Empezar con Avastin Avastin está aprobado para:

•C  áncer colorrectal metastásico (mCRC) para el tratamiento de primera o segunda línea en combinación con quimioterapia intravenosa basada en 5-fluorouracilo. También está aprobado para tratar el mCRC como tratamiento de segunda línea cuando se lo utiliza con quimioterapia basada en fluoropirimidina (combinada con irinotecan u oxaliplatino) posterior al avance del cáncer después de un tratamiento de primera línea que incluye Avastin —A  vastin no está aprobado para uso después del tratamiento primario para un cáncer de colon que no se ha diseminado a otras partes del cuerpo •C  áncer de pulmón no microcítico (NSCLC) no escamoso avanzado en combinación con carboplatino y paclitaxel en personas que no han recibido quimioterapia para su enfermedad avanzada

¿Cómo está diseñado Avastin para trabajar? Avastin es una terapia que bloquea el flujo de nutrientes al tumor (antiangiogénica). Avastin está diseñado para bloquear una proteína llamada factor de crecimiento endotelial vascular, o VEGF. Las células normales fabrican VEGF, pero algunas células cancerosas fabrican demasiado. Bloquear el VEGF puede evitar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, incluidos los vasos sanguíneos normales y los vasos sanguíneos que alimentan los tumores. A diferencia de la quimioterapia que ataca las células cancerosas, o del interferón alfa que estimula al sistema inmune, el propósito del uso de Avastin es bloquear el suministro sanguíneo que alimenta al tumor. Esto puede hacer que el tumor deje de crecer. Tumor

Tumor antes del tratamiento Los nuevos vasos sanguíneos alimentan al tumor para que pueda crecer y diseminarse.

Vasos sanguíneos Tumor

Vasos sanguíneos

Tumor con Avastin y quimioterapia Avastin ayuda a evitar que los vasos sanguíneos lleguen al tumor; esto podría privar al tumor de nutrición.*

¿Cuáles son los beneficios de Avastin? En estudios clínicos, cuando se agregó Avastin a ciertas quimioterapias, fue más probable que en los pacientes: Se redujera el tamaño de sus tumores*

Mantuvieran su cáncer controlado por más tiempo

Vivieran más tiempo

*Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que continuarcon con Avastin como tratamiento de segunda línea después de un régimen de primera línea que contenía Avastin no obtuvieron una reducción del tamaño de sus tumores.

Posibles efectos secundarios graves

 odos reaccionan de forma diferente a la terapia con Avastin. Así que es importante saber cuáles son los efectos secundarios. T Aunque algunas personas pueden presentar un efecto secundario potencialmente mortal, la mayoría no lo presenta. Su médico suspenderá el tratamiento si ocurre algún efecto secundario grave. Asegúrese de contactar a su equipo de atención de la salud si presenta algún signo de estos efectos secundarios. Efectos secundarios más graves (no comunes, pero a veces mortales): • Perforación gastrointestinal (GI). Un orificio que se desarrolla en el estómago o el intestino. Los síntomas incluyen dolor en el abdomen, náuseas, vómitos, estreñimiento o fiebre •H  eridas que no cicatrizan. Un corte realizado durante la cirugía puede tardar en cicatrizar o puede no cicatrizar completamente. No se debe usar Avastin al menos 28 días antes o después de una cirugía y hasta que las heridas quirúrgicas hayan cicatrizado completamente •H  emorragia grave. Esto incluye vomitar o toser sangre; hemorragias en el estómago, cerebro, o médula espinal, hemorragia nasal y hemorragia vaginal. Si recientemente tosió sangre o ha tenido una hemorragia grave, asegúrese de decírselo a su médico

Vea al dorso y la Información completa del producto adjunta, incluidos los Efectos secundarios graves, para obtener más información importante de seguridad.

Recursos de apoyo Avastin.com

Asistencia financiera

Obtenga más información sobre la terapia con Avastin y escuche historias de pacientes reales que han usado Avastin. Obtenga más información en www.Avastin.com.

