OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 TRABAJO PRÁCTICO Nº 1 OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE SOLUCIONES, SUSPENSIONES Y EMULSIONES GENERALIDADES DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA Definiciones Medicamento: toda preparación o producto farmacéutico empleado para la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad o estado patológico, o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien se le administra. Principio activo o droga farmacéutica: toda sustancia química o mezcla de sustancias relacionadas, de origen natural o sintético, que poseyendo un efecto farmacológico específico, se emplea en medicina humana. Especialidad medicinal o farmacéutica: todo medicamento, designado por un nombre convencional, sea o no una marca de fábrica o comercial, y por el nombre genérico que corresponda a su composición y contenido, preparado y envasado uniformemente para su distribución y expendio, de composición cuantitativa definida, declarada y verificable, de forma farmacéutica estable y acción terapéutica comprobable. Nombre genérico: denominación de un principio activo o droga farmacéutica o, cuando corresponda, de una asociación o combinación de principios activos a dosis fijas, adoptada por la Autoridad Sanitaria Nacional o, en su defecto, la denominación común internacional de un principio activo recomendada por la Organización Mundial de la Salud. Excipiente/Vehículo: es toda sustancia de origen natural o sintética presente en una preparación farmacéutica incorporada sin propósito terapéutico que tiene una finalidad particular: disolver, dispersar, diluir, desintegrar, etc., pero principalmente asegurar la dosis correcta de una determinada forma farmacéutica. Producto farmacéutico: es un preparado que contiene uno o varios principios activos y excipientes, formulados bajo una determinada forma farmacéutica. Suele emplearse "preparación farmacéutica" como sinónimo de "producto farmacéutico", para referirse tanto al producto a granel como al producto terminado. Tanto la droga como el fármaco son utilizados para curar, aliviar, diagnosticar o prevenir enfermedades. Las formas farmacéuticas son preparaciones medicamentosas que tienen como objetivo fundamental proteger el fármaco y facilitar su dosificación y administración. Por lo tanto, la forma farmacéutica debe proteger el principio activo de factores agresivos (luz, humedad, etc.), enmascarar sabores y olores desagradables y brindarle estabilidad, etc. Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. 1 Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 Se denominan preparados farmacéuticos, formas medicamentosas, formas farmacéuticas o de dosificación, formas posológicas o simplemente preparados a los productos elaborados a partir de las drogas para poder ser administradas al organismo. Las formas farmacéuticas están compuestas por: Principio activo (fármaco o una droga). Excipientes/vehículos (auxiliares de formulación). Son todas aquellas sustancias que no tienen actividad farmacológica y cuya presencia está encaminada a proteger el fármaco, mejorar el sabor, facilitar la deglución, mejorar la presentación, etc. Como ejemplo de excipientes tenemos: edulcorantes (aspartame, sacarina, sorbitol), diluyentes (lactosa, almidón, agua, aceite, etc.), disgregantes (almidones, derivados celulósicos, azúcares, etc.), antioxidantes, saborizantes, aglutinantes, colorantes, etc. Si una forma farmacéutica no posee principio activo se le llama placebo. Con frecuencia, en las prescripciones médicas se tiende a confundir una forma de administración o de presentación con una forma farmacéutica; por ejemplo: Las gotas son una forma de administración; la forma farmacéutica es una solución. El spray es una forma de administración; la forma farmacéutica es una solución o un aerosol. Los inhaladores son una forma de administración; la forma farmacéutica es un aerosol. Las ampollas son una forma de presentación; la forma farmacéutica es polvo estéril para inyección, liofilizado o solución inyectable. La preparación de formas farmacéuticas que responden a las exigencias de exactitud de dosificación, acabado exterior, estabilidad y seguridad de acción son el campo de acción de un farmacéutico. Para poder cumplir con estas exigencias es fundamental trabajar con responsabilidad y competencia y para lograrlo es obligación del futuro egresado tener conocimientos firmes a partir de los cuales puedan generar nuevos conceptos y mejoras en las distintas técnicas y formas de elaboración. Esto lo logrará a través de una integración de los conocimientos adquiridos en asignaturas previas con los conceptos que aprenderán en Tecnología Farmacéutica. La tecnología de obtención de preparados farmacéuticos ha experimentado variaciones en distintos aspectos durante los últimos años. Siempre se buscan nuevos y mejores medicamentos, para ello se investiga nuevos componentes activos y se desarrollan formas de dosificación que sean biodisponibles, estables y seguras que puedan fabricarse en gran escala según normas de calidad.
2
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 Mediante amplios trabajos de investigación y un gran número de publicaciones se aclararon cada vez más las bases teóricas. Por otro lado es importante conocer los requisitos que deben cumplir y las exigencias actuales a las que deben responder tanto los laboratorios como los procedimientos de manufactura. Diferentes estrategias derivarán a una medicina natural o a un compuesto activo aislado. Lo más común es la observación del uso de los recursos naturales en la medicina popular en diferentes culturas, esto es lo que se llama Etnobotánica o Etnofarmacología. Es una etapa muy importante, debido a que de acuerdo a la forma de preparación del vegetal, servirá como guía para elegir el método de extracción más conveniente, fundamentalmente cuando no se conocen sus compuestos químicos. En el caso de un vegetal cuya composición química es conocida, se pueden llegar a obtener los productos activos con una gran pureza. Otra estrategia es recurrir a distintos métodos de extracción (normatizados por farmacopeas de distintos países) y en esas soluciones extractivas se deben analizar sus propiedades biológicas y fisicoquímicas, al igual que su toxicidad. Una vez realizado esto, se debe diseñar una formulación segura, eficaz y estable. Obtener una fórmula óptima no resulta fácil, porque son muchos factores los que influyen sobre las propiedades de la formulación, que es el resultado de una serie de estudios, ensayos y verificaciones físico–químicas y biológicas. Algunos de estos parámetros pueden verse afectados en forma positiva o negativa debido a las interacciones que pueden surgir entre los principios activos y los excipientes, ya que ambos son constituyentes de una forma farmacéutica. Por esto se deben resolver problemas de estabilidad, sabor, olor, aspecto, preservación, biodisponibilidad y factibilidad de fabricación. Todos estos aspectos son contemplados en la preformulación. FORMAS FARMACÉUTICAS Las formas farmacéuticas se pueden clasificar bajo dos conceptos:
Grado de esterilidad
1. Estériles: Significa que NO deben poseer carga microbiana de ninguna clase. Cuando el medicamento se va a aplicar por vía parenteral además debe cumplir con el requisito de apirogenicidad al ser inyectado (por lo general endotoxinas bacterianas) como así también ausencia de partículas en suspensión si es para uso intravenoso. Para los ungüentos oftálmicos y colirios no es requisito cumplir con estas últimas exigencias. 2. No estériles: Significa que se permite un máximo de carga microbiana (especificada como UFC: Unidades Formadoras de Colonias), pero debe haber ausencia total de patógenos. La cantidad y tipo de microorganismos permitidos se especifica en normas de calidad provenientes de farmacopeas extranjeras por lo tanto en este tipo de productos no es requisito la apirogenicidad.
