonos. Pero el nitrógeno posee además un par de electrones ubicados en un orbital sp2 (que no participa del sistema π), lo que le confiere a la piridina propiedades básicas comparables a la anilina. La sustitución predominante en la piridina ocurre en la posición 3, lo cual puede explicarse si se comparan las sustituciones en todas las posiciones del anillo: Sustitución en el carbono 2:

N

+

+

+ E+

E

E N

N

H

H

E + N

H

N

E

La tercera estructura de resonancia presenta la carga positiva sobre un átomo electronegativa que además tiene el octeto incompleto. Por eso esta estructura resulta tan inestables que contribuye en muy baja medida. En consecuencia no no se considera la segunda estructura de resonancia tiene iguales características que la discutida más arriba; la consecuencia es la misma, es decir, se desprecia también. El ataque electrófilo será menos probable en esas posiciones que en la posición 3, que no presenta ese tipo de estructura contribuyente. 3

Sustitución en el carbono 3:

+ E+ N

E

+

+

E

H

H

H

N

+

E

E

N

N

N

Sustitución en el carbono 4: E

H

E

E

H

E

H

+

+

+ E+ N

+ N

N

N

N

En comparación con el ión intermedio ("complejo sigma") producido por el benceno, los tres producidos por la piridina están desestabilizados por el efecto inductivo del nitrógeno (por eso el anillo está desactivado). Otra justificación, menos rigurosa que la anterior, está dada por la siguiente formulación: +

+

+

N

N

N

-

N

N

-

-

Entre los compuestos más importantes relacionados a piridina se encuentran la pirimidina y algunas bases llamadas pirimídicas, que forman parte de los ácidos nucleicos: citosina, timina y uracilo. O

NH2 N N

Pirimidina

N

N N H

O

H

O

N H

Citosina

O

Uracilo

CH3

N N H

H O

Timina

Heterociclos bicíclicos También existen compuestos heterocíclicos bicíclicos, que resultan de la condensación de un heterociclo con otro anillo (posea heteroátomo o no). Los ejemplos más comunes son:

4

N N H

N

O

Indol

Benzofurano

Quinolina

Isoquinolina

Otro compuesto muy importante que posee dos heterociclos condensados es la purina: N N N N H

Purina

Entre los compuestos purínicos más relevantes se encuentran las bases (llamadas "púricas") adenina y guanina (presentes en los ácidos nucleicos). O

NH2 N

N

N N

H2 N

N

N H

Adenina

N N H

Guanina

Otros compuestos purínicos de interés son el ácido úrico (presente en la sangre y orina) y los alcaloides cafeína, teobromina y teofilina. Otros compuestos heterocíclicos que presentan un anillo de 6 átomos, con oxígeno como heteroátomo, son las antocianinas, presentes en los pétalos de flores rojas, violetas o azules y en el pericarpio coloreado de varios frutos (cerezas, uvas). Son colorantes naturales vegetales derivados de la flavona: O-Glc

O

+ O

Glc-O

O-Glc O-Glc O-Glc

O

Flavona

Antocianina (glc = glucosilo)

5

Otros ejemplos de compuestos heterocíclicos oxigenados son algunos colorantes que se encuentran en las cortezas; como la quercitrina, presente en la corteza del roble y el nogal, que es un glucósido cuya aglicona es la quercetina. OH OH O

HO

OH O

OH

Quercetina

Lic. Diego M. Ruiz Bibliografía: -

H. Hart; D. J. Hart, L. E. Craine, “Quimica Orgánica”, McGraw-Hill Interamericana, 5ta ed. , México, 1995. A. Streitwieser, y C. Heathcock; “Química Orgánica”; McGraw Hill; Méjico, 1989. C. Noller; “Química de los Compuestos Orgánicos”; Editorial Médico-Quirúrgica; Buenos Aires; 1961.

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MOLECULAS DE INTERES BIOLOGICO

ACIDOS NUCLEICOS - ALCALOIDES

ACIDOS NUCLEICOS Son biomoléculas importantes que desempeñan un papel crucial en el almacenaje de la información genética y en la biosíntesis de las proteínas. Químicamente son polinucleótidos, es decir que están constituídos por unidades llamadas nucleótidos, los cuales están conformados por una unidad de fosfato unida a un nucleósido (esto es, un monosacárido y una base heterocíclica). Si el azúcar es la D-ribosa, el ácido nucleico recibe el nombre de ácido ribonucleico (ARN). Si se trata de la 2-desoxi-D-ribosa el ácido se llama desoxirribonucleico (ADN). HO

