ACTUALIZACIÓN

Lupus eritematoso sistémico (II) A. Pérez Gómez, L. Ruiz Gutiérrez, H. Moruno Cruz y F. Albarrán Hernández Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad compleja, con un espectro clínico amplísimo y, por tanto, con un tratamiento que ha de cumplir requisitos difíciles: prevenir las reactivaciones y complicaciones a medio y largo plazo, controlar la inflamación de los órganos afectados de una forma eficaz para evitar en lo posible el daño residual, sin que la inmunosupresión necesaria para ello conlleve un exceso de riesgo de infección u otros efectos a largo plazo, como el aumento del riesgo de cáncer. Cumplir todas estas premisas no es posible con el conocimiento actual, pero es indudable que el pronóstico de la enfermedad ha mejorado considerablemente en las últimas décadas, y que el conocimiento de la patogenia ha contribuido enormemente al desarrollo de nuevas estrategias y de nuevos fármacos que sin duda cambiarán en los próximos años las perspectivas de esta enfermedad potencialmente muy grave. En esta actualización se revisan los esquemas terapéuticos actualizados, haciendo especial énfasis en las nuevas terapias.

- Nefritis lúpica - Ciclofosfamida - Micofenolato mofetil - Azatioprina - Antipalúdicos - Rituximab - Belimumab

Keywords:

Abstract

- Systemic lupus erythematosus

Systemic lupus erythematosus (II)

- Lupus nephritis

Systemic lupus erythematosus is a complex disease with a broad clinical spectrum, and therefore, a treatment to meet tough requirements: prevent flare and complications in the medium and long term, control inflammation of the organs affected in one way effective to avoid possible residual damage without immunosuppression for this entailing excess risk of infection or other long-term effects, such as increased risk of cancer. Meet all the above is not possible with current knowledge, but it is certain that the prognosis has improved considerably in recent decades, and that knowledge of the pathogenesis has contributed greatly to the development of new strategies and new drugs without certainly change in the coming years the prospects of this potentially very serious. This chapter reviews the current therapeutic regimens, with particular emphasis on new therapies.

- Cyclophosphamide - Mycophenolate mofetil - Azathioprine - Antimalarials - Rituximab - Belimumab

Introducción El adecuado tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES) requiere una evaluación detallada de la actividad de la enfermedad y una cuidadosa selección de los fármacos según el órgano afectado. Generalmente, el manejo de la enfermedad se divide en esquemas terapéuticos para manifestaciones menos graves, de órganos menores y en otros para tratar la 1966

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enfermedad con afectación visceral. Recientemente se han definido además una serie de medidas generales dirigidas a disminuir la comorbilidad, se ha posicionado la hidroxicloroquina (HCQ), se han incluido fármacos inmunosupresores y diseñado esquemas terapéuticos menos tóxicos, y progresivamente se van introduciendo nuevas moléculas con actividad específica como belimumab (anti-Blys), primer fármaco aceptado con indicación para LES desde 19571.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (II)

Medidas generales Establecer factores pronósticos La determinación inicial de factores pronósticos es de crucial importancia en el manejo de estos enfermos. La edad, el sexo, la etnia, las diversas manifestaciones clínicas (lesiones discoides, artritis, serositis, afectación renal, psicosis o crisis convulsivas), pruebas de laboratorio (anemia, trombopenia, creatinina sérica), pruebas inmunológicas (anti-ADNd, antiC1q2, anticuerpos antifosfolípidos [AAF], anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, niveles de complemento) se correlacionan con el riesgo de afectación de órgano, daño residual y supervivencia3. Además, el seguimiento estrecho y estandarizado pondrá de manifiesto el carácter de la enfermedad, su susceptibilidad al efecto de determinados factores ambientales en el desencadenamiento de los brotes, y el perfil serológico de cada paciente (por ejemplo, no en todos tienen el mismo significado los títulos de anti-ADN y los niveles de complemento; hay pacientes que presentan niveles elevados de forma persistente y nunca desarrollan una enfermedad activa, mientras que en otros mínimas variaciones se acompañan de reactivación clínica).

Comorbilidad Los pacientes con LES presentan riesgo de ciertas comorbilidades debido a la enfermedad y también a los tratamientos3. Infecciones Se recomienda la vacunación (no vacunas con virus atenuados), especialmente la de la gripe y el neumococo; determinación al inicio de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC), según factores de riesgo y especialmente antes de comenzar con una terapia inmunosupresora, infección latente por Mycobacterium tuberculosis; elevado índice de sospecha para infección (particularmente en un contexto de leucopenia o linfopenia intensas (menos de 500 células/mm3) o de IgG < 500 mg/dl y uso racional de la antibioterapia. Riesgo cardiovascular Es esencial la monitorización estrecha y el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) (incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA]), de las dislipidemias (estatinas) y de la diabetes. Osteoporosis Hay que hacer especial énfasis en mantener niveles adecuados de vitamina D y calcio, ejercicio, abstención de hábitos tóxicos y valoración de tratamiento en pacientes con esteroides. Necrosis avascular Hay que hacer un uso racional de los glucocorticoides e intentar un diagnóstico precoz.

Cáncer Realizar las evaluaciones de cribado indicadas en la población general, aunque debido al mayor riesgo de cáncer en estos pacientes4, especialmente el linfoma no Hodgkin, cáncer cervical, de mama, de pulmón y vesical (relacionado con ciclofosfamida) se ha sugerido la necesidad de definir unas recomendaciones específicas.