3
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011
Estado físico del medicamento
1. Sólidas: Que a su vez se clasifican en comprimidas (comprimidos, grageas) y no comprimidas (polvos, cápsulas, granulados, liofilizados). 2. Líquidas: Las cuales pueden ser homogéneas, es decir, que presentan una sola fase: jarabe, elíxir, solución o heterogéneas, es decir, con más de una fase, como las emulsiones (dispersión de un líquido en otro), suspensiones (dispersión de un sólido en líquido). Los aerosoles (dispersión de un sólido en un gas) son sistemas heterodispersos que aunque no son líquidos, se pueden incluir en esta clasificación. 3. Semisólidos: de aspecto cremoso, poco o medianamente consistente como las cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles y pomadas. OBJETIVOS GENERALES Que el alumno: Conozca las operaciones básicas o unitarias que tienen como objetivo preparar los productos que van a constituir la forma farmacéutica líquida. Logre obtener a partir de una droga medicamentosa una forma farmacéutica líquida, estable y que garantice una buena biodisponibilidad. Desarrolle las operaciones básicas abordando las bases científicas, sus aplicaciones y los aparatos y dispositivos necesarios para poder elaborar formas farmacéuticas líquidas. Desarrolle la habilidad en el manejo de equipamiento semi-industrial y utilizar el vocabulario científico y técnico correcto. Aplique las Buenas Prácticas de Manufactura. Aplique los conocimientos técnicos para la elaboración de formas farmacéuticas líquidas: soluciones, suspensiones y emulsiones. Indique los ensayos a realizar tras su elaboración. Cada tipo de forma farmacéutica requiere un estudio cuidadoso de las propiedades físicas y químicas de las sustancias farmacológicas con el fin de lograr que el producto sea estable y eficaz. NORMAS DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA El término GMP (Good Manufacturing Practice) o Buenas Prácticas de Manufactura fue introducido para regular las operaciones de manufactura, envasado y etiquetado en la industria farmacéutica. La calidad del producto depende del grado de cuidado tomado en su preparación. Esto hace imprescindible que toda operación involucrada en su elaboración, envasado, etiquetado, transporte o almacenamiento siga procedimientos documentados.
4
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 La inspección integral de la producción garantiza la homogeneidad en la calidad de los productos que recibe el consumidor, entendiéndose por calidad las condiciones fármaco químicas, de biodisponibilidad y conservación que aseguran que con el uso del producto se obtendrán los resultados clínicos esperados. El aseguramiento de la calidad implica entonces el control integral en la elaboración, abarcando la selección de los proveedores de materias primas y materiales para envasado, la edificación adecuada, las técnicas de elaboración, limpieza y sanitización, los controles, la capacitación del personal, la documentación y todo lo que pueda afectar directa o indirectamente la calidad del producto. Cada punto es importante y contribuye en forma significativa a alcanzar el objetivo final. LOGRAR UN PRODUCTO DE MÁXIMA CALIDAD La selección de proveedores confiables permite tener siempre materias primas de la misma calidad y productos homogéneos en el tiempo. Cuando hablamos de edificación adecuada nos referimos a aquella que nos permite realizar nuestras tareas de forma organizada y minimizando todos los riesgos de contaminación, tanto microbiológica como cruzada (con otros productos elaborados en la planta). Se debe contar con espacios suficientes, materiales de construcción de fácil limpieza, sistemas de filtración de aire, flujos laminares, etc. La lista es extensa, las normas nos dan sólo los lineamientos generales y las condiciones mínimas a cumplir. Uno de los pilares de las Buenas Prácticas de Manufactura es el personal, que siempre debe estar en cantidad suficiente y contar con la capacitación y entrenamiento adecuado. La capacitación debe ser constante, concientizando a todos de la importancia que cada tarea tiene en los resultados globales y cómo contribuye a la mejora continua. Se debe lograr que cada integrante del equipo sienta que forma parte de la calidad con que sale el producto. Y todo debe estar documentado, desde quién compra lo que compra, hasta cada paso de las tareas a realizar, esto permite que todo el personal sepa qué debe hacer y cómo hacerlo, dejando documentación veraz de lo realizado. Las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) más conocidas por su denominación en inglés GMPs (Good Manufacturing Practices), comprenden la parte del aseguramiento de la calidad encargada de que un producto sea fabricado con la calidad apropiada siguiendo normas y procedimientos nacionales e internacionales. Básicamente BPF, es lo que se debe hacer, y el cuidado que se debe tener para asegurar la calidad del producto. La importancia de la implementación de BPF es reconocida en muchos países. El rol protagónico de las BPF reside en el hecho de que han demostrado ser a lo largo de los años el mejor sistema para garantizar la calidad de los medicamentos. El cumplimiento de las normas BPF en todos los laboratorios elaboradores, determina una competencia más leal y justa, ya que carecer de un sistema de aseguramiento de calidad implica costos de elaboración menores, pero con un riesgo para el consumidor ya que no se puede asegurar la calidad del producto que recibe. Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. 5 Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 PUNTOS A CONTEMPLAR Condiciones que debe reunir el personal Condiciones que deben reunir los locales Condiciones que deben reunir los equipos Garantía de las materias primas Garantía del material de acondicionamiento Condiciones de almacenamiento Condiciones de envasado Condiciones para el etiquetado Adopción de un código interno de colores Adopción de lineamientos para Buenas Prácticas de Seguridad contra sustancias peligrosas Adopción de lineamientos para procedimientos de lavado del material e inactivación de sustancias riesgosas. Registrar todos los procedimientos, métodos y técnicas que se realizan en el laboratorio de elaboración OPERACIONES UNITARIAS Se llama operación unitaria cualquier proceso de transformación, sea físico, químico o de naturaleza biológica, de una materia prima en otro producto de características diferentes. Se entiende que los procesos de transformación en general y las operaciones unitarias, en lo particular, tienen como objetivo el modificar las condiciones de una determinada cantidad de materia en forma más útil a nuestros fines. La Tecnología Farmacéutica se ocupa de transformar los fármacos en preparados que posean forma y dosis de medicamentos. Por lo tanto debe comprender todos los conocimientos que enseñan a preparar los medicamentos, así como sus coadyuvantes e intermediarios, excipientes, etc., es decir el estudio y la selección de los elementos (materias primas) como el de los equipos (aparatos, máquinas, útiles, etc.) y de las técnicas operatorias que llevan a la correcta obtención de medicamentos. La base de estas son las llamadas operaciones unitarias, que son procesos tecnológicos elementales durante los cuáles no tiene lugar las transformaciones en la naturaleza de las sustancias. OPERACIONES UNITARIAS Y EQUIPOS UTILIZADOS TRITURACIÓN Y MOLIENDA Esta operación sirve para reducir los tamaños de los sólidos que se presentan en forma inusual o no conveniente para la preparación. La molienda en general involucra fuerzas de compresión, impacto y fricción muy intensivas, por lo que una buena parte de la energía involucrada en el proceso se disipa en forma de calor, vibración y ruido.
