Aprobació Aprobación de nuevos antimicrobianos sisté sistémicos por la FDA entre 19801980-2004 Principios de Farmacociné Farmacocinética (PK) y Farmacodinamia (PD). Integració Integración de pará parámetros PK/PD. Aplicació Aplicación clí clínica

Marcelo Galas Jefe Dto. Bacteriologí Bacteriología INEI “Dr. C. Malbrá Malbrán”

El ATB o CIM predice correctamente el resultado clí clínico ? SI en mayoría de las situaciones clínicas: S (ó R) por ATB (ó CIM)

Powers JH, Clin Microbiol Infect. 2004;10(Suppl 4):23– 4):23–31

Interpretación e informe de las pruebas de sensibilidad PRUEBA DE SENSIBILIDAD

TABLA DE INTERPRETACION

INFORME CLINICO

Éxito (ó Fracaso) clínico

S I R

NO en ciertas circunstancias clínicas: S (ó R) por ATB (ó CIM)

Fracaso (ó Éxito) clínico

(FALTA DE CORRELACIÓN IN VITRO-IN VIVO)

CORRELACION ENTRE RESPUESTA CLINICA Y LA CONCENTRACION DE LOS ANTIMICROBIANOS EN DIFERENTES FLUIDOS BIOLOGICOS

E. coli

RESUELVE LA MAYORIA DE LAS SITUACIONES CLINICAS

Fallas de las pruebas de sensibilidad S C3G, C4G o AZT en enterobacterias o BGN no fermentadores BLEE+

Fluido o tejido corporal

Valor predictivo de evolución clínica favorable

Suero

Debe considerarse unicamente las cc de DROGA LIBRE, no unida a proteinas

Líquido Cerebro Espinal

Las concentraciones de antimicrobiano deben SUPERAR 10 a 30 veces la CBM del microorganismo

Orina

Las concentraciones de antimicrobiano deben SUPERAR LA CIM del microorganismo

Tracto Respiratorio

Las concentraciones de antimicrobiano deben SUPERAR LA CIM del microorganismo Mayor importancia de las concentraciones frente a patogenos INTRACELULARES

Oseo

Las concentraciones de antimicrobiano deben SUPERAR LA CIM del microorganismo Mayor importancia de las concentraciones bactericidas en el valle

S FQ en enterobacterias con mecanismos de resitencia (Gyr, QNR, AAC(6’)1bcr, etc) S C4G en Enterobacter spp. o C. freundii con derrepresión de AMP-C S ERTA en enterobacterias con producción de BLEE (especialmente CTX-M-2) S a Carbapenemes disociada o no en ETB o BGNNF con mecanismo enzimático de resistencia S a QF en Haemophilus spp., meningococo o gonococo con mecanismos de resistencia S a ATBs ß-lactámicos en cepas de Staphylococcus spp “Border line” a OXA S a VAN en Enterococcus spp portadores de genes de resistencia VAN B, VANC S a VAN en Staphylococcus spp intermedio a vancomicina o resistentes (automatizados) S a CLI en aislamientos de Staph o Strepto portadores de mecanismo MLSB inducible

1

tica Farmacociné

Concepto de pará parámetros PK/PD Farmacocinética Conc. vs Tpo

CC ATB

EFECTO

PK/PD Efecto vs Tpo 8

0

Farmacodinamia Efecto vs Conc.

EFECTO

8

0



TPO

8

0

TPO

CC ATB

Farmacocinética de los antimicrobianos Dosificación

Farmacocinetica de ATBs CC ATB

CC ATB

200

198,4

196,9

193,8

187,5 175 150

150

100

100 87,5

93,8

96,9

98,4

99,2

75

50

4

0 Absorción

8

50

TPO

Distribución TPO

Eliminación

Concepto de distribución de los antimicrobianos • Comprimido de 500 mg

Farmacocin ética Farmacocinética Volumen de distribució distribución

• Volumen de la pecera= 10 L • Cc de ATB en la pecera (paciente)?

50 mg/L = 50µg/ml

?????

V = D/Cp • Relaciona el total de droga en el cuerpo (D) con la concentración de droga en sangre (Cp) • Da idea de la cantidad de droga distribuida a los tejidos

2

Distribución de CTN y AZI

ELIMINACION

µg/ml

Propiedades PK de los ATBs en LCR

700 µg/ml 1.000 µg/ml P M N

0

V ej ig a

1

P ró st at a

COMB.