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Otros posibles efectos secundarios graves

Información adicional sobre la seguridad

• Canal anormal en el cuerpo. Este tipo de canal, conocido como fistula, es una conexión irregular de una parte del cuerpo a otra y a veces puede ser mortal • Presión arterial alta grave. Presión arterial que aumenta gravemente o muestra signos de afectación cerebral. Se debe controlar la presión arterial cada 2 a 3 semanas mientras se toma Avastin y después de interrumpir el tratamiento • Problemas renales. Pueden producirse como consecuencia de un exceso de proteína en la orina y a veces pueden ser mortales • Reacciones a la infusión. Estas fueron poco comunes con la primera dosis (menos del 3% de los pacientes). El 0,2% de los pacientes presentó reacciones graves. Las reacciones a la infusión incluyen presión arterial alta y presión arterial alta grave que puede conducir a un accidente cerebrovascular, dificultad para respirar, menor cantidad de oxígeno en los glóbulos rojos, una reacción alérgica grave, dolor de pecho, dolor de cabeza, temblores y sudoración excesiva. Su médico o enfermero lo monitorearán para verificar si hay signos de reacciones a la infusión • Accidente cerebrovascular o problemas cardíacos graves. Estos pueden incluir coágulos de sangre, mini accidente cerebrovascular, ataque cardíaco y dolor de pecho. A veces pueden ser mortales • Problemas del sistema nervioso y la visión. Los signos incluyen dolor de cabeza, convulsiones, presión arterial alta, aletargamiento, confusión y ceguera

Los efectos secundarios más comunes de Avastin son presión arterial alta, exceso de proteína en la orina, hemorragias nasales, hemorragia rectal, dolor de espalda, dolor de cabeza, cambios en el sentido del gusto, piel seca, inflamación de la piel, inflamación de la nariz, y ojos llorosos. Avastin no es para todos. Converse con su médico si usted: •V  a a someterse a una operación. No debe usar Avastin 28 días antes o después de la operación y hasta que las heridas quirúrgicas hayan cicatrizado completamente •E  stá amamantando, embarazada o planea quedar embarazada. Avastin puede perjudicar a un bebé lactante o al bebé en el vientre materno. Además, Avastin podría hacer que los ovarios de la mujer dejen de funcionar y puede afectar su capacidad de tener hijos. Si suspende Avastin, debe seguir usando control de la natalidad al menos durante 6 meses antes de tratar de quedar embarazada Si tiene alguna pregunta sobre su enfermedad o tratamiento, hable con su médico. Puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA1088 o en www.fda.gov/medwatch. También puede informarle los efectos secundarios a Genentech al 1-888-835-2555.

Vea al dorso y la Información completa del producto adjunta, incluidos los Efectos secundarios graves, para obtener más información importante de seguridad.

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AVASTIN® (bevacizumab)

AVASTIN® (bevacizumab)

AVASTIN® (bevacizumab)

AVASTIN® (bevacizumab)

AVASTIN® (bevacizumab)

aleatorizados eran hombres (64%) y la mediana de la edad fue de 63.0 años (intervalo de 21 a 84 años). En la visita inicial, el 52% de los pacientes presentaban un estado funcional del ECOG de 1, mientras que el 44% tenían un ECOG de 0; el 58% habían recibido una quimioterapia con irinotecán como tratamiento de primera línea; el 55% habían presentado progresión en los 9 meses posteriores al comienzo del tratamiento de primera línea; y el 77% recibieron la última dosis de Avastin en primera línea en los 42 días anteriores a la aleatorización. Los esquemas de quimioterapia empleados en segunda línea estuvieron por lo general equilibrados entre los grupos de tratamiento. La adición de Avastin a la quimioterapia a base de fluoropirimidina se tradujo en una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia y la SLP, y no hubo diferencia significativa en la tasa general de respuestas, que constituía una variable secundaria clave. Los resultados se presentan en la tabla 7 y la figura 2. Tabla 7 Resultados de eficacia del estudio 4

7.5 mg/kg de Avastin más CG; y HR 1.03 (IC del 95%: 0.86; 1.23), p = 0.7613 para el grupo de 15.0 mg/kg de Avastin más CG].