6
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 Equipos comúnmente usados en reducción de tamaño de sólidos:
TRITURADORES
EQUIPOS De Mandíbulas o aletas De cono o Giratorio De rodillos o Cilindros De percusión o Martillo
PRODUCTO 50 – 5 mm
De rueda 50 – 5 mm De discos o Platos ranurados De rodillo Centrífugo MOLINOS
Desintegrador De disco De pivotes
5 – 0,5 mm
De chorro de aire o micronizador Vibradores Tubulares 0,1 – 0,001 mm Coloidal
Molinos a bolas
7
Trituradora de mandibulas
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 TAMIZACION Es un método de separación de una mezcla de partículas sólidas en varias fracciones, basado en diferencias de tamaño. La precisión del método se ve afectada más que nada por la forma de las partículas. Básicamente la técnica consiste en colocar la mezcla del material sobre un tamiz o cedazo con abertura o tamaño definido. Una fuerza impulsora, por lo general vibración o tambaleo, fuerza a las partículas de menor tamaño que la abertura del tamiz, a pasar a través de este, siendo así separadas del resto de la mezcla es un proceso de separación o clasificación de tamaños por medio de mallas o chapas perforadas. Es de gran importancia porque permite obtener sólidos con una baja dispersión de tamaños, lo que asegura una homogeneidad de contenido en una mezcla compuesta. La tamización puede ser: en serie (tamices en paralelo y cuyas mallas tienen una malla que va de menor a mayor) o en cascada o fraccionada (tamices ubicados uno sobre otro, cuyas mallas van de mayor a menor). Los tamices se clasifican en: Fijos Móviles: Vibratorios Oscilantes Rotatorios de tambor
Tamización en serie
8
En cascada o fraccionada
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 AGITACIÓN La agitación se refiere a forzar un fluido por medios mecánicos para que adquiera un movimiento circulatorio en el interior de un recipiente. Los objetivos de la agitación pueden ser: Mezcla de dos líquidos miscibles (ej: alcohol y agua) Disolución de sólidos en líquido (ej.: azúcar y agua) Mejorar la transferencia de calor (en calentamiento o enfriamiento) Dispersión de un gas en un líquido (oxígeno en caldo de fermentación) Dispersión de partículas finas en un líquido (suspensiones y dispersiones coloidales) Dispersión de dos fases no miscibles (grasa en la leche) Generalmente el equipo consiste en un recipiente cilíndrico (cerrado o abierto), y un agitador mecánico, montado en un eje y accionado por un motor eléctrico. Las proporciones del tanque varían ampliamente, dependiendo de la naturaleza del problema de agitación. El fondo del tanque debe ser redondeado, con el fin de eliminar los bordes rectos o regiones en las cuales no penetrarían las corrientes del fluido. La altura del líquido, es aproximadamente igual al diámetro del tanque. Sobre un eje suspendido desde la parte superior, va montado un agitador. El eje está accionado por un motor, conectado a veces, directamente al mismo, pero con mayor frecuencia, a través de una caja de engranajes reductores. Los agitadores se dividen en dos clases: los que generan corrientes paralelas al eje del agitador y los que dan origen a corrientes en dirección tangencial o radial. Los primeros se llaman agitadores de flujo axial y los segundos agitadores de flujo radial. Los tres tipos principales de agitadores son, de hélice, de paletas, y de turbina. Un agitador de hélice, es un agitador de flujo axial, que opera con velocidad elevada y se emplea para líquidos pocos viscosos. Los agitadores de hélice más pequeños, giran a toda la velocidad del motor, unas 1.150 ó 1.750 rpm; los mayores giran de 400 a 800 rpm. Las corrientes de flujo, que parten del agitador, se mueven a través del líquido en una dirección determinada hasta que son desviadas por el fondo o las paredes del tanque. MEZCLA La Mezcla consiste en una interposición de 2 o más componentes de distintas características que pueden ser de naturaleza líquida, semisólida o sólida. EQUIPOS DE AGITACION Y MEZCLA Los agitadores y mezcladores se clasifican:
9
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 1. Desde el punto de vista de la velocidad de funcionamiento: a) De altas revoluciones b) De bajas revoluciones 2. Desde de la naturaleza de sus componentes: a) Mezcladores y agitadores para líquidos b) Mezcladores y agitadores para semisólidos c) Mezcladores y agitadores para sólidos
ALTA REVOLUCION HELICE TURBINA DISCO CONO SIMPLE Y DOBLE BAJA REVOLUCION SISTEMA PLANETARIOS
LÍQUIDAS
CANASTO PALETAS GANCHO ESCUDO
PALETAS SIMPLES PALETAS DOBLE O COMPUESTA DE CINTAS DE DOBLE SIGMA O DOBLE Z DE ANCLA MEZCLADORES CUBO EXENTRICO DOBLE CONO EN FORMA DE V EN FORMA DE Y EN FORMA DE CONO EN FORMA DE TAMBOR
SEMISÖLIDAS
SÓLIDOS
DE TORNILLO TIPO HORBART TIPO PONYMIXER LECHO FLUIDO
10
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011
AGITADORES DE HELICE
DE DISCO
TRAYECTORIAS DEL FLUIDO. SOLUCIONES EFECTO VORTICE
11
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 MEZCLADORES DE VOLTEO
DE TORNILLO
DE ANCLA
