Funciones del Hígado Su rol en el control de la homeostasis Fisiología Humana Bqca. Sofía Langton Junio 2014

Objetivos 1. Repasar la morfología del hígado y sus unidades funcionales. 2. Estudiar las funciones del hígado e integrar con los contenidos previos. 3. Resaltar la importancia de la formación y regulación de la secreción biliar. 4. Destacar la función detoxificante del hígado por medio de la excreción de la bilirrubina. 5. Introducir a los estudios que se pueden hacer desde el laboratorio para evaluar la funcionalidad hepática.

Lóbulo derecho

Lóbulo izquierdo

FLUJO SANGUÍNEO A TRAVÉS DEL HÍGADO Vena Hepática

Arteria aorta

Hígado Vesícula biliar Conducto biliar común

Vena Porta Capilares del bazo, páncreas, estómago e intestinos

Arteria Hepática

Sangre desoxigenada rica en nutrientes de la vena porta 75 % Flujo Sanguíneo

Sangre oxigenada de la arteria hepática 25 % Flujo Sanguíneo

Sinusoides hepáticos

Vena Central

Vena Hepática

Vena cava inferior

Aurícula derecha

Lobulillo Hepático Clásico o Común

Membrana Sinusoidal Membrana Basolateral o hepatocirario Membrana Canalicular o apical

Espacio porta interlobulillar o de Kiernan

Acino hepático (de Rappaport)

Lobulillo portal entre tres venas centrales

Flujo Sanguíneo a través del acino hepático

Células endoteliales: carecen de membrana basal y forman numerosos poros (fenestradas), ambas adaptaciones están dirigidas para facilitar el intercambio de nutrientes y macromoléculas entre la sangre y los hepatocitos próximos a través del espacio de Disse. Estas células también intervienen en el metabolismo de las lipoproteínas.

Macrófagos: que colonizan el sinusoide, y se sitúan frente a la membrana sinusoidal de los hepatocitos. Forman parte del sistema reticuloendotelial del organismo y poseen una notable capacidad para la fagocitosis, lo que contribuye a la eliminación del material particulado que pudiera circular por sangre evitando pudiesen entrar en contacto directo con el hepatocito. Son de estirpe monocítica y tienen un origen extrahepático. Son reclutadas desde la circulación general como monocitos, diferenciándose a macrófagos una vez acantonadas en el hígado.

Células almacenadoras de grasa perisinusoidales (células de Ito):

son células con capacidad de almacenar lípidos (fatstoring cells), y constituyen el principal reservorio de vitamina A del organismo. Sufren cambios morfológicos y funcionales muy importantes durante los procesos de fibrogénesis, transformándose en miofibroblastos, y sintetizando importantes cantidades de colágeno en respuesta a estímulos inflamatorios. Células en hoyo (pit cells): son de estirpe linfoide. Se trata de linfocitos residentes en el hígado que se sitúan en la luz del sinusoide próximas a las células endoteliales y células de Kupffer. Poseen una actividad de tipo citotóxica no dependiente

de anticuerpo (natural killer), más intensa que la detectada en las células NK periféricas.

Funciones del Hígado 1) Vascular: Reservorio 2) Defensiva: Filtración 3) Funciones metabólicas Metabolismo de las PROTEÍNAS, CARBOHIDRATOS Y GRASAS 4) Almacenamiento de vitaminas y minerales. 5) Hematológica y hemostáticas 6) Endócrina 7) Detoxificadora 8) Secretoras y excretoras: Formación de bilis.

Formación de la Bilis El hígado secreta bilis en dos etapas En la etapa inicial los hepatocitos producen una secreción que contiene grandes cantidades de ácidos biliares, colesterol y otros constituyentes orgánicos que se vierten al canalículo biliar, de ahí fluye a conductos biliares. En la segunda etapa de la secreción, en la cual se añade una secreción adicional que consiste en una solución acuosa de sodio y bicarbonato secretada por las células epiteliales del sistema de drenaje biliar.

• La bilis es secretada continuamente por los hepatocitos (entre 600 y 1200 ml por día) y se almacena en la vesícula (volumen: 30 a 50 ml), se mantiene almacenada hasta que se necesita en el duodeno. • Está formada 80 % por agua y el 20 % por sustancias disueltas. • Las sustancias secretadas en mayor cantidad son las sales biliares, BRR, colesterol, lecitina y electrolitos habituales del plasma.