Renal + Tubular + Hep: OXA, CLOX Renal + Glomer + Hep: TET Renal + Hepatica: CMP

2

T ej pu lm on

CTX (20%),CRO (45%)

H .a cu o so

BILIAR

Azitromicina 500 mg/día Oral

S N C

ERY, CLI, DOXI, CMP, METRO

S an g re

HEPAT.

ro jo

V ej ig a

4 3

VIAS DE ELIMINACION

G lo b

µg/ml

P ró st at a

NITRO, TMS, CIP, NOR, CTX, GLOMERULAR: AMK, GEN TUBULAR: C1G, AMX, AMP

h u es o

RENAL

Cefalotina 1 g/día EV

H .a cu o so

T1/2 = ln2 / Ke

S N C

T1/2: tiempo de vida media

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

S an g re

Ke: cte de Eliminacion

Propiedades PK de los ATBs en LCR

UNION A PROTEINAS (UP)

Compartimientos especiales

Líquido Líquidoascítico ascítico Líquido Líquidopleural pleural Líquido sinovial Líquido sinovial Piel y tejidos Piel y tejidosblandos blandos Bilis Bilis Esputo Esputoyysecreciones secrecionesbronquiales bronquiales Leche Leche Oido medio Oido medio Secreciones Secrecionesparanasales paranasales Secreciones Secrecionesprostáticas prostáticas LCR LCR Humor acuoso Humor acuoso Musculo Musculoesquelético esquelético Hueso Hueso Tejido cardíaco Tejido cardíaco Vejiga Vejiga Tejido Tejidopulmonar pulmonar Tejido Tejidoprostático prostático Intracelular Intracelular Urinaria Urinaria

ATM PROT.

ATM

+

PROT.

Droga Activa

A) ATB con alta UP (80-100%): OXA, ERY, CLI, CFO, CRO, TEI, ERTA B) ATB con mod. UP (50-80%): PEN, TIC, TMS C) ATB con baja UP (CIM= 100%

VELOCIDAD DE ELIMINACION RENAL

T1/2= 4 hs

150

Enterobacterias CIM90=1µ =1µg/ml

ALTERACIONES DE LA FARMACOCINETICA DE ANTIMICROBIANOS INSUFICIENCIA RENAL PANCREATITIS QUEMADURAS EMBARAZO INSUFICIENCIA CARDIACA EDADES EXTREMAS neonatos y ancianos

T>CIM= >50%

0

4

8

24

12

TPO

Variación de los parámetros farmacocinéticos de tobramicina en 470 Neonatos

Probabilidad de alcanzar el blanco PK/PD Variabilidad interpacientes CC ATB (µg/ml)

Dosis

PK PK PK PK PK PK PK PK PK PK

ke

Pac Pac Pac Pac Pac Pac Pac Pac Pac Pac

Siguiente Dosis

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50%

vs Int J Antimicrob Agents19:313-322. 2002

CIM3

PTA= 10%

CIM2

PTA= 70%

CIM1

PTA= 100%

0

2

4

6

8

10

12

14

TPO 16

VARIABILIDAD EN LOS PARAMETROS PK EN LA POBLACION GENERAL

FARMACODINAMIA

=

20% Variación en: •Absorsión •Volumen de distrib •Clearence

ATB-BACTERIA

Mouton, Int J Antimicrob Agents19:323-331. 2002

CIM

Servicio Antimicrobianos

4

Curvas de Muerte para Ps. Aeruginosa ATCC 27853 expuesto a Tobra, Cipro y Ticar

CLORANFENICOL MACROLIDOS SULFONAMIDAS TETRACICLINAS

BACTERIOSTATICOS UFC/ml 1 x 109 1 x 108

9

Tobramicina c

9

8

1 x 105

/ /

1 x 104

CONC. DEPENDIENTE AMINOGLUCOSIDOS FLUORQUINOLONAS METRONIDAZOL

1 x 103 1 x 102 1 x 101

0

2

4

8

24

Tiemp o

BACTERICIDAS

Log10 cfu/mL

/ /

1 x 106

Log10 cfu/mL

7 1 x 107

0.25 6

5

1

7

7

5

4

9

8

6

4

3

Ciprofloxacina

8

Log10 cfu/mL

FARMACODINAMIA: TIPO DE ACCION DE LOS ATM

Ticarcilina

6

5

4

4

3

3

UFC/ml

TIEMPO DEPENDIENTE PENICILINAS CEFALOSPORINAS VANCOMICINA

1 x 109 1 x 108 1 x 107 1 x 106 1 x 105 1 x 104 1 x 103 1 x 102

2

64 0

2

2

16 4

6

2

0

8

2

4

Tiempo (h)