DISOLUCIÓN Del latín disolutio es una mezcla homogénea, a nivel molecular de una o más especies químicas que no reaccionan entre sí, cuyos componentes se encuentran en proporción que varía entre ciertos límites. Toda disolución está formada por una fase dispersa llamada soluto y un medio dispersante denominado disolvente. Una disolución puede estar formada por uno o más solutos y uno o más disolventes y será una mezcla en la misma proporción en cualquier cantidad que tomemos (por pequeña que sea la gota), y no se podrán separar por centrifugación ni filtración. EXTRACCIÓN Está basada en la disolución de uno o varios componentes de una mezcla en un disolvente selectivo. La mezcla puede ser líquida o sólida: Extracción líquido-líquido: Se requiere que los dos líquidos que se ponen en contacto sean inmiscibles. Representa una solución ventajosa con relación a la destilación porque permite extraer varias sustancias que tengan un grupo funcional parecido. Para no utilizar la destilación con arrastre de vapor se emplea este método. El fundamento de la extracción líquido-líquido requiere que los dos líquidos no sean miscibles, por ello la extracción depende del coeficiente de reparto. Cuando un soluto se disuelve en dos líquidos no
12
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 miscibles en contacto entre si, dicho soluto se distribuirá en cada uno de los líquidos en proporción a la solubilidad en cada uno de ellos. Extracción sólido-líquido: es la separación preferencial de uno o más componentes de una mezcla sólida por disolución en un solvente líquido. Es conocida por varias denominaciones según la característica y forma de operación: Lixiviación o Percolación: se refiere a la circulación del líquido a través de un lecho fijo del sólido. Decocción: el solvente se utiliza en su punto de ebullición. Elusión o lavado: el componente a extraer se encuentra en particular en la superficie del sólido y es simplemente arrastrado por el solvente. En Tecnología Farmacéutica se utiliza generalmente esta operación para la obtención de soluciones extractivas a partir de vegetales o partes de vegetales frescos o secos. Son los siguientes: 1.- Alcoholaturos: maceración de la droga fresca y finamente dividida en una relación de 1 g: 1 ml de menstruo. 2.- Extractos Fluídos: Como la naturaleza de las distintas drogas a extraer varían mucho, no es posible adoptar un método único de preparación, en general se utilizan 4 procedimientos clásicos: lixiviación alcohólica o hidroalcohólica simple, lixiviación alcohólica o hidroalcohólica compuesta, lixiviación fraccionada y lixiviación acuosa caliente o infusolixiviación. 3.- Tinturas: maceración de la droga seca y finamente dividida en una relación de 1 g: 5 ml de menstruo. 4.- Cocimientos o Decocción: Se colocan 5 g de droga en presencia de 95 ml de agua. Se calienta a ebullición durante 20 min. Se deja enfriar a 40°C y se filtra. Se completa a un volumen total de 100 ml. Se conserva a 4ºC hasta su uso. FILTRACIÓN La filtración puede definirse como la operación unitaria en la que el componente insoluble sólido de una suspensión sólido-líquido se separa del componente líquido mediante el paso de la suspensión a través de una barrera porosa o permeable denominado "medio filtrante", "filtro" o "septum", la cual retiene a las partículas sólidas sobre su superficie, o dentro de su estructura, o en ambas partes formando por lo general la llamada "torta", "residuo" o "cake". También se filtran sólidos suspendidos en un fluido gaseoso (se usan filtros para aire y gases que no abordaremos en esta unidad). Entre los equipos para Filtración se encuentran: A) Filtros de presión: Filtro prensa Filtros de hojas Filtros de membranas Filtros de cartucho
13
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 B) Filtros de vacío Filtro de tambor rotatorio Filtro de disco rotatorio Filtro de banda continua CENTRIFUGACIÓN Se utiliza diferencias de densidades para separar sólidos de líquidos o líquidos de líquidos. De hecho, la centrifugación es una extensión de la sedimentación gravimétrica aplicada a partículas más pequeñas y a emulsiones, que son normalmente estables en un campo gravitacional. Las centrifugas sirven para separar mezclas que introducidas en ellas se someten a la acción de la fuerza centrifuga por efecto del rápido giro del tambor. Esta fuerza inercial es comparable a la aceleración de la gravedad (campo gravitatorio) que causa la sedimentación de las suspensiones, pero es cientos de veces e incluso miles de veces mayor. Bajo su efecto, las partículas de materia sólida suspendidas en un líquido son forzadas a depositarse sobre las paredes del tambor o de un medio filtrante, permeable al líquido, que las retiene como en el caso de la filtración. Según su funcionamiento, las centrifugas se dividen en centrifugas de tamiz o centrifugas de sedimentación. Los dos tipos de centrifugas pueden funcionar en continuo o discontinuo. La moderna técnica da preferencia a la centrifugación en continuo. EVAPORACIÓN Esta operación consiste en la separación como vapor de parte de solvente de una solución que contiene un soluto relativamente no volátil, por lo general un sólido. Lo que caracteriza a esta operación es que el solvente no es separado totalmente y la solución remanente es un líquido viscoso, en ciertos casos con posibilidades de separación de cristales. Entre los equipos se tiene: de tubos horizontales, de tubos verticales, de cesta, de tubos largos, de tubos inclinados.