HO CH2

O

H

CH2

OH H

H H

H OH

O

OH H

H

OH

OH

Ribosa

Tanto la D-ribosa como la 2-desoxi-D-ribosa poseen estructura furanósica

H H

2-desoxirribosa

Las bases heterocíclicas pueden ser púricas (adenina o guanina) o pirimídicas (citosina y timina; esta última es reemplazada por el uracilo en el ARN). El producto de la unión entre la pentosa y la base, como ya se mencionó, es denominado nucleósido. Los nucleósidos reciben sus nombres derivados del nombre de c/u de las bases heterocíclicas: citidina, adenosina, guanosina y uridina (para el ARN). En el caso de que el azúcar sea la 2-desoxirribosa (o sea en el ADN) los nucleósidos van acompañados por el prefijo 2-desoxi: 2-desoxicitidina, 2desoxitimidina, 2-desoxiadenosina y 2-desoxiguanosina. NH2 N

N

HO CH2

N

O

H

H

H

H OH

H

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N

2-desoxiadenosina

En un nucleótido el grupo hidroxilo del carbono 5' del azúcar se encuentra esterificado con ácido fosfórico: NH2 N

O HO P O OH

O

CH2 H

N

O

H

H

H OH

OH

citosina 5'-monofosfato (CMP)

La unión entre nucleótidos se produce mediante la formación de un pester entre el ácido fosfórico de un nucleótido con el hidroxilo del carbono 3' del azúcar del otro nucleotido. Dicha unión recibe el nombre de enlace fosfodiéster. A modo de ejemplo se reproduce un segmento de una cadena del ADN: O O HO

P O

CH3

NH

Unidad de desoxicitimina 5' monofosfato = dTMP

O CH2 H

H

H

H O

enlace HO fosfodiéster

O

N

O

P

H

NH2

O

N

N

O CH2

O

H

H

H

H H

O

enlace fosfodiéster

HO

Unidad de desoxiadenosina 5' monofosfato = dAMP

N

N

NH2

P O N O CH2 H

H

H

H O

enlace fosfodiéster

HO

Unidad de desoxicitidina 5' monofosfato = dCMP

O

N

O

H

P

O

O

NH

N

O CH2

O

H

N

NH2

Unidad de desoxiguanosina 5' monofosfato = dGMP

H

H

H O

HO

N

P

H O

O

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Los ácidos nucleicos son los depositarios a nivel molecular de la información genética. La estructura primaria de un ácido nucleico es la secuencia de nucleótidos. En cuanto a su estructura secundaria, el ADN es una doble hélice en la que las dos cadenas de nucleótidos se mantienen unidas por puentes de hidrógeno entre pares de bases enfrentadas. La geometría es tal que la adenina forma 2 puentes de hidrógeno con la timina y la guanina forma 3 puentes con la citosina: H N

N

N O

H

CH3

O

H

H N

N

H

N

N N

H

N

D-ribosa

N

D-ribosa

O

N

N

N

N

N H

D-ribosa

A

T

H

O

G

D-ribosa

C

En el ARN (en el cual el azúcar es la ribosa entre las bases pirimídicas se encuentra el uracilo en vez de timina) las moléculas suelen estar formadas por cadenas únicas de polinucleótidos con estructuras bastante irregulares. Otro nucleótido de interés es trifosfato de adenosina (ATP), que es un agente biológico fosforilante; su molécula pierde un grupo fosfato, tranformándose en difosfato de adenosina (ADP): NH2

NH2 O HO

P OH

O O

P OH

N

O O

P OH

N

O CH2

O

H

N

O HO

N

+ R CH2 OH

H

OH

O

P OH

O O

CH2 H

H

H

P OH

N H

OH

OH

ADP

ATP

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N

O

+

H

H

OH

N

N

O

HO

P OH

O

CH2 R

ALCALOIDES Este tipo de sustancias se define generalmente como metabolitos secundarios. Son en su mayoría productos vegetales nitrogenados, generalmente básicos, que poseen una marcada acción fisiológica sobre organismos animales. Sin embargo, bajo ese nombre se incluyen algunos compuestos aunque no cumplen con esas condiciones. Si bien no están unicamente presentes en vegetales, su función en los organismos que los biosintetizan parece ser de defensa contra predadores.Resulta difícil realizar una clasificación completa y general, por lo cual existen diferentes clasificaciones. Una forma de clasificarlos es a partir de su estructura básica: • Alcaloides Piridínicos: Derivan de la piridina Estructura Base

Ejemplo: Nicotina

Piridina

Se extrae de la planta del Tabaco (Nicotiana tabacum)

N

N CH3

N

• Alcaloides Piperidínicos: Derivan de la piperidina Estructura Base Piperidina

Ejemplos: Coniina N

Es el principio venenoso de la Cicuta (Conium maculatum)

CH3

H

N

O

H

Piperina

N

O O

Es el alcaloide presente

• Alcaloides Quinolínicos: Derivan de la quinolina (o quinoleína) Estructura Base Quinolina

Ejemplo: Quinina HO

Se extrae del árbol de la quina (Cinchona officinalis)

N

CH3O

N

H

N

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• Alcaloides Isoquinolínicos: Derivan de la isoquinolina CH3O

Estructura Base

Ejemplos: Papaverina

Isoquinolina

Es un antiespasmódico CH3O presente en el opio, un látex seco de especies de CH3O amapola (Papaver somniferum).