Otras medidas generales Fotoprotección Para pacientes con manifestaciones cutáneas evitando la exposición a la luz solar y a otras fuentes de luz ultravioleta (como los fluorescentes o halógenos), y con cremas con factor de protección superior a factor 55. Modificación del estilo de vida Abandono del hábito tabáquico, ejercicio, control del peso, evitar determinados fármacos que se han relacionado con reactivación del LES (especialmente sulfonamidas y minociclina). Antiagregación plaquetaria con ácido acetilsalicílico en dosis bajas En pacientes con síndrome antifosfolípido (SAF) y con factores de riesgo cardiovascular, son otros aspectos que contribuyen al adecuado control global del paciente. El embarazo debe evitarse si la enfermedad está activa, y no debería recomendarse antes de 6 meses de inactividad. Los anticonceptivos pueden utilizarse con cautela5, pero solo los que contienen bajas dosis de estrógenos o progesterona, y no deben indicarse en pacientes con AAF o anticoagulante lúpico (AL). Es imprescindible un seguimiento detallado y periódico de los pacientes que implica tanto una evaluación global de la salud como la detección temprana de manifestaciones clínicas o serológicas sugestivas de reactivación. Recientemente, EULAR (European League Against Rheumatism) ha publicado unas recomendaciones para la monitorización del lupus, basadas en una revisión exhaustiva de la literatura y en opiniones de expertos que pueden ser de gran ayuda para la toma de decisiones6.

Fármacos y esquemas terapéuticos Tratamiento del lupus sin manifestaciones orgánicas graves Antipalúdicos Deben considerarse como una piedra angular en el tratamiento del LES7, tanto en pacientes asintomáticos como graves, e incluso en aquellos que están en remisión desde hace tiempo. La base de estas recomendaciones es la fuerte evidencia de que incrementan la supervivencia a largo plazo8. También hay estudios que muestran protección de daño orgánico, de la pérdida de masa ósea y del riesgo de trombosis con un nivel de evidencia moderado9, y hay evidencia más Medicine. 2013;11(32):1966-74

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débil de un efecto hipolipidemiante y protector de ateroesclerosis. Además de estas nuevas observaciones, las indicaciones clásicas como son el tratamiento de las artralgias, artritis, astenia y de las lesiones dermatológicas siguen vigentes. Su acción inmunomoduladora y antiinflamatoria ha sido ampliamente constatada a múltiples niveles interfiriendo con el procesamiento antigénico, elevando el pH lisosomal y modulando la respuesta inmune vía TLR-9. Los antipalúdicos también inhiben el tráfico de material nuclear, disminuyendo la formación de autoanticuerpos y la activación de las células dendríticas y, por tanto, limitando la producción de interferón alfa (IFN-alfa), un mediador fundamental de la actividad lúpica. Los compuestos utilizados habitualmente son HCQ (200-400 mg/kg/día) y cloroquina (CQ) (250 mg/día). Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales (20%): anorexia, dolor abdominal, náuseas y pirosis. Sin embargo, son los efectos secundarios oculares los que pueden limitar su uso, aunque son infrecuentes (menos de 5 años de uso: 0,29%; más de 5 años: 1-3,1%). Los depósitos corneales suelen ser asintomáticos o producen ciertos halos luminosos, y son reversibles al suspender el fármaco; sin embargo, la retinopatía puede causar ceguera permanente, y se produce por acumulación del fármaco en los tejidos pigmentarios retinianos. Son precisas revisiones periódicas, sobre todo tras más de 5 años de tratamiento o dosis acumulada superior a 1.000 g de HCQ y más de 460 g de CQ10. Glucocorticoides Se utilizan solos o en combinación con otros agentes, en general en dosis bajas/medias para las manifestaciones menos graves (menos de 20 mg/día), y en bolos intravenosos (0,5-1 g/día, durante 3 días) o en dosis mayores (0,5-1 mg/kg/día) si la actividad es considerada grave. Su acción inmunosupresora es el resultado de su capacidad de inhibir la producción de numerosas proteínas proinflamatorias. A pesar de ser un fármaco imprescindible para el tratamiento de cualquier proceso autoinmune, presenta numerosos efectos adversos, generalmente relacionados con la duración del tratamiento y con la dosis. Entre los efectos no deseables más frecuentes destacan los derivados de la inmunodepresión, aumento del riesgo cardiovascular (HTA, hipercolesterolemia, diabetes) y la osteoporosis. Es por ello que se necesita la asociación de otros fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores que permitan el control de la actividad con la menor dosis de esteroides posible. Metotrexate Es un análogo del ácido fólico que inhibe de forma competitiva la unión de ácido hidrofólico a la dihidrofolato reductasa. La inhibición de esta enzima afecta al metabolismo de las purinas y de la pirimidina, y a la síntesis de aminoácidos. Las dosis habitualmente utilizadas son 15-20 mg en una toma semanal. La toxicidad es principalmente hematológica, hepática y pulmonar (muy infrecuente, pero potencialmente grave), por lo que se debe monitorizar periódicamente al paciente con hemograma y bioquímica hepática y renal y administrarse junto a ácido fólico. Es un fármaco ampliamente utilizado y eficaz en la artritis reumatoide. En el lupus se recomienda como agente ahorrador de esteroides para las manifestaciones cutáneas y articulares de la enfermedad11. 1968

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Leflunomida Es un inmunomodulador que inhibe la síntesis de pirimidina y puede ser de utilidad también para pacientes con lupus y manifestaciones menores, particularmente en los que no toleran metotrexate. En pacientes sin afectación visceral, pero sin respuesta a HCQ, esteroides y/o metotrexate, azatioprina y micofenolato pueden ser de utilidad; su mecanismo de acción, dosis y efectos secundarios se describen más adelante.

