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artículo de revisión

Fisiología de la Leptina en el Control de la Ingesta y Homeostasis Energética como Enfoque Hacia la Prevención de la Obesidad Mireya Helena Zavala Laya, M.D.

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a leptina es una hormona liberada por los adipocitos , pasa la

barrera hematoencefálica y actúa en el hipotálamo modificando la expresión de varios neuropéptidos que regulan la función neuroendocrina, la ingesta y el gasto energético, por unión a receptores específicos. Esta proteína puede controlar el peso a través de un sistema de retroalimentación que informa cuanta grasa tiene almacenada.1 El gen ob, es expresado en el tejido adiposo blanco, el estómago, placenta y posiblemente la glándula mamaria. El RNA mensajero ob, ahora llamado leptina, de la palabra griega “leptos” que significa “delgado”, codifica una proteína ácida de 167 aminoácidos cuya estructura cristalina sugiere que pertenece a la familia de las citoquinas.1 La leptina se produce exclusivamente en las células del tejido adiposo en una gran variedad de especies, incluidos los humanos, y su concentración es mayor en individuos con sobrepeso que en los delgados.2 Sus niveles son mayores en mujeres que en hombres después de ajustar el IMC y existe un ritmo diurno en ambos sexos. El acmé de la leptina ocurre en la mañana y el nadir por la tarde. El ritmo de leptina es similar al de la prolactina, TSH, ácidos grasos libres y melatonina, e inversamente relacionado con los pulsos de ACTH y cortisol. De la misma forma se ha demostrado que los pulsos de leptina son síncronos con los de LH y estradiol en mujeres normales y que la obesidad puede evitar estos pulsos.2 En cuanto a su farmacocinética existen dos pool de leptina: un pool rápido, con una vida media de 3,4 minutos en plasma y un pool más lento, con vida media de 71 min. La leptina se une a múltiples proteínas plasmáticas, incluyendo una forma soluble del receptor de la leptina (Re) y la alfa-2-macroglobulina, y su distribución tisular muestra a los 60 y 180 minutos que el intestino es el que contiene la mayor concentración de leptina, mientras que el hígado, riñón, estómago y pulmón tienen cuatro veces menos. Poco abundante es la concentración en la piel, músculo, corazón y cerebro.2 Los niveles séricos de leptina reflejan la cantidad de energía almacenada en el tejido adiposo. El desbalance energético a corto plazo, así como los niveles séricos de varias citoquinas y hormonas, influencian los niveles circulantes de leptina. La MEDICRIT 2008; 5(2):74-81 Medicrit © 2008. Derechos Reservados. Especialista en Medicina Crítica, Emergencia y Nutrición Clínica. Profesora Instructora-Nutrición Comunitaria. Departamento de Salud Pública. Escuela de Salud Pública y Desarrollo Social. Universidad de Carabobo-Valencia, Estado Carabobo. Venezuela. Correspondencia: Yuma 26. Edificio 10. Piso 2. Apto. 10A2. San Diego, Estado Carabobo, Venezuela. Correo electrónico: [email protected]. Teléfono: +58 416 4028847. Como citar este artículo: Zavala MH. Fisiología de la Leptina en el Control de la Ingesta y Homeostasis Energética como Enfoque Hacia la Prevención de la Obesidad. Medicrit 2008; 5(2):74-81. NLMID: 101253595 Incluida en el Catálogo de National Library of Medicine, USA. Indexada en la Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal REDALYC, IMBIOMED y en PERIÓDICA, Base de datos de la Universidad Nacional Autónoma de México. Para comentarios sobre este artículo, favor dirigirse a: [email protected]