Los ácidos biliares primarios se sintetizan en hígado a partir del colesterol. El más abundante el ácido cólico y en menor cantidad se encuentra ácido quenodesóxicolico. El grupo carboxilo terminal de los ácidos biliares es conjugado en hígado con glicina o taurina y se obtienen ácidos glicocólico y taurocólico. Estos son neutralizados por Na+ y forman sales biliares. Los ácidos biliares secundarios se producen en intestino a partir de los primarios por acción de la flora entérica. Los principales son desóxicólico y litocólico. La circulación enterohepática permite reciclar las sales biliares. La cantidad total de estas sales en el organismo es de 2 a 3 g por día. En el intestino entran y salen de 20 a 30 g por día, lo cual indica que cada molécula recorre el ciclo unas diez veces.

Ácidos biliares Primarios

Ácido Glicocólico

Ácido Taurocólico

Hígado

Ácido Glicoquenodesoxicólico

Ácido Tauroquenodesoxicólico Intestino

Ácidos biliares Secundarios

Ácido Desoxicólcio

Ácido Litocólico

REGULACION DE LA SECRECIÓN DE LA BILIS HEPÁTICA Y VESICULAR

A) Secreción biliar hepática: 1. Regulación nerviosa •SNS: Disminuye la producción. * SNPS: Aumenta la producción (colerético). 2. Regulación hormonal * Secretina: Aumenta el flujo de bilis sin modificar la sales biliares. Aumenta la bicarbonato .

* Colecistocinina-Pancreocinina: Aumenta el flujo de bilis y la sales biliares. Relaja el esfínter de Oddi. * Gastrina: Acción moderada.

B) Secreción biliar vesicular 1. Distensión de la pared vesicular.

2. ColecistocininaPancreocinina. Contrae la vesícula (colagogo) 3. Productos de la digestión de ácidos grasos y proteínas.

Funciones de la Bilis • Emulsionar partículas de grasa de los alimentos para que pueden ser atacadas por la lipasa. • Transporte y absorción de los productos finales de la digestión de las grasas. • Medio de transporte para la excreción de productos de desecho como la BRR y el exceso de colesterol.

• Función inmunológica, ya que permite el transporte de inmunoglobulina A a la mucosa intestinal. • Amortigua la acidez del quimo presente en el duodeno por su contenido en bicarbonato.

Metabolismo de los Hidratos de Carbono • Glucogenogénesis El hígado alcanza a contener hasta 6% de su peso en glucógeno. • Glucogenólisis Importante para mantener la glucemia (70-100 mg/dL) Durante los intervalos entre comidas. • En hígado la galactosa y la fructosa pueden ser transformadas en metabolitos idénticos a los derivados de la glucosa. • Glucólisis • Gluconeogénesis

Metabolismo de los Lípidos • Oxidación de los ácidos grasos para aportar energía a otras funciones corporales. • Formación de lipoproteínas. • Síntesis de colesterol y fosfolípidos. • Conversión de H de C y proteínas en grasas.

Metabolismo de las Proteínas

• Desaminación de AA. • Formación de urea para eliminar amoníaco. • Formación de proteínas plasmáticas. • Conversiones recíprocas entre los diferentes AA y otros compuestos importantes para los procesos metabólicos del organismo.

Almacenamiento de vitaminas y minerales • Vitamina A • Vitamina D • Vitamina B 12 • Folatos • Fe • Cu

Función hematológica y hemostática • Actividad eritropoyética entre la 9ª y 24ª semana de gestación.

• Almacenamiento de Fe y conversión del Fe en hemo. • Almacena B12 y folatos. • Síntesis de factores de la coagulación y sistema fibrinolítico.

• Gama carboxilación de factores K dependientes. • Síntesis de hepcidina.

Función Endocrina •Tiroxina. •Hormonas esteroideas: estrógenos, andrógenos, aldosterona, cortisol.

•Incativa ADH. •Degrada la insulina. •Sintetiza angiotensinógeno. •Hidroxila la Vit D para formar 25-OH-D3. •Factor de crecimiento simil insulina. •Sintetiza hepcidina.

Detoxificación

Ciclo de la urea

Fase I

Detoxificación

Oxidaciones (desaminación oxidativa, deshalogenización Epoxidación, etc.) Reducciones (hidratación, hidrólisis, isomerización)

Fase II Acetilación Condensación Conjugación de ác grasos, aa, glutatión Glucosilación Glucuronidisación Metilación Sulfatación

Detoxificación Excreción de Bilirrubina

Bilirrubina libre (unida a proteínas) LIPOSOLUBLE

80% Glucuronato de BRR 10% Sulfato de BRR BRR HIDROSOLUBLE

Bilirrubina conjugada

BRR INDIRECTA

BRR DIRECTA

Algunos Conceptos… • En el plasma sanguíneo normal existe pequeña cantidad de BRR, en su casi totalidad de tipo indirecto, insoluble en medio acuoso.