Tratamiento del lupus moderado-grave La mayoría de los expertos está de acuerdo en que el tratamiento de esta situación requiere una terapia inmunosupresora intensa (de inducción), seguida de un periodo prolongado de tratamiento de mantenimiento. El objetivo primario de la terapia de inducción es frenar el daño, recobrar la función e inducir la remisión controlando la actividad inmunológica. El tratamiento de mantenimiento se usa para consolidar la remisión y prevenir reactivaciones con agentes o esquemas terapéuticos de menor toxicidad. En general, la afectación de un órgano mayor o la afectación grave y sin respuesta a fármacos de primera línea en órganos menores (brote cutáneo, articular) son indicaciones para el uso de fármacos citotóxicos (tabla 1). Los fármacos utilizados, a pesar de que no haber sido aprobados para el tratamiento del lupus, son azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida y los inhibidores de calcineurina (tacrolimus y ciclosporina). Azatioprina Es un profármaco metabolizado a 6-mercaptopurina y ácido 6-tionosínico que interfiere en la síntesis de ácido inosínico TABLA 1

Indicaciones de tratamiento con fármacos citotóxicos en el lupus eritematoso sistémico Generales Afectación de órganos mayores o extensa de órganos menores (por ejemplo, piel) refractarias a agentes de primera línea Imposibilidad de bajar esteroides a dosis aceptables para uso a largo plazo Afectación específica de órgano 1. Renal 1. Nefritis proliferativa o membranosa (síndrome nefrótico o nefrítico) 2. Hematológica 1. Trombocitopenia grave (< 20.000) 1. Púrpura trombocitopénica trombótica 1. Anemia aplásica, anemia hemolítica grave, neutropenia inmune que no responde a esteroides 3. Pulmonar 1. Neumonitis lúpica, hemorragia alveolar 4. Cardiaca 1. Miocarditis con disminución de la función ventricular, pericarditis con taponamiento cardiaco 5. Gastrointestinal 1. Vasculitis abdominal 6. Sistema nervioso 1. Mielitis transversa, cerebritis, psicosis refractaria a corticoides, mononeuritis múltiple, neuropatía periférica grave

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y, por tanto, en la producción de adenina y guanina. Este efecto se traduce en una disminución de linfocitos B y T circulantes. El déficit de tiopurina-metiltransferasa (que metaboliza la 6-mercaptopurina), presente en uno de cada 300 individuos, y el polimorfismo de otros genes para otros componentes de la misma vía metabólica confieren riesgo de toxicidad hepática y hematológica. Aunque se ha propuesto que el despistaje del déficit de la enzima se realice antes de la administración de azatioprina, no es imprescindible si se procede a la titulación progresiva de la dosis con controles analíticos frecuentes, comenzando con 1 mg/kg/día hasta 2-3 mg/kg/día. Debe ser utilizada con cautela en pacientes con insuficiencia renal o hepática y en aquellos en tratamiento con alopurinol, ya que este aumenta la biodisponibilidad del fármaco e incrementa su toxicidad. En el lupus moderadograve, azatioprina se ha utilizado como tratamiento de mantenimiento, especialmente en mujeres en edad fértil, debido a su aceptable perfil de seguridad en el embarazo. Micofenolato mofetil Tanto él como su metabolito activo, el ácido micofenólico, inhiben la inosina monofosfato deshidrogenasa, otra enzima de la vía de las purinas. Su uso en el lupus fue derivado del conocimiento de su eficacia en el trasplante renal. La dosis habitual es de 1-3 g/día, y los efectos secundarios principales son dolor abdominal, mielosupresión, hepatotoxicidad y aumento del riesgo de infección. Además de su eficacia en el tratamiento de la nefritis, también se ha utilizado en la afectación cutánea, trombocitopenia refractaria y hemorragia pulmonar. Ciclofosfamida Es un agente alquilante que ejerce su actividad biológica vía unión covalente a una variedad de moléculas como ADN, ARN y otras proteínas. Esta acción dificulta la replicación y la transcripción del ADN, conduciendo a la muerte celular y a una intensa inmunosupresión. Las pautas de administración preferibles son intravenosas en forma de bolos; la más conocida es la enunciada por el NIH (National Institutes of Health) que consiste en 6 bolos mensuales (0,5-1 g/m2) seguido de otros trimestrales hasta completar 2 años12. Actualmente, este régimen se ha revisado, con los 6 bolos iniciales de inducción y el mantenimiento con micofenolato o azatioprina. Asimismo, en Europa se ha diseñado una pauta menos tóxica (500 mg/15 días; 6 bolos, seguido de mantenimiento con azatioprina o micofenolato)13. A pesar de su eficacia, los efectos adversos que acompañan su uso hacen que la búsqueda de nuevos fármacos sea incesante. Entre los efectos secundarios destacan el elevado riesgo de infección de toxicidad vesical consistente en cistitis hemorrágica y cáncer vesical (por acroleína, metabolito tóxico de la ciclofosfamida; el riesgo de cáncer se incrementa con la dosis acumulada -más de 100 g- y puede aparecer hasta 10 años después de la administración del fármaco), toxicidad gonadal que depende de la edad de la paciente (mayor en mayores de 30 años) y de la dosis acumulada (fallo ovárico prematuro, fibrosis ovárica, infertilidad) y de neoplasia a largo plazo en relación con dosis acumulada (más de 100 g). El nadir de leucopenia se alcanza tras 7-14 días de