14
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 DESECACIÓN Esta operación tiene como objeto eliminar la humedad residual que contienen los productos sólidos, para hacerlos así más aceptables para su comercialización o su empleo posterior. Incluso se utiliza para separar los sólidos de una disolución por medio del secado por atomización. En el caso del secado de los sólidos, se pueden utilizar secadores móviles o estáticos por los cuales pasa el aire caliente en alguna modalidad (corriente cruzada o paralela) humidificándose y enfriándose a través del equipo. Los secadores directos, usan gases o aire caliente en contacto directo con el sólido húmedo, para suministrar el calor y arrastrar fuera el líquido vaporizado. Los secadores indirectos, realizan la desecación transmitiendo calor a través de una pared que contiene al sólido húmedo, eliminándose el líquido vaporizado independientemente del medio calentador empleado. DESTILACIÓN Por esta operación se separan los componentes de mezclas líquidas por vaporización parcial, de modo de formar una fase gaseosa que retirada del sistema y condensada, nos dará un liquido enriquecido en los componentes volátiles. Lógicamente la fase líquida residual se habrá enriquecido en los componentes pesados. El principio de la destilación con vapor fue aplicado a la extracción de aceites volátiles, figurando entre los métodos más empleados para calentar los baños de arena y el baño María. Este proceso de separación denominado destilación utiliza fases de vapor y líquido, esencialmente a la misma temperatura y a igual presión para las zonas existentes. ESTERILIZACIÓN Es el conjunto de operaciones destinadas a eliminar o matar todas las formas de seres vivientes contenidas en un objeto o sustancia. Los métodos de esterilización son: FISICOS CALOR RADIACION FILTRACION QUIMICOS o GASEOSOS
OXIDO DE ETILENO OXIDO DE PROPILENO FORMALDEHIDO BETAPROPIOLACTONA
15
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011
PLASMA DE PEROXIDO DE HIDROGENO OZONO DIOXIDO DE CLORO
LIQUIDOS
ACIDO PERACETICO GLUTARALDHEIDO ORTOFTALDHEIDO
SOLUCIONES Son sistemas dispersos que constan al menos de dos componentes. Lo más frecuentes son las soluciones líquidas. En ellas se denomina disolvente al dispersante, que es el componente mayoritario. El componente disperso, la sustancia disuelta, puede ser sólido, líquido o gaseoso. Si su tamaño de partícula es menor de 1 nm se dice que es una solución verdadera. Las soluciones verdaderas son homogéneas. Sus propiedades físicas son iguales en todos sus puntos y constituyen una única fase. Se denominan soluciones coloidales los sistemas en los cuales el tamaño de partícula del componente disperso está entre 1 nm y 1 µm. Los coloides pueden ser: Dispersiones coloidales de sólidos en líquidos (soles) Dispersiones coloidales de líquidos en líquidos (emulsiones) Dispersiones coloidales de sólidos o líquidos en gases (aerosoles) En farmacia: “Soluciones son preparados líquidos que contienen medicamentos disueltos generalmente en agua u otros líquidos constituidos principalmente por agua” Las soluciones deben ser claras, deben ser transparentes en tanto no tengan medicamentos disueltos en estado coloidal. Las soluciones viscosas de sustancias hinchables pueden designarse como mucílagos. Los disolventes pueden ser: agua, etanol, etanol-agua y aceites grasos como disolventes de aceites medicinales. Hay distintas calidades de agua usadas en la industria farmacéutica. Agua de pozo: se trata de agua captada de alguna fuente natural, sin más tratamiento previo que una simple eliminación de sólidos groseros. Se usa fundamentalmente como agua de riego y red de incendio. No tiene control químico ni bacteriológico.
16
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 Agua potable: consiste en agua de distribución domiciliaria, de dureza variable y a la que se le ha agregado algún bactericida (cloro, ozono, etc.) como control microbiano. Es utilizada para uso humano, también se utiliza para el lavado de superficies de áreas (generalmente mezclada con antisépticos), primer lavado de equipos y materiales de empaque primario, agua de enfriamiento donde no entre en contacto con el producto. Agua ablandada: se trata de agua de pozo o potable en la que se han eliminado los cationes susceptibles de formar incrustaciones durante su calentamiento o evaporación (principalmente calcio y magnesio). Se intercambian por sodio o potasio. Se usa para generación de vapor de planta o enfriamiento de líquidos muy calientes. Agua desmineralizada: se trata de agua con límites muy bajos de sales disueltas, con contenidos máximos de microorganismos, metales pesados, sustancias oxidables y sólidos totales. Es usualmente generada a partir de agua potable o aún de pozo mediante resinas de intercambio iónico u ósmosis inversa. No puede agregársele ninguna sustancia química lo que dificulta su control microbiano. Es el agua más usada en la producción farmacéutica, para la elaboración de formas no estériles, para el enjuague de equipos, materiales y envases, para la generación de vapor limpio para esterilización de tanques, cañerías y envases estériles en el autoclave. Agua destilada: agua purificada por destilación. No contiene sustancias agregadas. Posee límites admisibles muy bajos en lo que respecta a sales, bacterias y pirógenos. Es el agua que entra en la composición de preparados estériles y en el enjuague final de envases para productos estériles, habiendo sido obtenida bajo un estricto y controlado proceso de destilación. ADITIVOS DE LAS FORMULACIONES Tampones: se trata de materiales que, cuando se disuelven en el disolvente, permitirán que la solución resista cualquier cambio de pH en caso que se añada un ácido o una base. Los sistemas de tamponamiento más aceptables en farmacia son aquellos que se elaboran con citratos, gluconatos, lactatos, fosfatos o tartratos. Modificadores de isotonicidad: las soluciones para inyección, para aplicación sobre mucosas y las soluciones de gran volumen para uso oftálmico deben ser isoosmóticas con el líquido tisular para evitar el dolor y la irritación. Los más usados son dextrosa y cloruro de sodio. Mejora de la viscosidad: puede ser difícil que las soluciones tópicas acuosas se mantengan en su lugar sobre la piel o en los ojos durante un tiempo significativo, por su baja viscosidad. Para contrarrestar este efecto se pueden usar concentraciones bajas de agentes gelificantes como povidona o hidroxietilcelulosa. Conservantes: un conservador es, en el sentido farmacéutico, una sustancia que previene o inhibe el crecimiento microbiano y puede ser agregado a las preparaciones farmacéuticas con este fin para evitar la degradación subsiguiente de las preparaciones por acción de los microorganismos. Cuando Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. 17 Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011