N

CH3O

N

HO

O N CH 3

Morfina HO

Un derivado importante (aunque artificial) de la morfina, es su diacetato, más conocido como Heroína: O O

CH3

O N CH 3 CH3

O O

• Alcaloides Indólicos: Derivan del Indol Estructura Base

Ejemplos: Estricnina

Indol

Está presente en la Strychnos nux-vomica

N

N

O

O

N

CH3

H O

Amida del ácido lisérgico (LSD)

N

CH3

N CH3

N

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H

• Alcaloides Purínicos: Derivan de la Purina. O

Estructura Base Purina

N

N N

N

Ejemplos: Cafeína

CH3

CH3

N

N

Alcaloide presente en la planta del Té, el café, la yerba mate. Las bebidas cola la contienen.

O

N

N CH3

H

O

CH3

H

Teobromina

N

N

Está presente en el Cacao (Theobroma cacao); debido a ella el chocolate produce adicción.

O

N

N CH3

• Alcaloides derivados del tropano: Estructura Base Tropano

Ejemplo: Cocaína

CH3

O

O

Se extrae de la planta de Coca (Erytroxylon coca) CH3

N

O O

• Alcaloides que son Aminas Simples: Ejemplo: Mescalina

CH3O

Se extrae de un cactus del desierto mejicano (Lopophora williamsii)

CH3O

NH2 OCH3

• Alcaloides que son sales de amonio cuaternarias: CH3O

Ejemplo: Curare

HO

Es un enérgico paralizante del sistema nervioso central. Es utilizado por los indígenas de la Amazonia para envenenar las puntas de flechas para la caza. Actúa al ser distribuido por el torrente sanguíneo.

O

Cl CH 3 N CH3

OH CH3 Cl

CH3

O N OCH3

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• Alcaloides que son Amidas Simples: Ejemplo: Capsaicina

CH3O

Es el principio picante del Ají, el pimiento rojo (Capsicum fastigatum) y d l ik (C

CH3 HO

NH

CH3 O

Cabe aclarar que dentro de la clasificación de alcaloides, también se incluyen algunas sustancias que no poseen nitrógeno, pero que tienen una acción fisiológica o una estructura molecular similar; por ejemplo la sustancia activa de la resina de la flor del cáñamo índico (Cannabis sativa), conocida como Hashish, es el THC (∆9tetrahidrocannabinol), que no posee nitrógeno, pero por su acción fisica y neurológica es considerado un alcaloide: CH3

HO

CH3 CH3

Otra forma de clasificar a los alcaloides es según la familia de los vegetales en los que están presentes; por ejemplo de apocináceas, de rutáceas, de solanáceas, de papaveréceas, etc. Lic. Diego M. Ruiz

Bibliografía: -

A. Streitwieser, y C. Heathcock; “Química Orgánica”; McGraw Hill; Méjico, 1989. H. Hart; D. J. Hart, L. E. Craine, “Quimica Orgánica”, McGraw-Hill Interamericana, 5ta ed. , México, 1995. C. Noller; “Química de los Compuestos Orgánicos”; Editorial Médico-Quirúrgica; Buenos Aires; 1961.

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Trabajo Practico N° 12 COMPUESTOS HETEROCICLICOS, ALCALOIDES Y ACIDOS NUCLEICOS

Cuestionario Bibliografía:.-H. Hart; D. J. Hart, L. E. Craine, “Quimica orgánica”, McGraw-Hill Interamericana, 5ta ed. 1995, México - Guía de Trabajos Prácticos - Clases teóricas. 1) a) Dibuje las estructuras de pirrol, de furano y de tiofeno. b) Explique por qué se los denomina 'compuestos π−excesivos'. c) Determine, usando fórmulas de resonancia, si son más o menos activados que el benceno, para reacciones de SEA. d) Explique por qué el pirrol es una base extremadamente débil, y no se protona en el N. e) Explique por qué el pirrol es un ácido débil. 2) a) Dibuje las estructuras de piridina y pirimidina. b) Explique por qué se los denomina 'compuestos π−deficientes'. c) Determine, usando fórmulas de resonancia, si son más o menos activados que el benceno, para reacciones de SEA. d) Explique por qué son bases más fuertes que el pirrol, y se protonan sobre N. 3)

a) Dibuje la estructura de purina. Numere sus posiciones. b) Determine si sus anillos son π−deficientes o π−excesivos. c) Determine si todos los átomos de N de purina son centros básicos, y si en esa molécula existe algún centro ácido.