administración, y debe ser monitorizado con hemograma; además, se recomienda la administración pautada de antieméticos, profilaxis contra Pneumocystis (P. jirovecii), inducción de reposo gonadal con GnRH-a (leuprolida), agonista de hormonas gonadotropas que estimula la liberación de LH y FSH temporalmente, y produce amenorrea reversible, protección vesical (hidratación intensa, MESNA (2-mercaptoetano sulfonato sódico) que inactiva la acroleína en la orina y vigilancia posterior periódica con analítica de orina, citologías o cistoscopia si se observa hematuria persistente). Las indicaciones de ciclofosfamida en el LES incluyen todas las situaciones que impliquen riesgo de órgano mayor enumeradas previamente. Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina y tacrolimus inhiben selectivamente la transcripción de IL-2 y de otras citocinas, actuando sobre la calcineurina, una fosfatasa dependiente de calcio y calmodulina. Las indicaciones para su uso en el lupus son limitadas, esencialmente para la nefritis lúpica resistente a otros fármacos14 y para la nefropatía membranosa15. La toxicidad renal y el desarrollo de HTA, la hipertrofia gingival y la hipertricosis son los efectos adversos más frecuentes y que han limitado las indicaciones de estos fármacos en el LES.

Esquemas terapéuticos por órganos La afectación renal y del sistema nervioso son en frecuencia y gravedad las que confieren mayor morbimortalidad al LES. Debido a su complejidad y a la trascendencia en el pronóstico de la enfermedad, se tratan en este apartado específico.

Tratamiento de la nefritis lúpica Para comprender los diversos esquemas terapéuticos diseñados en la actualidad (fig. 1) hay que tener en cuenta: 1. Se basan en la nueva clasificación de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal16 (tabla 2). 2. La definición de nefritis lúpica incluye: proteinuria persistente superior a 0,5 g/día o más de 3 + en las tiras reactivas, y/o cilindros hemáticos, granulares, tubulares o mixtos; también estos criterios pueden ser sustituidos por el índice proteínas/creatinina mayor de 0,5 de una muestra puntual y por un sedimento activo (más de 5 hematíes por campo, más de 5 leucos/campo en ausencia de infección o cilindros celulares hemáticos o leucocitarios)17. 3. Las recientes recomendaciones del American College of Rheumatology (ACR)/ EULAR17,18 tienen también en consideración diferencias de respuesta en distintos grupos étnicos (raza negra, hispanos) y otros criterios de mal pronóstico (presencia de elevación de creatinina sérica en el momento de la realización de la biopsia renal, HTA, proteinuria en rango nefrótico, anemia con hematocrito menor de 26%, afectación tubulointersticial severa, semilunas)19. Si durante el tratamiento solo se obtiene remisión parcial o una recidiva también es indicador de mal pronóstico. Medicine. 2013;11(32):1966-74

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MMF 2-3 g/día por 6 meses* (se prefiere sobre CYC en afroamericanos e hispanos) Además Pulsos IV de GC por 3 días, luego, prednisona 0,5 – 1 mg/kg/día pauta descendente por algunas semanas luego dosis mínima efectiva (1 mg/kg/día si presencia de semilunas)

o

CYC Además Pulsos IV de GC por 3 días, luego, prednisona 0,5 – 1 mg/kg/día pauta descendente por algunas semanas luego dosis mínima efectiva (1 mg/kg/día si presencia de semilunas)

Dosis baja CYC 500 mg IV cada 2 semanas por 6 dosis, luego, mantenimiento con MMF oral o AZA (pauta para raza blanca de procedencia europea) + Pulsos IV de GC, luego, GC diarios

6 meses

Dosis alta CYC 500 – 1.000 mg/m2 (superficie corporal) IV cada mes, 6 dosis

o

6 meses

Mejoría

No mejoría

Mejoría

No mejoría

MMF 1 – 2 g/día o AAZ 2 mg/kg/día +/- dosis bajas diarias de GC

CYC (dosis baja o alta) + Pulsos IV de GC, luego, GC diarios

MMF 1 – 2 g/día o AAZ 2 mg/kg/día +/- dosis bajas diarias de GC

MMF 2 – 3 g/día por 6 meses + Pulsos IV de GC, luego, GC diarios

Mejoría

No mejoría

Mantenimiento MMF1-2 g/día o AZA 2 mg/kg/día +/- dosis baja de GC

Rituximab o Inhibidores de la calcineurina + GC

Mejoría

No mejoría

Mantenimiento MMF1-2 g/día o AZA 2 mg/kg/día +/- dosis baja de GC

Rituximab o Inhibidores de la calcineurina + GC

Fig. 1. Tratamiento de la nefritis lúpica. IV: intravenoso.