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evidencia acumulada sugiere que el papel de la leptina es mucho más amplio que el de las hormonas antiobesidad. Regula múltiples ejes hipófisis-hipotalámicos.1 Los niveles séricos de la leptina, aumentan exponencialmente con el aumento de la masa grasa y la producción es mayor en los depósitos subcutáneos de grasa que en los viscerales. Los niveles de leptina reflejan no solamente la cantidad de grasa almacenada, sino también el balance de la energía; el ayuno prolongado disminuye sustancialmente los niveles de leptina, mientras que la sobrealimentación los aumenta notablemente. La composición de la dieta, específicamente la ingesta de macronutrientes, tales como el zinc y algunos factores hormonales, también regulan los niveles de leptina. Las infusiones prolongas de insulina o los niveles suprafisiológicos de insulina, aumentan marcadamente los niveles circulantes de leptina. El isoproterenol y los agonistas del receptor adrenérgico beta 3 reducen la expresión del RNAm de leptina y los niveles circulantes de la hormona. Los glucocorticoides administrados exógenamente producen un aumento sostenido en los niveles circulantes de leptina en humanos. Datos experimentales sugieren la existencia de un asa de retroalimentación entre la leptina y las suprarrenales que necesitan ser confirmados. Varias citoquinas tales como el factor alfa de necrosis tumoral, la interleukina 1 y la interleukina 6, también alteran la expresión de RNAm de la leptina y de sus niveles circulantes. Las mujeres parecen tener niveles más altos de leptina en comparación con los hombres a causa de su diferente distribución de grasa o a los efectos inductores de la combinación estrógeno-prostágeno con los efectos supresores de los andrógenos sobre la leptina.1 Los receptores de la leptina están expresados también en los tejidos periféricos, pulmones, riñones, hígado, páncreas, glándulas suprarrenales, ovarios, células madres del tejido hematopoyético y el músculo esquelético. Los renales pueden mediar la aclaración plasmática, los endoteliales y plexo coroideo intervienen en el transporte al líquido cefalorraquídeo (LCR), por medio de un sistema saturable. Hay un nivel umbral de la leptina sérica, aproximadamente 25 a 30 ng/ml, por encima del cual los aumentos de los niveles no se trasladan en forma proporcional en aumentos a nivel

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de LCR ni del cerebro, como consecuencia puede producir una aparente resistencia a la leptina y obesidad.1 La pulsatilidad de la leptina depende de la hormona luteinizante circulante y del estradiol y es inversamente proporcional a los niveles de corticotropina y cortisol. La regulación de la leptina, la delineación de los blancos moleculares y la compleja red de interacciones en el hipotálamo, así como los mecanismos subyacentes por neuropéptidos hipotalámicos, pueden tener implicaciones importantes en la fisiología. El mapeo de estas vías se espera que demuestre completamente la redundancia del sistema que controla la homeostasis energética.1 El nivel de la leptina en la sangre del cordón umbilical derivada de la placenta y los tejidos fetales, están positivamente asociados con el peso corporal y la masa grasa del neonato. Aparte de enviar señales de la reserva de energía al cerebro, puede regular el crecimiento y promover la hematopoyesis y la linfopoyesis en los recién nacidos. También es secretada en la leche materna, pudiendo pasar del tracto gastrointestinal a la sangre, sugiriendo que en adición a la leptina neonatal, la materna podría jugar un gran papel en la regulación de la ingesta neonatal del alimento y por ende en el crecimiento.1 La leptina puede señalar al cerebro la cantidad crítica de depósitos de grasa necesarios para iniciar la pubertad y mantener los ciclos menstruales y la capacidad reproductiva. Aunque el mecanismo exacto por el cual la leptina regula la secreción de hormona liberadora de la luteinizante permanece desconocido. En infantes normales, los niveles de leptina aumentan antes de la pubertad a medida que aumenta la masa corporal de grasa y llega a su pico al comienzo de la misma, sugiriendo que la leptina puede inducirla en humanos.1 Las señales periféricas, tales como la de los glucocorticoides, pueden interferir la interacción de la leptina con su receptor y producir su resistencia. Otro sitio potencial de resistencia es el transporte de la misma a través de la barrera hematoencefálica hacia el cerebro, lo cual se convierte en un transporte saturable y esto limita la acción de la misma. La dosis de leptina que no tiene efecto cuando es administrada periféricamente, reduce la ingesta de alimento cuando es administrada centralmente. La vida media estimada así como la actividad biológica de la lep-

