MECANISMO DE ACCION DE INSULINA Y GLUCAGON QUIMICA BIOLOGICA II Dra. María Victoria Aguirre

Célula

Ubicación en el islote

Productos

Aoα

Periférica

Glucagón, Proglucagón, GLP1-2

Boβ

Central

Doδ

Intermedio

Somatostatina

F o PP

Intermedio

Polipéptido Pancreático Ghrelina

Eoξ

Insulina, Péptido C, ProInsulina

Destino de la glucosa Fase absortiva Fuentes de Glucosa

Utilización de la Glucosa

33%

Células b

Insulina

SNC + otros

Insulina

34%

33%

Inhibición de glucogenólisis y gluconeogénesis

Muscle + fat

Movilización de la Glucosa Período interingesta Movilización de la Glucosa

Células a

Utilización de la Glucosa

64%

SNC + otros

Glucagon

8%

90% 18%

Glucogenólisis Y Gluconeogénesis

Musculo + Tej. adiposo

10% Riñón

10% Riñón

ESR11-03

Síntesis de insulina - 1 Preproinsulina (110aa) NH2

S

S

S

S

HOOC

S

S

Síntesis de insulina - 2 Proinsulina (86aa)

PC3 Endopeptidasa

NH2

S

S

S

S

PC2 Endopeptidasa

HOOC

S

S

El proceso requiere las enzimas PC (prohormona convertasa) PC2 + PC3 activadas en los gránulos acidificados secretorios

Síntesis de insulina- 3 Insulina (21 + 30aa) HOOC

NH2

S

S

S

S

HOOC

NH2

S

S

péptido C (35aa)

Cadena- b

Cadena- a

La insulina recombinante (21 + 30 aa) HOOC

NH2

S

S

S

S

HOOC

NH2

S

b - chain

a - chain

S

2 productos genéticos diferentes unidos químicamente

Tránsito intracelular de insulina

Estimulación de la secreción de insulina • [ Glucosa ] Aumentada • [ aa libres ] Aumentada Dieta Mixta • [ Hormonas GI] Aumentadas (gastrina, secretina, CCK, GIP) • [ Glucagon ] Aumentada • Noradrenalina (baja [ ]; receptores α-adrenérgicos) • Acetilcolina

“Incretinas” ( secretagogos)

Glucosa

Physiologic Range

Potencialmente ALTA Km: GLUT-2 Actividad bidireccional Rate of Reaction

Glucosa

Glucoquinasa Resistente inhibición por G-6-P G6P

NAD+

ATP

NADH

ADP + Pi

Piruvato Dep. de mitocondria

aumenta linealmente con la [glucosa]

Glucose Concentration

Estimulación de las células β Glucosa GLUT-2 Glucosa

Sulfonilurea

Ca2+

Canal sensible ATP-K+

Canal de Ca2+ voltaje dependiente

Glucoquinasa -

G-6-P

Piruvato

NAD+

ATP

NADH

ADP + Pi

Ca2+

Gránulos β maduros

Denominadas “incretinas” por estimular secreción endocrina pancreática. GIP: Gastric Inhibitory Pepdide o Glucosedependent Insulinotropic Peptide.

GLP: Glucagon-like Peptide Contribuyen entre el 50-70% en la secreción de insulina.

Time 0

Traducción de la Preproinsulina Clivaje del peptido señal NH2 terminal

20 min

La Proinsulina pasa al Golgi y se empaca en vesículas

50-140 min

La Prohormona convertasa rompe el péptido C

80-180 min La Insulina forma hexameros con grànulos de Zn > 80-180 min Secreción de grànulos -β (mec. Ca2+/ ATP dependiente) ESR11-12

Inhibición de la secreción de insulina • Disminución de la [ glucosa ] • Aumento [ somatostatina ] (pancreática + gástrica) • Noradrenalina (Alta [ ]; receptores β-adrenérgicos) • Adrenalina (Receptores β-adrenergicos) • [ Insulina ] Aumentada feedback paracrino/autocrino

El complejo mundo de la célula beta….

Señalización de la Insulina- 1 El receptor activado TyrK fosforila residuos de Tyr en sustratos sensibles a insulina= Insulin Receptor Substrate (IRS)-1 y IRS-2 IRS-1/IRS-2 actúan como proteinas – adaptadoras, los residuos fosfo tirosinas interactúan con dominios homólogos src- (SH)2 en cascadas de señalización proteica:  PI3K (traslocador de GLUT4*) + (  PKB  GSK3)

 Grb2 (  SOS  ras  MAPKK  MAPK)

Señalización del R de insulina Insulina se une a la subunidad a y activa a la subunidad b

Insulina GLUT4

Autofosforilación de la subunidad b

 actividad TK Fosforilación de otros sustratos

Activación de la fosfoinosítidoquinasa 3 PI3K

PO4-IRS-1 + ATP

IRS-1-PO4 GLUT4

Traslocación del transportador de Glucosa a la membrana

Señalización del R de insulina Insulina

Insulina se une a la subunidad

a y activa a la b

GLUT4

Autofosforilación de la subunidad b

 actividad TK Fosfosforilación de otros sustratos

Fosforilación de las quinasas mitogénicas (MAPKKMAPK)