6

0

8

2

4

Tiempo (h)

6

8

Tiempo (h)

/ /

1 x 101

0

2

4

8

24

Tiemp

Parámetros PK-PD CC ATB

Parámetros PK-PD

CPmax

AUC/CIM

+

AUC

AUC

= AUC24H/CIM

T>CIM

=

CIM

CIM

T>CIM

4

8

8

4

0

T>CIM 0

+

AUC

CC ATB

+

12 T>CIM

20

16

+

TPO

24

T24H>CIM

TPO

ATBs CC dependiente

Correlación entre parámetros PK-PD y la respuesta microbiológica

ANTIBIOTICOS TPO DEPENDIENTE ATBs TPO dependiente

Andes D. Int J Antimicrob Agents 19:261-268. 2002

5

RELACION PORCENTAJE DE TIEMPO DE CONCENTRACIÓN SERICA SOBRE LA CIM VS. UFC

Beneficios farmacodinámicos de los carbapenems

Número de K. pneumoniae ATCC 43816, en el pulmón de ratones neutropénicos luego de 24 hs de tratamiento con Cefotaxima

La actividad bacteriostática y bactericida de los beta lactámicos depende del tiempo en que los niveles de droga libre superan los de la CIM1 Los carbapenems tienen el menor % de tiempo > CIM requerido comparado con penicilinas y cefalosporinas1

Log10 UFC por pulmón a 24 horas

11 10

R2 = 94 %

9

% T > MIC

8 7

Bacteriostático (%)

Bactericida* (%)

35 - 40

60 - 70

Cefalosporinas

6

Penicilinas

30

50

5

Carbapenems

20

40

0

20

40 60 T > CIM (%)

80

100

Propiedades farmacocinéticas

Características PK/PD

ANTIBIOTICOS CC DEPENDIENTE

Antibiótico

Respuesta clínica vs concentraciones en pico sobre la CIM de Gentamicina

F (%)

Vol de distrib (lt/kg)

T1/2 (h)

Propiedades farmacodinámicas

Interv dosis (h)

actividad

Efecto post Parámetro PK PD tipo de act ATB para que correlaciona con eficacia clínica BGN

Betalactámicos Bencilpen y fenoximetilpen (oral) Cloxacilina AMP y AMX PIP TIC Cefazolina CXM (axetil) CRO CAZ IMI MER AZT

15 (60)

0,29

0,5

4-6

Bactericida

T

N

t>MIC

50 40 (75)

52

0,08-0,11 0,18 0,15-0,21 0,17-0,25 0,10-0,18 0,16-0,24 0,13-0,19 0,21-0,25 0,18-0,28 0,37-0,49 0,14-0,18

0,5 1 1,3 1,2 1,8 1,3 8 1,8 1 1 2

4-6 4-6 4-6 4-6 8 8 12-24 8 6 8 8

Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida

T T T T T T T T T T T

N N N N N N N N S S N

t>MIC t>MIC t>MIC t>MIC t>MIC t>MIC t>MIC t>MIC t>MIC t>MIC t>MIC

0,7-0,9

6-8

12

Bactericida

T

N

AUC/MIC

70-85 85-95 95 85

1,7-3,7 1,2-1,5 1,5-2,2 2,1-3,5

2,5-5,3 6,5-7,4 6,5-8,4 9,1-15,6

12 12-24 24 24

Bactericida Bactericida Bactericida Bactericida

C C C C

S S S S

Cmax/MIC, AUC/MIC Cmax/MIC, AUC/MIC Cmax/MIC, AUC/MIC Cmax/MIC, AUC/MIC

0,21-0,41 0,25-0,41 0,21-0,33

2,5 2,5 2,5

8-24 8-24 8-24

Bactericida Bactericida Bactericida

C C C

S S S

Cmax/MIC, AUC/MIC Cmax/MIC, AUC/MIC Cmax/MIC, AUC/MIC

0,34-1,2 2,1-3,1 31

2-4 5-7

6 12 24

Bacteriostática Bacteriostática Bacteriostática

T T T

N N N

t>MIC t>MIC AUC/CIM

0,8-1,4

2,4

8

Bacteriostática

T

N

t>MIC

0,45/0,24

1,5

8

Bactericida

C

N

AUC/MIC, AUC/MBC

Glicopéptidos VAN

Fluoroquinolones CIP LEV GAT MOX

Aminoglucósidos GEN TOB AKN

Macrólidos ERY CLA AZI

18-45 50 37

Lincosamidas CLI

90

Estreptograminas Quin/Dalfo

Clin Pharmacokinet 2003; 42 (9): 793-817. Current Infection Disease Reports. 2001. 3:29-34