La razón de riesgos instantáneos para la SG del grupo de cisplatino + paclitaxel + Avastin comparado con el grupo de cisplatino + paclitaxel solo fue de 0.72 (IC del 95%: 0.51, 1.02). La razón de riesgos instantáneos para la SG del grupo de topotecán + paclitaxel + Avastin comparado con el grupo de topotecán + paclitaxel solo fue de 0.76 (IC del 95%: 0.55, 1.06).

2.3 Preparación para la administración 2.4 Modificaciones de la dosis 3 FORMAS Y DOSIS FARMACÉUTICAS 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Perforaciones y fístulas gastrointestinales 5.2 Fístulas no gastrointestinales 5.3 Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas 5.4 Hemorragias 5.5 Eventos tromboembólicos arteriales 5.6 Eventos tromboembólicos venosos 5.7 Hipertensión 5.8 Síndrome de encelafopatía posterior reversible (SEPR) 5.9 Proteinuria 5.10 Reacciones a la infusión 5.11 Insuficiencia ovárica 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia de los ensayos clínicos 6.2 Inmunogenia 6.3 Experiencia tras la comercialización 7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 8 USO EN POBLACIONES ESPECIALES 8.1 Embarazo 8.3 Mujeres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Mujeres capaces de concebir 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad 13.2 Toxicofarmacología animal 13.3 Toxicología reproductiva y del desarrollo 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Cáncer colorrectal metastásico (CCRM) 14.2 Ineficacia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon 14.3 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) irresecable de histología no escamosa 14.4 Glioblastoma 14.5 Carcinoma renal metastásico (CRM) 14.6 Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico 14.7  Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino 16 PRESENTACIÓN, CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN 17 ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE *No se indican los apartados y subapartados de la ficha técnica completa que se han omitido.

Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino La dosis de Avastin recomendada es de 10 mg/kg cada 2 semanas en asociación con uno de los siguientes esquemas de quimioterapia intravenosa: paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o topotecán semanal; o 15 mg/kg cada 3 semanas en asociación con topotecán (cada 3 semanas).

Avastin + quimioterapia

411

409

b

11.2 0.81 (0.69, 0.94)

4.0

5.7 0.68 (0.59, 0.78)

p = 0.0057 según la prueba del orden logarítmico sin estratificar. p < 0.0001 según la prueba del orden logarítmico sin estratificar.