se elige un conservante adecuado se debe garantizar que no se produce la adsorción del conservante en el envase y que su eficiencia no se deteriore por el pH de la solución ni por la interacción con los demás componentes. La gama de agentes antimicrobianos es muy amplia, entre ellos: alcohol bencílico, metil propil parabeno, metil parabeno, cloruro de benzalconio, benzoato de sodio, ácido benzoico, metabisulfito de potasio, etc. Antioxidantes: un antioxidante es una sustancia capaz de inhibir la oxidación que puede ser agregada con este propósito a productos farmacéuticos expuestos al deterioro por procesos oxidativos, como por ejemplo el desarrollo de enranciamiento de aceites y grasas o la inactivación de algunos medicamentos en sus diferentes formas farmacéuticas. Se usan agentes reductores como metabisulfito de sodio o antioxidantes como hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado. Edulcorantes: los carbohidratos de bajo peso molecular, y en particular la sacarosa, son tradicionalmente los edulcorantes más utilizados. La sacarosa tiene la ventaja de ser incolora, muy soluble en agua, estable en un intervalo de pH de 4-8, y al aumentar la viscosidad de los preparados líquidos, y les da una textura agradable al paladar. Además enmascara los sabores de fármacos salados o amargos. Los alcoholes polihídricos, como sorbitol, manitol y glicerol, también poseen un poder edulcorante y se pueden incluir en preparados para uso en diabéticos. Otros edulcorantes menos usados son maltitol, lactitol, fructosa y xilitol. Los edulcorantes artificiales se pueden usar junto a azúcares y alcoholes para mejorar el grado de edulcoración, o también por sí solos; entre ellos las sales sódicas y cálcicas de la sacarina, aspartato, ciclamato sódoco, taumatina, etc. Saborizantes, aromatizantes y perfumes: el simple uso de agentes edulcorantes puede no ser suficiente para que un producto que contiene un fármaco con sabor desagradable sea agradable al paladar. En muchos casos se puede recurrir a un aromatizante, lo que resulta particularmente útil en formulaciones pediátricas. La inclusión de sabores tiene la ventaja añadida de permitir la potenciación del mejoramiento organoléptico. Los perfumes se emplean para preparaciones destinadas a uso externo (lociones, cremas, geles, etc.) Los saborizantes y perfumes pueden proceder de fuentes naturales o sintéticas. Los productos naturales son zumos de frutas, aceites aromáticos, hierbas y especias y las fracciones destiladas de estos productos. Se comercializan como extractos concentrados. Los perfumes y aromatizantes artificiales tienen un origen sintético, tienden a ser más baratos y más estables que los naturales. Existen como soluciones alcohólicas o acuosas o en forma de polvo. Colorantes: Una vez que se haya elegido un sabor adecuado, a menudo es útil incluir un color que se asocie con ese sabor para mejorar el atractivo del producto. Otra razón para incluir colores es permitir la identificación fácil del producto. Los agentes colorantes pueden definirse como compuestos usados en farmacia con el único objeto de impartir color. Hay principios colorantes naturales y principios sintéticos. Los primeros pueden clasificarse como carotenoides, Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. 18 Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 clorofila, antocianinas, y un grupo variado que incluye rivoflavina, caramelo y extractos de remolacha. Los colorantes sintéticos tienden a dar colores brillantes, y en general son más estables que los naturales. Los que son adecuados para uso farmacéutico suelen ser sales sódicas y ácidos sulfónicos. Medios para solubilizar fármacos El agua es el disolvente más utilizado como vehículo para productos farmacéuticos, debido a su compatibilidad fisiológica y a la ausencia de toxicidad. Posee una constante dieléctrica alta, lo que es esencial para garantizar la disolución de una amplia variedad de materiales ionizables. En algunos casos esta propiedad puede ser una ventaja, pero la falta de selectividad puede ser también la responsable de que las soluciones acuosas contengan sustancias no deseadas, como sales inorgánicas e impurezas orgánicas. Aunque el agua es muy utilizada como componente en los preparados farmacéuticos, puede que no sea posible garantizar la disolución completa de todos los componentes en las temperaturas de almacenamiento normales. Las sustancias muy ionizadas son fácilmente solubles en agua en un amplio intervalo de pH y los ácidos y bases débiles se solubilizan en forma adecuada en sus pH favorables. Aunque esté en solución sigue siendo importante garantizar que la concentración de cualquier material no sea cercana a su límite de solubilidad, ya que el producto puede precipitar cuando se enfría o si se produce la evaporación del vehículo. En cuanto a los fármacos no ionizados o a los electrolitos débiles que se encuentran a un pH que no favorece su ionización abundante, se deben usar uno o varios métodos de los siguientes para mejorar la solubilidad acuosa: Cosolvencia: la solubilidad de un electrolito débil o de un compuesto no polar en agua puede mejorarse si se altera la polaridad del disolvente. Para ello se puede añadir otro disolvente miscible en agua en el que sea soluble el compuesto. Los vehículos que se usan combinados para aumentar la solubilidad de un fármaco se denominan codisolventes y a menudo la solubilidad de este sistema mixto es mayor de lo que se puede predecir a partir de la solubilidad del material en cada disolvente por separado. La elección de los codisolventes adecuados es algo limitado en el campo farmacéutico como consecuencia de su posible toxicidad o capacidad irritativa, en particular si se destina al uso oral o parenteral. El sistema más utilizado es la mezcla aguaetanol. Otros disolventes que se pueden usar con agua son sorbitol, glicerol, propilenglicol y jarabe. Por ejemplo se usa una mezcla de propilenglicol y agua para mejorar la solubilidad de clotrimazol y el paracetamol se formula como un elixir usando alcohol, propilenglicol y jarabe. Control de pH: hay un gran número de fármacos que son ácidos o bases débiles, y por lo tanto su solubilidad en agua puede verse influida por el pH del sistema. La aplicación cuantitativa de la ecuación de Henderson-Hasselbalch permitirá determinar la solubilidad de cada fármaco en agua a un pH dado, siempre que se conozca su pKa y la solubilidad de las especies no ionizadas. La solubilidad de una base débil puede aumentar si se reduce el pH de la solución, Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. 