TABLA 2

Clasificación de la nefritis lúpica según la Internacional Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003 Clase I. Nefritis lúpica mesangial mínima Clase II. Nefritis lúpica mesangial proliferativa Clase III. Nefritis lúpica focal (< 50% del glomérulo) Clase III (A). Lesiones activas Clase III (A/C). Lesiones activas y crónicas Clase III (C). Lesiones crónicas Clase IV. Nefritis lúpica difusa (> 50% del glomérulo) Segmentaria difusa (IV-S) o global (IV-G) Clase IV (A). Lesiones activas Clase IV (A/C). Lesiones activas y crónicas Clase IV (C). Lesiones crónicas Clase V. Nefritis lúpica membranosa* Clase VI. Nefritis lúpica esclerótica avanzada *La clase V puede ocurrir en combinación con la clase III o IV, que en ese caso se incluirán en el diagnóstico.

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4. Los criterios de remisión parcial son: 50% de reducción de proteinuria a menos de 1,5 g/día y creatinina sérica estable y de remisión completa: sedimento urinario inactivo, creatinina sérica < 1,4 mg/dl y proteinuria < 330 mg/día20 que es conveniente obtener durante el primer año y mejor en los primeros 6 meses. Asimismo, el retraso del diagnóstico que no es infrecuente, ya que las manifestaciones clínicas presentan una pobre correlación con el daño histológico, puede conllevar una lesión renal irreversible, como se ha constatado en algunos estudios21. Las recidivas tienden a ocurrir en los primeros 5 años tras la inducción de remisión; la tasa de recidiva es de alrededor de 8 por cada 100 pacientes de seguimiento al año, pero depende de la naturaleza del tratamiento de inducción y de si se obtuvo una remisión parcial o completa durante la inducción. El alto riesgo de recidiva es la razón de la terapia de mantenimiento. 5. Para la definición precisa del tipo histológico es necesaria la biopsia renal, procedimiento cuya indicación ha sido controvertida, quizás por las menores opciones terapéuticas disponibles hace unos años. En la actualidad, ACR y EULAR

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recomiendan su realización, salvo en casos de contraindicación expresa17,18. Hasta hace unos años, los esquemas terapéuticos se basaban en glucocorticoides, ciclofosfamida y azatioprina; hoy en día han entrado en escena otros inmunosupresores (micofenolato) y otras formas de administración de ciclofosfamida, con menor toxicidad y eficacia equiparable. Además, los nuevos fármacos biológicos, anticuerpos monoclonales dirigidos contra dianas terapéuticas específicas, están todavía pendientes de establecerse en su lugar y, sin duda, cambiarán la forma de tratar la nefritis lúpica y el LES en general. Existe más acuerdo que diferencias en los esquemas de tratamiento sugeridos por las principales sociedades que han tratado y consensuado guías de tratamiento para la nefritis lúpica (EULAR/ERA-EDTA/ACR). En general, la terapia de inducción para la nefritis lúpica tipo III, IV y V+III/IV puede realizarse con micofenolato mofetilo (o dosis equivalentes de ácido micofenólico) en dosis de 3 g/día (comenzando con 1 g/día dividido en 2 tomas, e incrementos de 500 mg cada semana), o ciclofosfamida en los 2 regímenes descritos (EUROLUPUS/NIH) (fig. 2) con las siguientes puntualizaciones: 1. Si la afectación es focal, con menos de un 25% de los glomérulos afectados, y sin lesiones necrotizantes, medialunas o proteinuria en rango subnefrótico, es aceptable un régimen con corticoides solos o asociados a azatioprina18. 2. Para pacientes de raza negra o hispanos es preferible la inducción con micofenolato, ya que en los ensayos clínicos estos responden peor a la ciclofosfamida. Si se utiliza esta última es recomendable que la pauta sea la del NIH, debido a que en este grupo de enfermos la afectación renal suele ser más grave. 3. También micofenolato puede ser la terapia elegida en mujeres en edad fértil que manifiesten una preocupación por la posibilidad de fallo ovárico. 4. En pacientes con criterios de mal pronóstico, clínico o histológico, parece aceptado elegir la pauta más agresiva de

ciclofosfamida, sin embargo, en pacientes blancos europeos, el EUROLUPUS es una pauta de inducción recomendable y eficaz. En casos de fallo de respuesta a uno u otro fármaco, se debe cambiar (ciclofosfamida por MMF y viceversa). La plasmaféresis se reserva para casos seleccionados, como algunos con nefritis severa con semilunas que requieran diálisis, especialmente aquellos que tengan anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), o los pacientes que tengan púrpura trombocitopénica trombótica asociada a AAF o anti-ADAMTS 13. En algunos casos de falta de respuesta o intolerancia a MMF o a ciclofosfamida, tacrolimus puede ser una opción, aunque los estudios disponibles son de corta duración y no suficientes para sentar evidencias de peso sobre su eficacia14. Acompañando a la administración de estos fármacos inmunosupresores, se debe asociar siempre HCQ22 y glucocorticoides (3 bolos intravenosos de 500-1.000 mg/día y posteriormente 1 mg/kg/día en dosis lentamente descendente), sin olvidar IECA, estatinas y ácido acetilsalicílico (AAS) (síndrome nefrótico, antifosfolípido). Con respecto a la terapia de mantenimiento (18-24 meses o más): 1. Si la inducción ha sido con MMF, se recomienda continuar con dosis menores (2 g/día). 2. Si la inducción ha sido con ciclofosfamida (3 o 6 meses; en general ya no se recomienda la pauta de mantenimiento con ciclofosfamida trimestral hasta 2 años del NIH), se puede cambiar a MMF o azatioprina23, teniendo en cuenta que MMF está asociado a abortos y malformaciones fetales, por lo que en mujeres en edad fértil puede ser más adecuada azatioprina. 3. Se deben mantener los esteroides en la dosis mínima eficaz para controlar las manifestaciones renales y extrarrenales. La nefropatía membranosa requiere una consideración especial, ya que recientemente se han publicado datos de eficacia de tratamiento con micofenolato y esteroides24. Otras opciones terapéuticas son ciclofosfamida y ciclosporina25. El tratamiento inmunosupresor está indicado en el síndrome nefrótico sintomático y persistente, incremento de la creatinina sérica y situaciones de coexistencia con lesiones proliferativas. En casos de nefritis lúpica refractaria al tratamiento convencional previamente expuesto, se han propuesto otras opciones de tratamiento como inmunoglobulinas IV, asociaciones de fármacos (micofenolato, inhibidores de calcineurina y esteroides) o rituximab26. El trasplante autólogo de células madre se reserva para situaciones extremadamente graves y sin otras opciones27. El trasplante renal es una alternativa adecuada en pacientes con insuficiencia renal terminal, ya que la incidencia de recidivas en el injerto renal es infrecuente (menos del 2%).