Porcentaje de supervivientes

Figura 2 Duración de la supervivencia en el estudio 4

14.5 Carcinoma renal metastásico (CRM)

Tratamiento aleatorizado Quimioterapia Quimioterapia + Avastin 0

n en riesgo 411 Quimioterapia Quimioterapia + Avastin 409

6

12

18

24 Mes del estudio

30

36

42

48

293 328

162 188

51 64

24 29

7 13

3 4

2 1

0 0

14.2 Ineficacia en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon

En dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, en abierto, se constató la ineficacia de Avastin como tratamiento complementario a la quimioterapia habitual en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon. El primer estudio se llevó a cabo en 3451 pacientes con cáncer de colon en estadio II de alto riesgo o en estadio III que habían sido intervenidos quirúrgicamente con intención curativa. El estudio incluyó 3 grupos: Avastin administrado en dosis equivalentes a 2.5 mg/kg/ semana, bien fuera con una frecuencia de administración cada 2 semanas (asociado con FOLFOX4) o cada 3 semanas (asociado con XELOX) y un grupo tratado con FOLFOX4. Se aleatorizaron 1151 pacientes al grupo del FOLFOX4, 1155 al grupo de FOLFOX4 más Avastin y 1145 al grupo de XELOX más Avastin. La mediana de edad fue de 58 años; el 54% eran hombres; el 84% eran de raza blanca; y el 29% tenían al menos 65 años. En el 83% la enfermedad estaba en estadio III. La variable principal de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) observada en los pacientes con cáncer de colon en estadio III. La adición de Avastin a la quimioterapia no mejoró la SLE. Con respecto al grupo de control, el porcentaje de pacientes en estadio III que presentaron recidiva de la enfermedad o murieron por progresión de la enfermedad fue numéricamente mayor en el grupo tratado con FOLFOX4 más Avastin y en el tratado con XELOX más Avastin. Las razones de riesgos instantáneos correspondientes a la SLE fueron de 1.17 (IC del 95%: 0.98, 1.39) para el grupo de FOLFOX4 más Avastin comparado con el de FOLFOX4 y de 1.07 (IC del 95%: 0.90, 1.28) para el grupo de XELOX más Avastin comparado con el de FOLFOX4. Las razones de riesgos instantáneos correspondientes a la supervivencia general fueron de 1.31 (IC del 95%: 1.03, 1.67) y de 1.27 (IC del 95%: 1.00, 1.62) para el grupo de FOLFOX4 más Avastin comparado con el de FOLFOX4 y el grupo de XELOX más Avastin comparado con el de FOLFOX4, respectivamente. Para la cohorte de pacientes que presentaban una enfermedad en estadio II de alto riesgo, al comparar los grupos de Avastin con el grupo de control se obtuvieron resultados similares de ineficacia en términos de SLE. En un segundo estudio, 2710 pacientes con cáncer de colon en estadio II y III que se habían sometido a una intervención quirúrgica con intenciones curativas fueron aleatorizados a recibir Avastin administrado en dosis equivalentes a 2.5 mg/kg/semana asociado con mFOLFOX6 (N = 1354) o a recibir mFOLFOX6 solo (N = 1356). La mediana de edad fue de 57 años, el 50% eran hombres y el 87% eran de raza blanca. El 75% presentaban una enfermedad en estadio III. La variable principal de eficacia fue la SLE entre los pacientes de estadio III. La razón de riesgos instantáneos correspondiente a la SLE fue de 0.92 (IC del 95%: 0.77, 1.10). La supervivencia general, que también se analizó como variable de eficacia, no mejoró significativamente al agregar Avastin a mFOLFOX6 (HR = 0.96; IC del 95%: 0.75, 1.22).

14.3 Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) irresecable de histología no escamosa Estudio 5 La seguridad y la eficacia de Avastin como tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM de histología no escamosa y presentación local avanzada, metastásica o recurrente se estudió en un único estudio multicéntrico, en abierto, aleatorizado, controlado con producto activo, en el cual se incluyó a un gran número de pacientes. A pacientes con CPNM de histología no escamosa y presentación local avanzada, metastásica o recurrente que no habían recibido quimioterapia se los asignó al azar (1:1) a recibir por vía IV seis ciclos de 21 días de 200 mg/m2 de paclitaxel y carboplatino (AUC = 6.0) en el día 1 (esquema PC), o a recibir PC asociado con Avastin en dosis IV de 15 mg/kg en el día 1 (PC más Avastin). Una vez completada la quimioterapia (o tras su interrupción), los pacientes del grupo de PC más Avastin siguieron recibiendo Avastin en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable. Se excluyó a pacientes con histología escamosa predominante (solo se aceptaron tumores de células mixtas) o que tuvieran metástasis en el sistema nervioso central, hemoptisis severa (volumen equivalente a media cucharadita de sangre roja o más) o angina inestable, así como a aquellos tratados con anticoagulantes. La variable principal fue la duración de la supervivencia. Para los 878 pacientes aleatorizados, la mediana de edad fue de 63 años; el 46% eran mujeres; el 43% tenían al menos 65 años; y el 28% habían perdido al menos un 5% de peso al momento del ingreso al estudio. El 11% presentaban una recidiva del cáncer y, del 89% en los que el diagnóstico de CPNM era reciente, el 12% tenían cáncer en estadio IIIB con derrame pleural y el 76% tenían cáncer en estadio IV. Los resultados se presentan en la figura 3. En los pacientes tratados con PC más Avastin, la SG fue mayor que en los tratados solo con PC, y la diferencia fue estadísticamente significativa: las medianas de la SG fueron de 12.3 meses y 10.3 meses, respectivamente [HR: 0.80 (IC del 95% repetido: 0.68, 0.94); valor final de p = 0.013 según la prueba del orden logarítmico estratificada]. Según la evaluación del investigador, que no fue verificada de forma independiente, los pacientes tratados con Avastin asociado con PC presentaron una SLP más prolongada que los tratados solo con PC. Figura 3 Duración de la supervivencia en el estudio 5