PO4IRS-1 + ATP

IRS-1-PO4

 expresión de GLUT 4

MAPK MAPK-PO4 + ATP Regulación transcripcional Síntesis Proteica, proliferación y diferenciación

Señalización de insulina - 2

↑Captación glucosa ↑Vía de las Pentosas ↑Lipogénesis

↑Captación glucosa ↑Glucólisis ↑Síntesis de Glucógeno ↑Síntesis de Proteínas

↑Glucólisis ↑Síntesis de Glucógeno ↓Gluconeogénesis ↑Vía de las Pentosas ↑Lipogénesis

EFECTOS METABOLICOS DE LA INSULINA POR FOSFORILACION –DESFOSFORILACION METABOLISMO GLUCIDICO

METABOLISMO LIPIDICO

GLUCOGENO SINTETASA ACT. POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE GLUCOGENOGENESIS

LIPOPROTEINLIPASA 1 ACTIVADA POR DESFOSFORILACIONAUMENTO DE CAPTACION DE VLDL

PIRUVATODESHIDROGENASA QUINASA ACT. POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE KREBS

HIDROXIMETILGLUTARILCoA SINTETASA ACTIVADAS POR DESFOSFORILACIONAUMENTO DE BIOSINTESIS DE COLESTEROL

PFK2 ACT. POR DESFOSFORILACION AUMENTO DE GLUCOLISIS Y DISMiNUCION DE GLUCONEOGENESIS

CITRATO LIASA Y ACETIL CoA CARBOXILASA ACTIVADAS POR FOSFORILACIONAUMENTO DE LA LIPOGENESIS

GLUCOSA 6PDESHIDROGENASA ACT. DESFOSFORILACIONAUMENTO DE VIA DE PENTOSAS GLUCOGENOFOSFORILASA QUINASA DESACT. POR DESFOSFDISMINUCION DE GLUCOGENOLISIS

• • • •

Hormona peptídica: 29 aa Síntesis: Preproglucagón Procesamiento alternativo: Prohormona Convertasa Receptores Tipo GPCR: ↑ AMPc

Estimulación de la secreción de glucagon • Disminución [ glucosa ]+ [ insulina ] aumentada • Aumento [ aa libres ]* • Adrenalina Inhibición de la secreción de glucagon

• Aumento [ glucosa ]

• Estimula la glucogenólisis – Ez Fosforilasa (a)

• Inhibe glucogenogénesis – Ez GS (b)

• Estimula gluconeogénesis e inhibe glucólisis – Ez Bifuncional: PFK2/F2,6BiPasa (Inhibe/Estimula)

• Inhibe lipogénesis – Acetil-CoA Carboxilasa (inhibe)

• Estimula lipólisis – Desbloqueo CPT1

• Favorece la Cetosis

Glucemia Normal: 70-110 mg/dl

• Valores de Referencia de glucosa: 70-110 mg/dl Glucemia (mg/dl)

Respuesta

Función en la Prevención

> 85

↑ Insulina

80-85

↓ Insulina

Fundamental, primera defensa

65-70

↑ Glucagón

Fundamental en contrarregulación de la glucosa

65-70

↑ Adrenalina

Esencial en déficit de Glucagón o hipoglucemia aguda.

60-65

↑ Cortisol

60-65

↑ Hormona Crecimiento

50-55

Síntomas y Signos

< 50

↓ Conocimiento Afecta conducta de defensa

Comportamiento de defensa rápido (alimentos)

DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica producida por una insuficiente secreción o acción de la insulina, que se define y diagnostica por la presencia de hiperglucemia persistente

Criterios diagnósticos de la diabetes mellitus Síntomas de diabetes más concentración de glucosa sanguínea al azar ≥ 200 mg/dl Glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl Glucosa plasmática a las 2 h ≥ 200 mg/dl durante una prueba de tolerancia a la glucosa. (PTOG) En embarazada glucemia en ayunas ≥ 105 mg/dl

CLASIFICACIÓN I.

Diabetes de tipo 1 (destrucción de las células b, que habitualmente provoca déficit absoluto de insulina)

II.

Diabetes de tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit relativo de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resistencia a la insulina)

III. Otros tipos específicos de diabetes A. Defectos genéticos de la función de las células b B. Defectos genéticos en la acción de la insulina C. Enfermedades del páncreas exocrino D. Endocrinopatías E. Inducida por fármacos o agentes químicos F. Infecciones G. Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria H. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes IV. Diabetes gestacional (DG)

Bibliografía Bioquímica de Harper, Murray RB 17° Ed El manual Moderno. 2007 Quimica Biológica. A. Blanco 7° Ed. El Ateneo. 2000

 Insulin Signalling: Metabolic Pathways and Mechanisms for Specificity REVIEW .Fredrik H. Nystrom and Michael J. Quon.Cell. Signal. Vol. 11, No. 8, pp. 563–574, 1999 Diabetes tipo II. Soc. Arg. de Diabetes (SAD).1998. Endocrinología. Jara Albarrán . 1° Ed. Ed Medica Panamericana. Madrid 2001.