Tratamiento del lupus neuropsiquiátrico Fig. 2. Biopsia renal. Técnica de tinción de Masson a 40x. Nefritis Lúpica clase IV. Glomérulos con proliferación endocapilar y extracapilar, con formación de semilunas epiteliales y esclerosis incipiente. Afectación túbulo-intersticial con infiltrado leucocitario y fibrosis intersticial. (Cortesía de la Dra. Ana Blasco Martínez).

La terapia inmunosupresora (ciclofosfamida) y los corticoides están indicados para las manifestaciones neuropsiquiátricas que reflejan un proceso inflamatorio subyacente (estado Medicine. 2013;11(32):1966-74

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confusional agudo, meningitis aséptica, mielitis, neuropatías craneales o periféricas, psicosis), tras excluir otras causas ajenas al LES. En pacientes con anticuerpos anticardiolipina en títulos moderados/altos de forma persistente, parece adecuado indicar antiagregación como prevención primaria; tras el primer evento trombótico, la anticoagulación indefinida es el tratamiento de elección. En situaciones refractarias, la plasmaféresis, las inmunoglobulinas IV y rituximab pueden ser útiles en algunos pacientes28.

Nuevas terapias en el lupus eritematoso sitémico

TABLA 3

Nuevas dianas terapéuticas en el lupus eritematoso sistémico Célula B Antimoléculas de superficie Anti-CD20 (rituximab) Anti-CD22 (epratuzumab) Inhibición de factores de supervivencia Anti-BlyS (belimumab) TACI-Ig (atacicept) Coestimulación B-T Bloqueo CD28/B7 CTLA4-IgG (abatacept) Bloqueo CD40/CD40L

La investigación de nuevas dianas (tabla 3) persigue la intervención específica en puntos concretos con implicación en la patogenia de la enfermedad, disminuyendo así los efectos adversos de los fármacos utilizados hasta ahora, inmunosupresores con acciones indiscriminadas29. Entre las nuevas moléculas sintetizadas, con presente o futuro en el tratamiento del LES, destacan las dirigidas contra el linfocito B; una de ellas, belimumab, es el primer fármaco con indicación aprobada para el tratamiento del LES desde 19571. A continuación se exponen los principales fármacos biológicos.

Bloqueo ICOS/ICOS-L AMG 557 Célula T Activación células T reguladoras Rapamicina (sirolimus) Citocinas Anti-TNF Infliximab Etanercept Anti-IL-6

Célula B La participación de la célula B en la patogenia del LES es indiscutible. Además de producir autoanticuerpos, son eficientes células presentadoras de antígenos, regulan la función de células autorreactivas y producen numerosas citocinas. La depleción B se puede conseguir por 2 vías: mediante anticuerpos monoclonales frente a sus moléculas de superficie (CD19, CD20, CD22) o inhibiendo sus factores de supervivencia (BlyS [B lymphocyte stimulator] o APRIL [A proliferation-inducing ligand]). Anti-CD20 (rituximab, anticuerpo quimérico) CD20 es una proteína de membrana expresada por los linfocitos pre-B y B maduros, pero no por las células plasmáticas. Se han llevado a cabo 2 grandes ensayos clínicos aleatorizados con rituximab en LES (EXPLORER, LUNAR)30, en 2 dosis de 1 g separadas 15 días, con resultados no significativos, aunque sí con descenso de anti-ADN y normalización del complemento, principalmente en afroamericanos e hispanos. Sin embargo, en estudios abiertos sí se ha demostrado mejoría. En una reciente revisión de 188 casos publicados se mostró una mejoría significativa en los índices de actividad global y renal31. Estas diferencias probablemente se deban a fallos metodológicos en los ensayos clínicos, por lo que rituximab se considera un tratamiento válido, principalmente en pacientes no respondedores a las pautas habituales, aunque todavía está sin posición de forma adecuada. Anti-CD22 (epratuzumab) Al igual que CD20, CD22 es un marcador de superficie de los linfocitos B expresado desde los preB hasta linfocitos B 1972

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Tocilizumab Anti-IL-17 Secukinumab Anti-IL-10 B-N10 Interferón Anti-IFN-alfa Sifalimumab Rontalizumab IFN-quinoide Anti-IFN-delta Fontolizumab Complemento C5 Anti-C5 (eculizumab) Tolerágenos Abetimus Edratide Lupuzor (rigerimod) IFN: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral.