Estudio 8 En un estudio multicéntrico internacional, aleatorizado, en doble ciego, en el cual se comparó Avastin más interferón alfa 2a (IFN-α2a) frente a placebo más IFN-α2a, se evaluó a pacientes con CRM que no habían recibido tratamiento anterior. A 649 pacientes nefrectomizados se los aleatorizó (1:1) a tratamiento con Avastin (infusión IV de 10 mg/kg cada 2 semanas; n = 327) o placebo (por vía IV cada 2 semanas; n = 322) en asociación con IFN-α2a (9 MUI por vía subcutánea tres veces por semana durante un máximo de 52 semanas). Se trató a los pacientes hasta el momento de la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable. La variable principal del estudio fue la SLP evaluada por el investigador. Las variables secundarias fueron la TRO y la SG. La mediana de edad fue de 60 años (intervalo de 18 a 82), el 96% de los pacientes eran de raza blanca y el 70% eran hombres. Las puntuaciones de Motzer caracterizaban a la población del estudio del siguiente modo: 28% favorable (0), 56% intermedia (1-2), 8% mala (3−5) y 7% ausente. Los resultados se presentan en la figura 4. En los pacientes tratados con Avastin más IFN-α2a, la SLP fue mayor que en los tratados solo con IFN-α2a, y la diferencia fue estadísticamente significativa; las medianas de la SLP fueron de 10.2 meses y 5.4 meses, respectivamente [HR 0.60 (IC del 95%: 0.49, 0.72); p < 0.0001 según la prueba del orden logarítmico estratificada]. Entre los 595 pacientes que presentaban enfermedad medible, la TRO también fue significativamente mayor (30% frente al 12%, p < 0.0001 según la prueba de CMH estratificada). Según el análisis final realizado después de que se produjeran 444 muertes, no hubo mejoría en la SG, cuyo valor mediano para el grupo de Avastin más IFN-α2a fue de 23 meses y de 21 meses para el grupo de IFN-α2a más placebo [HR 0.86, (IC del 95%: 0.72, 1.04)]. Figura 4 Supervivencia libre de enfermedad en el estudio 8 Porcentaje de pacientes libres de progresión

a

9.8

Porcentaje de supervivientes

6 12 18 Supervivencia libre de progresión (meses)