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tina circulante es similar en los sujetos delgados y obesos. Los anticuerpos antileptina y las proteínas ligadoras de leptina no la inactivan en personas obesas. Aunque la mayoría de los investigadores clínicos ven a la leptina como una hormona contra la obesidad, recientemente fue propuesto que el sistema de la leptina puede funcionar como un mecanismo adaptativo al ambiente donde la disponibilidad de alimento está limitada. En este contexto, una de las principales funciones de la leptina podría ser la conservación de la energía por disminución de la termogénesis inducida por la hormona tiroidea y movilizar los depósitos de energía por aumento de la secreción de glucocorticoides y suprimir la función gonadal, evitando la demanda de energía por el embarazo y la lactancia. Las variaciones de los niveles séricos de leptina están relacionados con cambios minuto a minuto en los niveles de hormona adrenocorticotropa y de cortisol en hombres normales, niveles de hormona luteinizante y estradiol en mujeres normales. Los niveles disminuidos de leptina pueden acompañar los cambios metabólicos y neuroendocrinos que acompañan a las dietas para la obesidad, lo que puede explicar la alta tasa de recidiva que se observa en quienes hacen la dieta. La pérdida de peso inducida por la leptina es completamente específica para la pérdida del tejido adiposo. Las dosis subcutáneas en el rango de 0.01 a 0.31 mg/Kg. son seguras. El único efecto colateral observado fue el eritema local. Los estudios sobre la leptina están contribuyendo favorablemente al conocimiento de la Fisiología de la homeostasis energética. Se espera que futuras investigaciones descubran nuevas moléculas en las vías de la leptina o en paralelo con ella que regulen el apetito y el gasto de energía.1

o bje t i vo Conocer los efectos de la leptina en la regulación del apetito y homeostasis energética en sujetos normales y plantear su utilidad en la prevención de la obesidad. Efectos fisiológicos de la administración exógena de leptina. hipótesis

La leptina está involucrada en la regulación de la ingesta y homeostasis energética, por lo que

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es factible que intervenga en la prevención de la obesidad y su administración exógena no produce efectos adversos significativos.

M É TO D O Diseño documental bibliográfico con análisis de fuentes secundarias relacionadas a los objetivos de la investigación. La localización de la información se realizó en centros de documentación (Bibliotecas de Universidad Públicas, Institutos Públicos de Investigaciones Científicas y Centros Privados de Investigación). La técnica de recolección de información se realizó a través de arqueo bibliográfico y los instrumentos utilizados para la localización de la información fueron artículos originales. Estos se organizaron de manera que permitieran realizar una argumentación sustentada con evidencias para aceptar o rechazar la hipótesis planteada. El análisis de la información se realizó a través de presentación resumida de texto.

clasificación en b ase a l a ev i d en c i a evidencia a favor de la hipótesis planteada

Estudios donde se evidencian los efectos de la leptina en la regulación del apetito y homeostasis energética En estudios randomizados sobre la composición de la dieta y adaptaciones fisiológicas a la restricción de energía, comparando el efecto del índice glicémico alto y bajo así como de la escogencia voluntaria de alimentos, en individuos sanos con sobrepeso, se midieron las concentraciones de leptina sérica. Como resultado, esta descendió más rápidamente y en mayor proporción en dietas con un índice glicémico bajo, en comparación con la dieta con índice glicémico alto. Esto sugiere que no solo la restricción energética sino también la composición de la dieta puede modificar las adaptaciones fisiológicas para producir una pérdida de peso. Esto puede ser explicado por la más baja concentración de insulina asociada con esta dieta, siendo un secretagogo de la leptina o por disminución del metabolismo de la glucosa en el adipocito.4-6 También se establece una asociación positiva entre el consumo de car-