19 Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 mientras que la solubilidad de un ácido débil mejora cuando aumenta el pH. Al controlar la solubilidad de un fármaco de este modo se debe garantizar que el pH elegido no entra en conflicto con otras características del producto. Por ejemplo la estabilidad química de un fármaco también puede depender del pH, y en muchos casos, el pH de la solubilidad óptima no coincide con el de la estabilidad óptima, lo cual también puede suceder en los demás componentes, en especial los colorantes, conservantes y aromatizantes. Los sistemas de tampón adecuados para el control de pH son aquellos que se elaboran con carbonatos, citratos, gluconatos, lactatos, fosfatos o tartratos. Como las soluciones que no contienen electrolitos no se ven significativamente afectadas por el pH , se deben encontrar otros métodos que mejoren su solubilidad. Solubilización: la solubilidad de un fármaco que normalmente es insoluble o poco soluble en agua puede mejorar si se añade un agente tensioactivo. Estas moléculas forman distintos tipos de micelas que van desde las estructuras esféricas simples a los liposomas y cristales líquidos más complejos. El lugar de la solubilización dentro de la micela depende de la naturaleza química del solubilizado. Por ejemplo los solubilizados no polares (por ej. Hidrocarburos alifáticos) se disuelven en el núcleo hidrocarbonado. Los compuestos insolubles en agua que contienen grupos polares se orientan con el grupo polar en la superficie de la micela iónica entre los grupos micelares de cabeza cargada y los grupos hidrófobos incrustados en el núcleo hidrocarbonado de la micela. Aplicando el principio de solubilización se ha preparado una gama muy amplia de fármacos insolubles. Ejemplos: Algunos compuestos fenólicos, como el cresol, el clorocresol, el cloroxilenol y el timol, se solubilizan a menudo con jabón para formar soluciones transparentes que se usan para la desinfección. La solubilización de las vitaminas hidrosolubles como fitomenadiona utilizando polisorbatos, lo que permite su inclusión con vitaminas hidrosolubles en la misma formulación acuosa. La cantidad de surfactante que se va a utilizar debe controlarse cuidadosamente, ya que no es deseable un gran exceso del producto debido a su coste, su posible toxicidad y puede reducir la biodisponibilidad de un fármaco si se absorbe mucho dentro de la micela. Por el contrario, puede suceder que no se solubilice todo el fármaco en presencia de una cantidad insuficiente de surfactante o puede producirse su precipitación durante el almacenamiento. El surfactante elegido no debe ser tóxico ni irritante, teniendo en cuenta su vía prevista de administración. También debe ser miscible con el sistema disolvente y compatible con los demás componentes, debe carecer de olor y sabor desagradables y no debe ser volátil. Formación de complejos: en algunos casos, es posible hacer que el fármaco poco soluble interaccione con un material soluble para formar un complejo intermolecular soluble. Sin embargo, como la mayoría de los complejos son macromoleculares, tienden a ser inactivos y no pueden atravesar las membranas lipídicas. Por eso es esencial que la formación de complejos sea fácilmente Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. 20 Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 reversible de manera que el fármaco libre se libere al entrar en contacto con los líquidos biológicos e incluso antes. Como ejemplos tenemos la formación de complejos de yodo con la solución de polivinilpirrolidona al 10-15 % para mejorar la solubilidad acuosa del principio activo. Modificación química: puede ser necesaria la modificación química de un fármaco para producir un derivado hidrosoluble. Como ejemplo se puede citar la síntesis de las sales fosfato sódico de hidrocortisona, prednisolona y betametasona. Hay muchos ejemplos de ácidos y bases poco solubles que se convierten en una sal para aumentar su solubilidad en agua. Control del tamaño de partículas: el tamaño y la forma de las partículas muy pequeñas pueden afectar a su solubilidad cuando tienen un diámetro menor de 1µm. La solubilidad disminuye a medida que disminuye el tamaño de partículas y la dispersión molecular de los fármacos en soluciones sólido/sólido puede mostrar una mejor biodisponibilidad debido al aumento de la solubilidad del fármaco dispersado. No obstante en la práctica este fenómeno tiene una aplicación escasa para la formulación de soluciones, pero sí tiene relevancia en la formulación de una suspensión. Si no es posible garantizar la disolución completa de los componentes en todas las temperaturas de almacenamiento o si el fármaco es inestable en sistemas acuosos, puede ser necesario usar como alternativa un disolvente no acuoso como aceites de origen vegetal, alcoholes, dimetilsulfóxido, parafina líquida, etc. SUSPENSIONES Una suspensión grosera es una dispersión de partículas insolubles sólidas finamente trituradas (la fase dispersa) en un fluido (el medio de dispersión). La mayoría de las suspensiones farmacéuticas consisten en un medio acuoso de dispersión, aunque en algunos casos puede ser un líquido orgánico u oleoso. Una fase dispersa con un diámetro medio de partículas de hasta 1 µm se conoce como dispersión coloidal por ejemplo las suspensiones de hidróxido de aluminio o hidróxido de magnesio. Una dispersión de un sólido en un líquido en la que las partículas tienen un tamaño por encima del tamaño coloidal, se denomina suspensión grosera. Las suspensiones pueden usarse como formas posológicas orales, tópicas sobre la piel o las mucosas o parenterales en inyecciones intramusculares profundas. Razones para su uso El fármaco es insoluble El fármaco es más estable en suspensión o emulsión Hay necesidad de controlar la velocidad de liberación del principio activo El fármaco en su forma soluble tiene mal sabor Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. 21 Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 Ventajas Hidrofóbico / pobre solubilidad acuosa Estabilidad química Aceptación del paciente frente a tabletas/ cápsulas Desventajas Uniformidad de la dosis baja respecto a las soluciones Una suspensión aceptable debe poseer algunas cualidades deseables, entre otras el material suspendido no debe sedimentar demasiado rápido, las partículas que se posan en el fondo del recipiente no deben formar una masa dura, sino que deben dispersarse fácilmente formando una mezcla uniforme al agitar el recipiente. Además la suspensión no debe ser demasiado viscosa y tiene que salir libremente del frasco. Podemos definir la estabilidad física de una suspensión farmacéutica como la situación en la que las partículas no se agregan y permanecen distribuidas uniformemente por toda la dispersión. Dado que rara veces se logra esta situación ideal, conviene añadir que, si las partículas sedimentan, deben fácilmente retornar a la suspensión mediante agitación moderada. En la fabricación de formas medicamentosas tipo suspensión se pueden considerar cuatro fases: Pulverización y tamización de la fase dispersa Mezcla y distribución de la fase dispersa en el medio dispersante Estabilización (para impedir la separación de fases) Homogeneización, con el fin de igualar el estado dispersión en la masa del medio dispersante. Los cuerpos sólidos, insolubles, pueden fijar o almacenar líquidos en su superficie. Esta adsorción se denomina lisorción, y de ella depende la mojabilidad de una sustancia. La capa de solvato que se forma se llama liósfera. Si se trata de sustancias fácilmente mojables o si se trata de sustancias hidrófobas, tales sustancias presentan más afinidad por el aire que por el agua. En presencia de agua se agrupan formando aglomerados que contienen inclusiones gaseosas. Las burbujas hacen flotar al aglomerado en el líquido de la suspensión, por lo que la fase sólida se acumula en la superficie del líquido. Este fenómeno se denomina flotación. Por adición de combinaciones anfifilas (especialmente Tween en los medios hidrófilos de suspensión) se consigue una disminución de la tensión superficial entre la sustancia dispersada y la fase líquida, mejorando la mojabilidad de la partícula. Las moléculas de tenside son adsorbidas por las partículas y forman una película alrededor de ellas, lo cual impide, o por lo menos disminuye, la formación de grumos de partículas en el líquido (floculación) y los fenómenos de flotación. EMULSIONES Una emulsión es un sistema constituido por dos fases líquidas inmiscibles, una de las cuales se dispersa a través de la otra en formas de gotas muy pequeñas. Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. 22 Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 Para estabilizar la emulsión se requiere un tercer componente, el agente emulsificante. Se denomina fase dispersa a la fase en forma de gotitas pequeñas y fase continua a aquella en la que se encuentran suspendidas las gotitas. Las emulsiones farmacéuticas suelen estar formadas por agua y un aceite. Existen dos tipos fundamentales: de aceite en agua (O/W) y de agua en aceite (W/O), dependiendo de que la fase continua sea acuosa u oleosa. Pueden existir sistemas de emulsiones más complicados: por ejemplo, se puede suspender en agua una gotita de agua incluida en una gotita de aceite y formar una emulsión de agua en aceite en agua (W/O/W). Estos sistemas o su contrapartida (O/W/O), se denominan emulsiones múltiples y tienen interés como sistemas de administración de fármacos de acción retardada. En farmacia hay que distinguir emulsiones líquidas, destinadas a uso interno (emulsiones de aceite de hígado de bacalao, emulsión de parafina), y emulsiones para uso externo. Estas últimas se denominan linimentos. Son emulsiones espesas por lo general O/W. El diámetro de las gotículas del líquido dispersado es de gran importancia para la caracterización de la emulsión. Por lo general en las emulsiones farmacéuticas este diámetro está comprendido entre 1 y 20 µm. Debido a la diversa refracción de la luz en los diversos componentes de la emulsión, el aspecto de esta última es opaco-lechoso. Únicamente en casos especiales, cuando ambos líquidos tienen el mismo índice de refracción, ésta resulta transparente. Emulgentes Aplicando considerable energía puede conseguirse una buena dispersión de una fase en otra, pero este estado sólo se mantiene durante breve tiempo. Sin embargo, disminuyendo la tensión límite interfacial no sólo se consigue formar la emulsión sino que se evita además la confluencia de las gotículas de la fase dispersa y, por consiguiente aumenta la estabilidad del sistema. Estas sustancias capaces de disminuir la tensión suprficial se designan con el nombre de tensioactivos (tensides). Son tensides compuestos que poseen en su molécula grupos lipófilos y grupos hidrófilos. Los grupos hidrófilos son: grupos hidroxilo, grupos carbonilo, grupos sulfato, grupos sulfonato y grupos amino. El grupo polar condiciona la afinidad por líquidos polares, especialmente por agua Los grupos lipófilos son: cadena carbonada, compuestos carbonados cíclicos t grupos carboxilo con cationes bivalentes. Las sustancias que presentan afinidad tanto para la fase acuosa como para la fase oleosa se denominan anfifilas . Las moléculas del emulgente se acumulan y orientan en el límite superficial agua/aire y también hay un alineamiento de dichas moléculas en el límite interfacial aceite/agua; por lo tanto la tensión interfacial resulta disminuida. De esta forma se mitiga el antagonismo entre agua y aceite y se facilita la emulsificación. Las moléculas del emulgente se orientan de tal manera que los Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. 23 Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 grupos hidrófilos se dirigen hacia la fase acuosa y los grupos lipófilos hacia la fase oleosa. Entre tales sustancias se encuentran cera de abejas, goma arábiga, emulgentes proteicos y alcoholes de cera de lana, jabones, etc. Las películas insuficientes del emulgente no pueden evitar la confluencia de las gotículas por lo que al final, el primer sistema disperso se transforma en un producto con dos fases separadas, diciéndose entonces que se ha roto o cortado la emulsión. Los emulgentes utilizados en farmacia deben ser química y fisiológicamente indiferntes. Los emulgentes se dividen en ionógenos, entre los que se clasifican los emulgentes anionactivos (aniónicos) y cationactivos (catiónicos), los emulgentes no ionógenos y emulgentes anfóteros. Los emulgentes pueden ser de origen natural pero se imponen cada vez más los sintéticos y semisintéticos.
Emulgentes anionactivos: el anión es el responsable del efecto emulgente: jabones alcalinos, jabones metálicos, jabones aminados, combinaciones sulfuradas (lauril sulfato de sodio, cetilestearilsulfato de sodio), sales de ácidos biliares, goma arábiga). Emulgentes cationactivos: el responsable del efecto emulgente es el catión, se trata de combinaciones de amonio cuaternario como por ejemplo bromuro de benzalconio Emulgentes no ionógenos: tienen reacción neutra, por ejemplo cera de abeja, alcoholes grasos superiores y alcoholes estearínicos, ésteres de ácidos grasos de alcoholes multivalentes, etc. Emulgentes anfóteros: son combinaciones químicas que presentan grupos catiónicos y aniónicos en la molécula, ionizados en solución acuosa y que confieren a la combinación carácter aniónico o catiónico, por ejemplo proteínas, lecitina, etc.
Indice HLB El índice HLB hace posible el calificar a los tensides de acuerdo con sus propiedades anfifílicas. El concepto HLB (hidrophile-lipophile-balance) asigna a cada tenside un valor numérico adimensional a partir del cual puede calcularse la relación estequiométrica de las porciones lipófila e hidrófila del tenside. El índice HLB es, por lo tanto, una expresión del equilibrio hidrófilo-lipófilo. A una sustancia lipófila se le asigna un HLB más bajo y a una sustancia hidrófila se le asigna un índice HLB más alto. Mediante este índice, es posible calcular el o los emulgentes apropiados para una determinada formulación conociendo la naturaleza y proporción de los componentes de la fase grasa y la polaridad deseada de la emulsión.
24
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
OPERACIONES UNITARIAS APLICADAS A LA ELABORACIÓN DE LIQUIDOS CATEDRA DE TECNOLOGIA FARMACEUTICA II 2011 LUEGO DE TENER CLARO ESTOS CONCEPTOS EN EL LABORATORIO SE PREPARARÁ UNA SOLUCIÓN, UNA SUSPENSIÓN Y UNA EMULSIÓN.
BIBLIOGRAFIA - L. Vila Jato (2007) Tecnologia farmacéutica Vol. I y Vol. II - Michael E. Aulton (2003) Segunda edición. Farmacia. La ciencia del diseño de formas farmacéuticas. - Farmacopea Nacional Argentina (sexta edición)
25
Dra. María Inés Nieva Moreno – J.T.P. Edicion: Prof Adj. Juan Daniel Gómez – Prof Adj. Myriam E. Arias