322 327

116 176

49 87

0 0

0

10

20

30

40

444 434

219 256

76 101

9 25

3 7

0 0

En análisis exploratorios realizados por subgrupos de pacientes, el efecto de AVASTIN sobre la SG fue menos consistente en los siguientes subgrupos: mujeres [HR = 0.99 (IC del 95%: 0.79, 1.25)], 65 años o más [HR = 0.91 (IC del 95%: 0.72, 1.14)] y pacientes con pérdida de peso de al menos 5% en el momento de ingreso al estudio [HR = 0.96 (IC del 95%: 0.73, 1.26)]. En otro estudio aleatorizado, en doble ciego, controlado con placebo, de tres grupos, de Avastin en combinación con cisplatino y gemcitabina (CG) frente a placebo y CG, se estudió la seguridad y la eficacia de Avastin en pacientes con CPNM de histología no escamosa localmente avanzado, metastásico o recurrente que no habían recibido quimioterapia anterior. Se aleatorizó (esquema 1:1:1) a 1043 pacientes a grupos de placebo más CG, 7.5 mg/kg de Avastin más CG o 15.0 mg/kg de Avastin más CG. La mediana de edad fue de 58 años; el 36% eran mujeres y el 29% tenían al menos 65 años. El 8% presentaban cáncer recurrente y el 77% tenían un cáncer en estadio IV. La supervivencia libre de progresión, que fue la variable principal de eficacia, fue significativamente mayor en los dos grupos tratados con Avastin que en el grupo del placebo [HR 0.75 (IC del 95%: 0.62, 0.91), p = 0.0026 para el grupo de 7.5 mg/kg de Avastin más CG; y HR 0.82 (IC del 95%: 0.68; 0.98), p = 0.0301 para el grupo de 15.0 mg/kg de Avastin más CG]. La adición de Avastin a la quimioterapia con CG no se tradujo en mayor duración de la supervivencia general, que era una variable adicional de eficacia [HR 0.93 (IC del 95%: 0.78; 1.11), p = 0.4203 para el grupo de

a b

13% (7%, 18%) 28% (21%, 36%) 5.4

9.4

Figura 6 Supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador en la población ITT del estudio 10 1.0

0.8 0.6 0.4 0.2 CT (n = 182) CT + BV (n = 179)

0.0

Número en riesgo: CT CT+BV

0

3

182 179

92 144

35 91

18 51

9 19

1 6

21

24

0 1

0 0

1 4

Tabla 11 Resultados de eficacia en las cohortes de quimioterapia del estudio 10 Parámetro de eficacia

Paclitaxel Topotecán DPL CTb+ CTb+ CTb+ CTb Avastin CTb Avastin CTb Avastin (N = 55) (N = 60) (N = 63) (N = 57) (N = 64) (N = 62)

SLP evaluada por el investigador Mediana (meses) (IC del 95%)

3.9

9.6

2.1

(3.5, 5.5) (7.8, 11.5) (1.9, 2.3)

HR (IC del 95%)

a

Supervivencia general Mediana (meses) (IC del 95%)

6.2

3.5

5.1

(5.3, 7.6)

(1.9, 3.9)

(3.9, 6.3)

0.47 (0.31, 0.72)

0.24 (0.15, 0.38)

0.47 (0.32, 0.71)

13.2

13.3

14.1

22.4

13.8

13.7

(8.2, 19.7) (16.7, 26.7) (10.4, 18.3) (11.0, 18.3) (9.9, 17.8) (11.0, 18.3)

HR (IC del 95%)

a

Tasa de respuestas objetivas Número de pacientes con enfermedad medible en la visita inicial Tasa, % (IC del 95%)

0.64 (0.41, 1.01)

1.12 (0.73, 1.73)

0.94 (0.63, 1.42)

45

50

46

51

51

12

18

24

30

36

42

1 3

0 0

Supervivencia general (meses) 171 188

102 128

21 35

49 73

30 (17, 44)

53 (39, 68)

2 (0, 6)

17 (6, 28)

8 (0, 15)

16 (6, 26)

6.8

11.6

NE

5.2

4.6

8.0

Los frascos ampolla de Avastin [100 mg (NDC 50242-060-01) y 400 mg (NDC 50242-06101)] son estables a entre 2 y 8 °C (entre 36 y 46 °F). Los frascos ampolla de Avastin deben protegerse de la luz. No congelar ni agitar. Las soluciones diluidas de Avastin se pueden conservar a entre 2 y 8 °C (entre 36 y 46 °F) durante un plazo máximo de 8 horas. Conservar en la caja de cartón original hasta el momento de su utilización. No se han detectado incompatibilidades entre Avastin y las bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina.

17 ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE

8 12

Quimioterapia (n = 225)

Quimioterapia + Avastin (n = 227)

12.9

16.8

0.74 [0.58;0.94] (valor de pb = 0.0132)

Estimadores de Kaplan-Meier. Prueba del orden logarítmico (estratificada).