• La concentración de normal de BRR TOTAL (BRR DIRECTA + BRR INDIRECTA) es menor a 1 mg/dL. • Valores superiores a 1,5 mg/dL se considera HIPERBILIRRUBINEMIA.

•

Cuando la BRR aumenta su concentración en sangre pasa a los tejidos y les da un tinte amarillo, esto se hace visible en tegumentos y esclerótica, configurando un síntoma que se denomina ICTERICIA.

•

El hígado del recién nacido, inmaduro, es incapaz de metabolizar eficientemente la BRR los primeros días de vida. La hiperbilirrubinemia alcanza concentraciones superiores a la capacidad de la albúmina para fijarla, escapa hacía las células y puede comprometer el S.N.C., a este cuadro clínico se denomina KERNICTERUS.

Alteraciones en ictericias hemolíticas La destrucción exagerada de glóbulos rojos genera mayor cantidad de BRR que pasa al plasma. Como esta BRR es transportada unida a albúmina (BRR indirecta) no se filtra por el riñón. No se encuentra BRR en orina a pesar de su aumento en sangre circulante. Existe exceso de oferta de BRR al hígado, en el cual se produce la glucuronidación para dar BRR directa, excretada en la bilis en cantidades mayores que las normales. El aumento de glucurónidos de BRR en intestino determina mayor producción de estercobiliógeno e incremento de pigmentos en materia fecal. Aumenta la reabsorción de estercobilinógeno a través del sistema porta. Pasa estercobilinógeno a la circulación general y se excreta por orina.

Alteraciones en ictericias producidas por obstrucción de vías biliares La producción de BRR en SER y el nivel de BRR indirecta son normales. El hígado forma glucurónidos de BRR, pero la obstrucción de las vías biliares no permite su excreción hacía intestino. El nivel de BRR en plasma aumenta principalmente la de tipo directo (glucurónidos solubes) que filtra los glomérulos renales, entonces la orina posee color caoba. Como no llega bilis al intestino no se forma estercobilinógeno, las heces no presentan su color normal.

Alteraciones en ictericias por insuficiencia funcional hepática

La producción de BRR indirecta en SRE es normal. El hígado no puede procesar toda la BRR que recibe y solo parte de ella es glucuronidada. El remanente de BRR no modificada vuelve a la sangre, lo cual explica el aumento de BRR indirecta en plasma. También hay reflujo de bilis hacía los capilares sanguíneos, esto explica el aumento de BRR directa en plasma. Esta BRR se elimina por riñón y da color oscuro a la orina.

EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA EVALUACIÓN BIOQUÍMICA I. Transaminasas: GOT y GPT. II. Fosfatasa alcalina III. Albúmina sérica y Proteínas Toteales IV. Factores de la coagulación V. Bilirrubina sérica VI. Gamma GT

TRANSAMINASAS

La elevación de aspartato aminotranferasa (AST o GOT) y la alanín aminotranferasa (ALT o GPT), sugiere lesión hepatocelular. Las concentraciones normales de AST y ALT son < de 35-45 unidades/L El • • •

grado de elevación :

orienta sobre la agudeza y gravedad de la lesión no tipifica la función hepática ni su pronóstico elevaciones marcadas son mejor indicador de lesión aguda que de procesos crónicos.

FAL La actividad normal de la FAL sérica es de 25-85 UI/L. Las concentraciones más elevadas indican colestasis intrahepática u obstrucción biliar El aumento de gamma GT es más marcado de FAL La FAL también aumenta en suero en embarazos, niños en edad de crecimiento y enfermedades óseas.

ALBÚMINA SÉRICA Y FACTORES DE COAGULACIÓN La concentración normal de la albúmina en el suero es de 3.5 a 5.5 g/dL. Su vida 1/2 es de 20 días con lo que resulta ser útil como indicador de enf. hepática crónica pudiendo ser normal en la enfermedad aguda.

Las vidas 1/2 de los factores de la coagulación son más cortas (4-6h el factor VII) por lo resultan muy útiles en la valoración de la enf. aguda. La mejor estimación de la f(x) hepática: TIEMPO DE PROTROMBINA

Bibliografía Guyton, A. C.: Tratado de Fisiología Médica. 11ª Edición. Editorial Elsevier. Madrid. 2006. Silverthorn, D. U.: Fisiología Humana. Un Enfoque Integrado; 4ª Edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. 2007