4)

a) Dibuje las estructuras de las tres bases pirimídicas y de las dos bases púricas. Asígneles sus nombres. b) Dibuje las estructuras de cada par de bases (pirimídica - púrica) de modo que estén enfrentadas, mostrando cómo se establecen los enlaces de hidrógeno entre ellas.

5)

a) Formule la formación de un nucleósido, a partir de una base pirimídica y desoxirribosa. Señale el C-2 de la desoxirribosa. b) Formule la formación de adenosina 5'-monofosfato (AMP). c) Formule el dinucleótido dAMP-dCMP. Señale el enlace fosfodiéster. d) Qué diferencias principales existen, a nivel de estructuras, entre ADN y ARN?

6)

a) Dibuje la estructura de la porfina. Explique cómo un ión metálico puede coordinarse con los átomos de N de esta molécula. b) Dibuje la estructura de una clorofila. Cuál es el ión central?

7)

a) Qué características generales presentan las estructuras de los alcaloides (terciarios o cuaternarios)? b) Qué propiedades tienen en general los alcaloides?

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c) Cuál es el probable rol de los alcaloides en las especies vegetales? Y en especies animales? 9) a) Dibuje la estructura de la nicotina (de Nicotiana tabacum). A qué clase de alcaloide pertenece? b) Dibuje la estructura de la cocaína (de Erithroxylon coca). A qué clase pertenece? c) Dibuje la estructura de la cafeína (de Thea sinensis). A qué clase pertenece? d) Dibuje la estructura de la papaverina (de Papaver somniferum). A qué clase pertenece? e) Dibuje la estructura de la coniína (de Conium maculatum). A qué clase de alcaloide pertenece?

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Quimica Orgánica

Compuestos Heterocíclicos -- Ejercicios Adicionales 1) El Picloram es un herbicida que posee la siguiente estructura: NH2 Cl

Cl

Cl

COOH

N

Para dicho compuesto: a) Indicar qué tipo de esqueleto heterocíclico posee. b) Determinar si su anillo aromático es π deficiente o π excesivo. c) Identificar los centros ácidos y básicos de la molécula. d) Calcular el número de oxidación de todos los átomos de nitrógeno. e) Representar sus reacciones frente a: i) metanol (en medio ácido) ii) ácido acético(en caliente) f) Representar los dos productos posibles de su reacción frente a la alanina. 2) El ácido ascórbico, también llamado Vitamina C, es un compuesto esencial para el crecimiento y la protección del organismo. Es la siguiente lactona α−β insaturada: OH

OH

HO CH

O

O

CH2 OH

a) Identificar los centros quirales del ácido ascórbico. b) ¿Cuál de los grupos alcohol se deshidratará más rapidamente? c) Representar los posibles tautómeros. 3) Representar la formación de ADP y ATP. 4) Representar el dinucleótido AMP-TMP. 5) El ácido fólico es un compuesto que participa en los mecanismos del sistema nervioso, presente en vegetales verdes, melón, banana e hígado; se lo conoce como Vitamina Bc o Vitamina M. Su estructura es la siguiente: OH N H2 N

N N

O NH

NH

N

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COOH COOH

a) Indicar si sus anillos aromáticos son π deficientes o π excesivos. b) Identificar todos sus centros básicos y ácidos. c) Durante su hidrólisis ácida se obtiene un aminoácido ¿cuál es?. Representar la reacción. d) Representar la reacción entre el ácido fólico y etanol. 6) Dados los siguientes alcaloides: CH3 CH2 CH2 N HO

OCH3 CH3

CN

N N

H

O

CH3

Bufotenina

Ricinina

(Presente en sapos y hongos venenosos)

(Tóxico presente en la semilla del Castor)

O CH3 O

N N

NH

CH3 O

N

CH3 O

CH2

CH2 NH2

OCH3

CH3

Teofilina

Mescalina (Alucinógeno presente en un cactus del desierto mejicano)

(Estimulante presente en el té)

CH3 O HO

CH3

NH O

CH3

Capsaicina (Principio picante del ají, el pimiento rojo y la paprika)

a) Indicar cuáles de ellos no son heterocíclicos. b) Clasificarlos. c) Representar las siguientes reacciones: i) Bufotenina + bromuro de metilo. ii) Mescalina + cloruro de etilo. iii) Capsaicina + agua (en medio ácido). iv) Capsaicina + bromo. v) Ricinina + agua (en medio ácido). vi) Teofilina + ácido clorhídrico. d) ¿Cómo puede diferenciar mediante un ensayo de laboratorio entre bufotenina y mescalina? e) ¿Cómo puede diferenciar mediante un ensayo de laboratorio entre capsaicina y ricinina?

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