Se debe indicar a los pacientes: • Que se tomen con regularidad la presión arterial y se comuniquen con su proveedor de atención médica si la presión arterial está aumentada. • Que se comuniquen de inmediato con su proveedor de atención médica si presentan casos inusuales de sangrado, fiebre alta, escalofríos, empeoramientos súbitos de la función neurológica, dolor abdominal persistente o severo, estreñimiento severo o vómitos. • Que durante el tratamiento con Avastin y después de él hay mayor riesgo de sufrir complicaciones en la cicatrización de las heridas. • Que hay mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicos arteriales. • Que durante el tratamiento con Avastin y después del mismo existen riesgos para el feto y que es necesario usar métodos anticonceptivos adecuados durante al menos 6 meses tras la administración de la última dosis de Avastin. • Que el tratamiento con Avastin aumenta el riesgo de sufrir una insuficiencia ovárica.

La tasa general de respuestas también fue mayor en las pacientes que recibieron la quimioterapia más Avastin [45% (IC del 95%: 39, 52)] que en las que recibieron la quimioterapia sola [34% (IC del 95%: 28, 40)]. Tabla 9 Resultados de eficacia del estudio 9: biterapia con platino frente a biterapia sin platino Topotecán + paclitaxel +/- Avastin (n = 223) Supervivencia general Mediana (meses)a Razón de riesgos instantáneos [IC del 95%] a

Estimadores de Kaplan-Meier.

13.3

Cisplatino + paclitaxel +/- Avastin (n = 229)

1.15 [0.91, 1.46] valor de p = 0.23

15.5

AVASTIN® (bevacizumab) Solución para infusión intravenosa Aprobación inicial en los EE. UU.: 2004 ADVERTENCIAS: PERFORACIONES GASTROINTESTINALES, COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS Y DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS y HEMORRAGIAS Consultar toda la información del recuadro de advertencias especiales que se presenta en la ficha técnica completa. • Perforación gastrointestinal: Se presenta en hasta el 3.2% de los pacientes tratados con Avastin. En caso de perforación gastrointestinal debe suspenderse el tratamiento con Avastin. (5.1) • Complicaciones quirúrgicas y de la cicatrización de heridas: En los pacientes con dehiscencia de la herida debe suspenderse el tratamiento. Avastin debe suspenderse al menos 28 días antes de cualquier intervención quirúrgica programada. No se debe iniciar el tratamiento con Avastin hasta que hayan transcurrido como mínimo 28 días de una intervención quirúrgica y la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. (5.3) • Hemorragias: En los pacientes tratados con Avastin se presentan más casos severos o mortales de hemorragia, hemoptisis, sangrados gastrointestinales, hemorragias en el SNC y sangrados vaginales. Avastin no debe administrarse a pacientes que presenten hemorragia seria o tengan antecedentes recientes de hemoptisis. (5.4)

-------------------MODIFICACIONES IMPORTANTES RECIENTES------------------Advertencias y precauciones, Eventos tromboembólicos arteriales (5.5) Advertencias y precauciones, Proteinuria (5.9) Indicaciones y uso (1.5) Indicaciones y uso (1.6) Posología y administración (2.2) Advertencias y precauciones, Perforaciones y fístulas gastrointestinales (5.1) Advertencias y precauciones, Fístulas no gastrointestinales (5.2) Advertencias y precauciones, Hemorragias (5.4) Advertencias y precauciones, Eventos tromboembólicos venosos (5.6) Advertencias y precauciones, Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) (5.8)