Oxazolidinonas Linezolid

100

0,57-0,71

5

12

Bacteriostática

T

N

t>MIC

95

0,64-0,84

6-14

12

Bactericida

C

N

Cmax/MIC, AUC/MIC

Otros Metronidazol

RELACIÓN ENTRE AUC0-24hs / CIM Y LA CURVA CLÍNICA Y MICROBIOLOGICA DE 64 PACIENTES CON INFECCIONES GRAVES, TRATADOS CON CIPRO I.V. (Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37: 1073-1081)

100

(%)

Porcentaje de pacientes curados

16

7

22

Clinico

80

100

Respuesta clínica

56

1. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.

Diag. Microbiol. Infect. Dis. 1995, 22:89-90

Microbiológico

80

60 9

10

60 40

40 20

20 0

2

4

6

8

Concentraciones en pico sobre la CIM

10

12

0 0-62.5

62.5-125

125-250

250-500

>500

AUC/MIC a 24 hs.

6

Monte carlo SIM.

UTILIDADES DE LA RELACION PK/PD

Probabilidad de alcanzar

1) DETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTE

T>CIM de >=35%

R>=4 ; S>=23mm IMP, MER Y DOR SCIM

CIM90

CIM90 0

8

4

12

16

20

TPO

60 40 20

24

0

PK/PD

SPN pen S

CIM90= 0,03 µg/ml ► T24H>CIM= 100%

SPN pen I

CIM90= 1 µg/ml ► T24H>CIM= 60%

SPN pen R

CIM90= 2 µg/ml ► T24H>CIM= 40%

AMX CIM90

(µg/ml) DOSIS (mg)

Vía adm.

0,0 3

1

500 tid

Cefaclor 2

1

16

500 tid

CFX 64

0, 5

8

400 od Oral

Cefprozil 32

0, 25

2

8

500 bid

CXM 0, 25

2

AMP 8

500 bid

2

PEN 4

1000 qid

1

CTX 4

2 MU qid

1

CRO 2

1000 tid

0, 06

0, 5

1

1000 od

Parenteral

Zhanel. Curr Infect Disease Reports. 2001. 3:29-34

7

UTILIDADES DE LA RELACION PK/PD

Farmacocinética de Doripenem Dosis 500 mg/8hs

1) DETERMINAR O MODIFICAR PUNTOS DE CORTE 2) SELECCIONAR LA DROGA IDEAL PARA TRATAMIENTO 3) CAMBIAR FORMAS DE DOSIFICACION (dosis e intervalos) 4) CORREGIR DOSIFICACION DE ATBs EN PACIENTES INDIVIDUALES

T>CIM=25% T>CIM=30%

CIM CIM

5) PREDECIR RIESGO DE SELECCIÓ SELECCIÓN DE RESISTENCIA

IC 1500mg/24Hs

T>CIM=75% T>CIM=88%

T>CIM=56%

CIM

Nueva dosis

T>CIM=65%

T>CIM=50%

CIM

6) SEGUIMIENTO DEL PACIENTE INDIVIDUAL

T>CIM=53%

T>CIM=44%

7) ELABORAR NUEVAS FORMULACIONES FARMACEUTICAS

Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3944-7.

Cambio del T>CIM para ≠ dosificaciones de AMX y R>=32 EUCAST 2010 : S 125

CCPICO/CIM > 10

•ANTIBIOTICOS TIEMPO DEPENDIENTE

Distribución de drogas ►► LCR – suero – orina (Penetración) Variaciones de PK interpacientes ►► Abs, distrib, eliminación

Disponibilidad de información de PD ►► Requieren inf local

TIEMPOCC > CIM > 50 %

Variaciones de PD ►► error intrínseco de la CIM + 1 dil

M U C H A S G R A C I A S !!!

UshuaiaUshuaia-Tierra del FuegoFuego-Argentina

9