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bohidratos y concentraciones de leptina.7 La más baja concentración de leptina con dietas de índice glicémico bajo ocurrió sin evidencia de incremento del apetito, sugiriendo una mejoría funcional en la resistencia a la leptina asociado con obesidad.8,9 El balance nitrogenado fue más negativo en dietas con una proporción mayor carbohidrato/proteína que con una proporción menor.3 En conclusión, dietas con contenido energético idéntico, pueden tener diferentes efectos sobre la concentración de leptina, gasto energético, consumo voluntario de alimentos y balance nitrogenado, sugiriendo que las adaptaciones fisiológicas pueden ser modificadas por la composición de la dieta.3 Hay resultados similares en otro estudio intervencionista con moderada y severa restricción energética en la concentración de leptina en mujeres obesas, donde el modulador primario de sus concentraciones en plasma se relacionó con cambios en la glicemia y esta puede ser por encima de la influencia de la masa grasa.10 En un estudio randomizado sobre las concentraciones de leptina plasmática en niños obesos y cambios durante 4 meses con y sin actividad física, se exploraron los determinantes de los valores basales de leptina y de la actividad física. Participaron 34 niños obesos entre 7 y 11 años ajustándose la actividad física en los primeros o segundos 4 meses de un estudio con duración de 8 meses.11 Las justificaciones del estudio en base a consideraciones fisiológicas se basaron que en adultos y niños las concentraciones del leptina son positivamente correlacionadas con la adiposidad corporal total y que la restricción de energía lleva a disminución de la concentración de leptina presumiblemente estimulando el apetito.12-14 Niños obesos tienen concentraciones de leptina más alta que niños magros. Se debería esperar que estas altas concentraciones de leptina disminuyeran el consumo energético en estos niños, sin embargo, los niños obesos tenían más altos consumos energéticos que los niños magros sugiriendo que deberían tener alguna forma de resistencia.11 Con respecto al depósito regional de grasa, un estudio de niños y adultos jóvenes encontró que las concentraciones de leptina fueron cerradamente correlacionadas con el tejido adiposo subcutáneo abdominal más que con el tejido adiposo visceral.8 Estos resultados sugieren que en niños, la leptina es un marcador

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de adiposidad pero no suprime el consumo energético ni detiene la deposición de grasa. Esto es sugestivo de algunos tipos de resistencia a la leptina. Esta resistencia a la leptina puede ser fisiológica en forma natural o puede ser el resultado de factores ambientales tales como elementos aprovechables de alimentos de alta energía.11 Estudios de los efectos del ejercicio regular en adultos resultó en disminución en la concentración de leptina en hombres pero no en mujeres y en otro estudio en mujeres pero no en hombres.16-18 Otro estudio incluyó variables de adiposidad y su objetivo era determinar qué factores estaban asociados con diferencias individuales en respuesta a las concentraciones de leptina.14 Está emergiendo la evidencia que la insulina y la glucosa juegan roles en la regulación de las concentraciones de leptina encontrando que infusiones de insulina resultan en incrementos de las concentraciones de la misma.19 La actividad física puede influenciar las concentraciones de leptina en ayuno por incremento de la sensibilidad de la insulina y disminución de las concentraciones de insulina en plasma resultando en disminución del transporte de glucosa y el metabolismo del tejido adiposo.20 Incrementos de las concentraciones de leptina no necesariamente se acompaña de incrementos de su acción.4 En resumen este estudio presentó disminución de las concentraciones de leptina durante 4 meses de actividad física e incremento durante los 4 meses subsecuentes sin actividad física; la masa grasa fue altamente correlacionada con las concentraciones basales de leptina, la mayor reducción de leptina durante 4 meses de actividad física se observó en aquellos niños que tenían altas concentraciones de leptina antes del ejercicio y en quienes incrementó la masa magra.4 En un estudio intervencional se evaluó como los factores endocrinos y de la composición corporal están relacionados con la concentración de leptina,21 evidenciándose que en mujeres obesas postmenopáusicas con más bajos niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales y mayor obesidad visceral tienen mayor disminución de la leptina con pérdida de peso, independientemente de la cantidad de peso perdido.21 Un importante componente del gasto energético es la termogénesis. En los mamíferos pequeños y en los jóvenes mamíferos grandes, esta actividad se