maduros, pero ausente en células plasmáticas. El ensayo EMBLEM, realizado en 227 pacientes con LES moderado o grave, excluyendo nefritis lúpica III y IV y lupus neuropsiquiátrico demostró una diferencia significativa de respondedores frente a placebo. Actualmente está en desarrollo otro ensayo global, EMBODY32,33. Otras dianas pendientes de explorar son anti-CD79 (proteína transmembrana asociada al BCR, de espectro de deple-

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (II)

ción similar al anti-CD20) y el anti-CD19 (MDX-1342) que afecta desde el linfocito pro-B hasta una fracción de células plasmáticas, y es un buen candidato, aunque todavía solo hay datos en artritis reumatoide y en enfermedades hematológicas.

Inhibición de factores de supervivencia Anti-BlyS BlyS/BAFF (B cell activating factor) es una citocina de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) que promueve la diferenciación y supervivencia de los linfocitos B, de manera que su inhibición conduce a una depleción de estas células, fundamentalmente por apoptosis, y a una disminución de producción de anticuerpos. Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la forma soluble de BlyS, inhibiendo la estimulación de los linfocitos B y favoreciendo la apoptosis de los linfocitos B autorreactivos. Ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento para el LES en combinación con el tratamiento estándar, en base a ensayos clínicos amplios, en los que se ha observado una menor frecuencia de brotes, mejoría sostenida de la actividad de LES y disminución de los anticuerpos, sin aumento de los efectos adversos1.

los casos, aunque el desarrollo de LES inducido completo se produce en menos del 1%34. La inhibición de IL-6 (tozilizumab) puede ser interesante, al ser esta citocina fundamental en la estimulación de las células plasmáticas, y en la diferenciación de linfocitos T a Th17. Se ha realizado un pequeño estudio con 16 pacientes con eficacia, pero con un incremento significativo de las infecciones. También hay estudios de inhibición de IL-10, en los que se demostró una reducción de la actividad, pero los pacientes desarrollaron anticuerpos contra el monoclonal.

Antagonistas del interferón alfa El IFN-alfa es un mediador clave en la patogenia del lupus. Existen 2 monoclonales (sifalimumab y rontalizumab) en ensayo fase II y un quinoide (estimulador de formación natural de anticuerpos anti-IFN) en fase I-II con resultados prometedores.

Tolerágenos

Atacicept (TACI-Ig) Es una proteína de fusión recombinante que simula al receptor soluble TACI (receptor de BlyS) y bloquea la actividad tanto de BlyS como de APRIL, con resultados prometedores; está en marcha un estudio fase III en lupus no renal.

Son moléculas que inducen tolerancia frente a componentes nucleares que determinan la formación de autoanticuerpos. Abetimus y etratide pueden disminuir la producción de anticuerpos, pero no parecen mejorar la enfermedad. Lupuzor (rigerimod) induce anergia o deleción de linfocitos T autorreactivos. Estudios en fase IIb demuestran que es seguro y eficaz en el LES.

Coestimulación B-T

Inhibición del complemento

Para la estimulación de las células B, es imprescindible la colaboración de los linfocitos T. El bloqueo de las moléculas que participan en esta interacción es otra prometedora diana: CD28 (LT)-B7 (CD80) (APC). Hay un estudio en marcha para la nefritis lúpica con CTLA-IgG (abatacept), inhibidor competitivo de la interacción CD28/B7.

La inhibición de los componentes terminales del complemento que intervienen en la lesión tisular es otra diana de interés, y ya se han desarrollado diversos monoclonales frente a C5.

Otras dianas Linfocitos T La depleción de linfocitos T puede realizarse inhibiendo diversas moléculas de superficie (CD-52, CD-3), todavía sin desarrollarse en el LES. También puede resultar eficaz la estimulación de células TREG CD4+ CD25+ FOXP3 (contribuyen a la tolerancia periférica). Rapamicina (sirolimus) se ha ensayado en pocos pacientes con disminución de la actividad de la enfermedad y de la necesidad de corticoides.

Citocinas Se ha investigado la inhibición de la comunicación intercelular bloqueando numerosas citocinas. El TNF se ha ensayado con resultados dispares; además, se observa una positivización de anticuerpos antinucleares (ANA) hasta en la mitad de

Interesantes, pero todavía sin evaluar en el LES, son la inhibición de las rutas de señalización intracelular (MAPK, TK, JAK) y los inhibidores del proteosoma. De lo expuesto se deduce que en el momento actual, a pesar de lo ya recorrido, todavía estamos al principio de una nueva era en el tratamiento del LES.

Agradecimientos A la Dra Blasco del Servicio de Anatomía Patológica, por su generosa contribución iconográfica.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Medicine. 2013;11(32):1966-74

1973

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

Bibliografía

r Importante rr Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. r Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jime✔ nez RE, et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with ac2. ✔ 3. ✔

✔ 4.

5. ✔ 6. ✔ 7. ✔

✔ 8.