12/2013 12/2013 08/2014 11/2014 11/2014 11/2014 11/2014 08/2014 08/2014 08/2014

‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑----‑‑‑---‑‑‑INDICACIONES Y USO‑‑‑‑-‑‑‑----‑‑--‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑ Avastin es un inhibidor de la angiogénesis que antagoniza específicamente al factor de crecimiento endotelial vascular. Sus indicaciones son: • Tratamiento de primera o segunda línea del cáncer colorrectal metastásico, asociado con una quimioterapia intravenosa a base de 5-fluorouracilo. (1.1) • Tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico, asociado con una quimioterapia a base de fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino, en pacientes que presentan progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin. (1.1) • Tratamiento de primera línea, asociado con carboplatino y paclitaxel, de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico irresecable de histología no escamosa con presentación local avanzada, metastásica o recurrente. (1.2) • Tratamiento en monoterapia del glioblastoma en pacientes adultos cuya enfermedad haya progresado tras el tratamiento anterior. (1.3) – La eficacia se deriva de la mejoría en la tasa de respuestas objetivas. No se dispone de datos que demuestren que Avastin mejora la sintomatología cancerosa o la supervivencia. • Tratamiento, asociado con interferón alfa, del carcinoma renal metastásico (1.4) • Cáncer persistente, recurrente o metastásico de cuello uterino, en asociación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán. (1.5) • Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino, en asociación con paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o topotecán (1.5) Limitación de uso: Avastin no está indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon. (1.1) • No administrar en forma de bolo IV ni en inyección IV rápida. (2.1) • No iniciar el tratamiento con Avastin hasta que hayan transcurrido 28 días de una intervención quirúrgica importante y la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. (2.1) Cáncer colorrectal metastásico (2.2) • 5 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con IFL en bolo • 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con FOLFOX4 • 5 mg/kg por vía IV cada 2 semanas o 7.5 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con una quimioterapia de fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino tras la progresión después de haber recibido en primera línea un esquema con Avastin Cáncer pulmonar no microcítico de histología no escamosa (2.2) • 15 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con carboplatino/paclitaxel Glioblastoma (2.2) • 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas Carcinoma renal metastásico (CRM) (2.2) • 10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con interferón alfa Carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (2.2) • 15 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con paclitaxel/cisplatino o paclitaxel/topotecán Cáncer epitelial de ovario, cáncer tubárico o cáncer peritoneal primario recurrentes y resistentes al platino (2.2) •10 mg/kg por vía IV cada 2 semanas con paclitaxel, doxorubicina pegilada liposómica o topotecán administrado una vez por semana •15 mg/kg por vía IV cada 3 semanas con topotecán administrado cada 3 semanas

--------------------------FORMAS Y DOSIS FARMACÉUTICAS--------------------------• Frasco ampolla de un solo uso con 100 mg/4 mL (3) • Frasco ampolla de un solo uso con 400 mg/16 mL (3) Ninguna (4)

----------------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES---------------------------

16 PRESENTACIÓN, CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN

6

En este apartado de puntos principales no se presenta toda la información necesaria para usar AVASTIN con seguridad y eficacia. Consultar la ficha técnica completa de AVASTIN.

------------------------------------CONTRAINDICACIONES--------------------------------43

Según un análisis estratificado de riesgos instantáneos proporcionales de Cox Quimioterapia NE= No estimable

Quimioterapia sola (n = 225) Quimioterapia + bev (n = 227)

PUNTOS PRINCIPALES DE LA FICHA TÉCNICA

-----------------------------POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN----------------------------

6 9 12 15 18 Duración de la supervivencia libre de progresión (meses)

b

Supervivencia general Mediana (meses)a Razón de riesgos instantáneos [IC del 95%]

50

Duración de la supervivencia (meses)

142

a

Tabla 8 Resultados de eficacia del estudio 9: quimioterapia frente a quimioterapia + Avastin

PC (n = 444) PC + Avastin (n = 434)

144

Según un análisis estratificado de riesgos instantáneos proporcionales de Cox Según la prueba del orden logarítmico estratificada c Quimioterapia

Mediana de duración de la respuesta (meses)

0

0.2

13.3 (11.9, 16.4) 16.6 (13.7, 19.0) 0.89 (0.69, 1.14)

b

24

10 9

3.4 (2.1, 3.8) 6.8 (5.6, 7.8) 0.38 (0.30, 0.49)