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realiza por la grasa parda. En la membrana interna de las mitocondrias de la misma se han identificado unas proteínas de membrana, denominadas UCP (uncoupling proteins) cuya función consiste en transportar protones para equilibrar los mismos a ambos lados, impidiendo parte de la fosforilación oxidativa y convertir así energía en calor. Hasta la fecha se han descrito tres UCPs: La UCP1, codificada por un gen nuclear se expresa sólo en la grasa parda; la UCP2 que está presente en muchos tejidos y la UCP3 que existe tanto en grasa parda como en músculo y en mucha menos cuantía en corazón y grasa blanca. Tanto las hormonas tiroideas como los estímulos β-adrenérgicos son capaces de aumentar la actividad de estas proteínas. Más aún, se ha demostrado que la leptina es capaz también de producir esta activación. En todo caso, parece que la activación de las UCPs, tanto por parte de la T3 como de la leptina, se realiza a través del aumento de la actividad simpática. Se ha descrito que los niveles de zinc son necesarios para mantener los niveles séricos de leptina. El zinc parece que produce un aumento de la producción de IL-2 y TNF-α, lo cual parece que aumenta los niveles de leptina. De hecho, el TNF-α se expresa de forma constitutiva por los adipocitos y tanto los ratones ob/ob como las ratas fa/fa tienen aumento del TNF-α. Los niveles del mismo se han demostrado elevados en obesos con respecto a individuos normales, y se ha implicado en la resistencia insulínica. También la IL-1 se ha implicado en la inducción de leptina, bien directamente o indirectamente a través del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Asimismo se ha demostrado recientemente que tanto la placenta como el epitelio gástrico son tejidos en donde se produce leptina. El significado en el primero podría ser el del desarrollo intrauterino y neonatal y en el segundo podría jugar un papel en los efectos precoces mediados por la CCK, que son inducidos por la ingesta, tales como la saciedad.2 Estudios donde se plantea su utilidad en la prevención de la obesidad En un estudio observacional sobre las influencias de la leptina en la ganancia del peso gestacional y retención de peso postparto, en mujeres sanas embarazadas con seguimiento hasta los 6

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meses postparto y con un IMC normal previo al embarazo, se evidenció que las concentraciones de leptina se incrementan con el progreso del embarazo, con disminución por debajo de los valores basales en el postparto inmediato. El IMC no se correlaciono con la tasa de ganancia de peso durante el embarazo. Hubo una relación positiva entre los valores basales de leptina y la retención de peso en el periodo post parto, con mayor retención de peso en mujeres con concentraciones de leptina en el percentil 90 y menor retención cuando las concentraciones se ubicaban en el percentil 10. Estos resultados sugieren que altas concentraciones de leptina al inicio del control prenatal pueden predecir un incremento de riesgo de sobrepeso y obesidad en mujeres vulnerables.22 Hay un estudio en el que parece que los niveles elevados de leptina en mujeres obesas se asocian con disminución de la ingesta total de calorías y una disminución de la preferencia por las grasas. Esto sin embargo requiere confirmación en otros estudios.2 Al clasificar los adolescentes de acuerdo a los cuartiles de IMC, se observó que tanto en los varones, como en las hembras, los niveles de leptina se hacen significativamente (P24,78 kg/ m2, comparado con los adolescentes con IMC