Inmunopatología e inmunointervención en riñones nativos y trasplantados

Puntos de acción de los inmunosupresores Dr. Juan Alberto Fierro Clínica Las Condes

Concepto general

Muerte cerebral Isquemia y reperfusión

•

Activación sistema inmune innato

Inmunidad innata – Barreras epideliales – Fagocitos: neutrófilos y macrófagos – Células NK – Mastocitos – Complemento – Células dendríticas

Infiltración y daño del injerto

•

Activación de inmunidad adaptable

Inmunidad adaptable – Linfocitos T – Linfocitos B – Células plasmáticas – Anticuerpos

Células presentadoras de antígeno

Células dendríticas LT CD8

Antígenos Intracelulares

HLA Clase I

Antígenos Extracelulares

HLA Clase II

Órganos periféricos •Piel, mucosas •Pulmón, intestino •Riñón, etc.…

LT CD4

Bazo, ganglios linfáticos

Células presentadoras de antígeno Células dendríticas LB

Th1 IL-12 IL-4

Th2 Células plasmáticas

TGF-beta

LT CD4+

TGF-beta + IL-6

iTreg

Th17 Ganglios linfáticos

Anticuerpos

Célula presentadora

HLA

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 08 / CD

IL-2 IFN-g Señal IL-17 3 6 -4 A L CT

8 2 CD Señal 2

mTOR

IL-2 IFN-g IL-17 -4 A L CT

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 2 CD

mTOR Señal 2

Señal 3

IL-2 IFN-g IL-17

Globulina anti-timocítica -4 A L CT

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 2 CD

Señal 3

mTOR Señal 2

Anticuerpos anti CD25

•Basiliximab •Daclizumab

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 2 CD

-4 A L CT

IL-2 IFN-g IL-17 Señal 3 α β γ mTOR

Señal 2

IL-2 IFN-g IL-17

Anticuerpos anti CD3

Señal 3

-4 A L CT

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 2 CD

mTOR Señal 2

Anticuerpo anti CD52 •Alemtuzumab

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 2 CD

IL-2 IFN-g IL-17 Señal 3

mTOR Señal 2

Belatacept 8 08 / CD

HLA

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 2 CD

6 -4 A L CT

IL-2 IFN-g IL-17

Señal 3

mTOR Señal 2

Rituximab (anti CD20)

LB virgen

LB perifolicular

DC folicular Centro germinal Folículo linfático

Rituximab (anti CD20)

LB virgen

LB perifolicular Célula plasmática DC folicular Centro germinal

Folículo linfático

anticuerpos

Bortezomib Inhibidor de los proteosomas

RE

Núcleo

Golgi Proteosoma

IL-2 IFN-g Señal IL-17 3 -4 A L CT 8 2 CD

TCR

Señal 1

Ca++ PKC Calcineurina

Linfocito T

mTOR Señal 2 MAP quinasas

Señal 2

Señal 1

IP3 Ca++

PKC

NFAT-P NFAT Calcineurina

Linfocito T

Señal 2

Señal 1

IP3 Ca++

PKC

NFAT-P NFAT

Calcineurina

Linfocito T

IL-2 IFN-g IL-17

Inhibidores mTOR -4 A L CT

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 2 CD Señal 2

PI3K

AKT TSC2 mTOR

Señal 3

Factores de crecimiento

Glucosa

Insulina Aminoácidos

Citoquinas

Activación TCR

mTOR Sintesis de proteínas Regulación del citoesqueleto

Ciclo celular Entrada de glucosa

IL-2 IFN-g IL-17

Azatioprina (6-mercaptopurina) -4 A L CT

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 2 CD

Señal 3

mTOR Señal 2

Síntesis de purinas PRPP

AZA

ATP

6-mercaptopurina GTP

ADP

GDP

AMP Adenina

SAMP

IMP Hipoxantina

XMP

GMP Guanina

Síntesis de purinas

6-mercaptopurina

Micofenolato mofetil Micofenolato sódico (acido micofenólico)

TCR

Señal 1

Linfocito T

8 2 CD

IL-2 IFN-g Señal IL-17 3 -4 A L CT

mTOR Señal 2

Síntesis de purinas PRPP

GTP Acido micofenólico GDP

ATP ADP AMP Adenina

SAMP

IMP Hipoxantina

XMP

GMP Guanina

Glucocorticoides

IkB

Transactivación

Citoplasma

NFkB IL-1 IL-17 Receptor de glucocorticoides

Transrepresión sa nsfe ra a r t l i A c e t t o na s de his

Glucocorticoides Fagocitosis Celulas NK Complemento Maduración de células dendríticas

Citoquinas pro-inflamatorias Citoquinas anti-inflamatorias anexina, IkB Moléculas coestimuladoras Moléculas de homing

Célula presentadora Muerte cerebral Isquemia y reperfus ión

Activaci ón sistema inmune innato

Infiltraci ón y daño del injerto

Activaci ón de inmunid ad adaptabl e

6 /8 8 0 -4 D L A C C T

HLA TCR

Señal 1

Linfocito T

2 C D 8

IL-2 IFN-g IL-17

Señal 3

mTOR Señal 2

John P Merrill, Richard & Ronald Herrick. Boston, aproximadamente1954.

Muchas gracias.

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