✔ 9.

tive systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377:721-31. Yin Y, Wu X, Shan G, Zhang X. Diagnostic value of serum anti-C1q antibodies in patients with lupus nephritis: a meta-analysis. Lupus. 2012; 21(10):1088-97. Mosca M, Tani C, Aringer M, Bombardieri S, Boumpas D, Brey R, et al. European League Against Rheumatism recommendations for monitoring patients with systemic lupus erytematosus in clinical practice and in observational Studies. Ann Rheum Dis 2010; 69:1269-74. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Rajan R, Zoma A, Manzi S, et al. An International cohort study of cancer in systemic lupus erytematosus. Arthritis Rheum. 2005;52:1481-90. Julkunen HA. Oral contraceptives in systemic lupus erythematosus: sideeffects and influence on the activity of SLE. Scand J Rheumatol. 1991; 20(6):427. Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, Bombardieri S, Cervera R, Dostal C, et al. Eular recommendations for the Management of SLE. Ann Rheum Dis. 2008; 67(2):195-205. Ayensa JL, Khamashta M, Ruiz-Irastorza G. A new role for antimalarials in systemic lupus erythematosus treatment. Int J Clin Rheumatol. 2010; 5:299-312. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis. 2010;69:20-8. Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB, Moutsopoulos HM. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum. 2009;61:29-36. Jover JA, Leon L, Pato E, Loza E, Rosales Z, Matias MA, et al. Long-term use of antimalarial drugs in rheumatic diseases. Clinical Exp Rheum. 2012;30:380-7. Carneiro JR, Sato EI. Double blind, randomized, placebo controlled clinical trial of methotrexate in systemic lupus erytematosus. J Rheumatol. 1999;26:1275-79. Gourley MF, Austin HA 3rd, Scott D, Yarboro CH, Vaughan EM, Muir J, et al. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1996;125(7):549. Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D, Sebastiani GD, Garrido Ed, Ede R, et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 2002; 46(8):2121. Chen W, Tang X, Liu Q, Chen W, Fu P, Liu F, et al. Short-term outcomes of induction therapy with tacrolimus versus cyclophosphamide for active lupus nephritis: A multicenter randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235. Austin HA 3rd, Illei GG, Braun MJ, Balow JE. Randomized, controlled trial of prednisone, cyclophosphamide, and cyclosporine in lupus membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2009;20(4):901. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, et al, International Society of Nephrology Working Group on the Classification of Lupus Nephritis, Renal Pathology Society Working Group on the Classification of Lupus Nephritis. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2004;65(2):521.

10. r ✔ 11. ✔ 12. ✔

13. r ✔

14. ✔ 15. ✔ 16. ✔

1974

Medicine. 2013;11(32):1966-74

17. rr Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, ✔ Fitzgerald JD, et al, American College of Rheumatology. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(6):797-808. Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, Aringer M, Bajema I, Berden JH, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2012;71(11):1771-82. Contreras G, Pardo V, Cely C, Borja E, Hurtado A, de La Cuesta C, et al. Factors associated with poor outcomes in patients with lupus nephritis. Lupus. 2005;14(11):890. Korbet SM, Lewis EJ, Schwartz MM, Reichlin M, Evans J, Rohde RD. Factors predictive of outcome in severe lupus nephritis. Lupus Nephritis Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis. 2000;35(5):904. Chagnac A, Kiberd BA, Fariñas MC, Strober S, Sibley RK, Hoppe R, et al. Outcome of the acute glomerular injury in proliferative lupus nephritis. J Clin Invest. 1989;84(3):922. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, McGwin G Jr, Danila MI, Zhang J, Bastian HM, et al. Lumina Study Group. Protective effect of hidroxichloroquine on renal damage in patients with lupus nephritis: LXV, data from a multiethnic US cohort. Arthritis Rheum. 2009;61:830-9. Houssiau Fa, D’Cruz D, Sangle S, Remy P, Vasconcelos C, Petrovic R, et al. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term inmunosuppression in lupus nephritis: results from the MANTAIN Nephritis Trial. Ann Rheum Dis. 2010;69:2083-9. Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg D, Jayne D, et al. Aspreva Lupus Management Study Group. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2009;20(5):1103. Austin HA 3rd, Illei GG, Braun MJ, Balow JE. Randomized, controlled trial of prednisone, cyclophosphamide, and cyclosporine in lupus membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2009;20(4):901. Pons-Estel GJ, Serrano R, Plasin MA, Espinosa G, Cervera R. Epidemiology and Management of refractory lupus nephritis. Autoimmun Rev. 2011(10):655-33. Alchi B, Jayne D, Labopin M, Kotova O, Sergeevicheva V, Alexander T, et al; on behalf of the EBMT Autoimmune Disease Working Party members. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus: data from the European Group for Blood and Marrow Transplantation registry. Lupus. En prensa 2012. Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S, Bruce IN, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis. 2010;69:2074-82. Sifuentes Giraldo WA, García Villanueva MJ, Boteanu AL, Lois Iglesias A, Zea Mendoza AC. New therapeutic targets in systemic lupus. Reumatol Clin. 2012;8(4):201-7. Rovin BH, Furie R, Latinis K, Looney RJ, Fervenza FC, Sánchez-Guerrero J, et al; LUNAR Investigator Group. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 64(4):1215-26. Ramos-Casals M, Soto MJ, Cuadrado MJ, Kamastha MA. Rituximab in systemic lupus erytematosus: a systematic review of off-label use in 188 cases. Lupus. 2009;18:767-76. Sifuentes Giraldo WA, García Villanueva MJ, Boteanu AL, Lois Iglesias A, Zea Mendoza AC. New targets in systemic lupus (part 2/2). Reumatol Clin. 2012;8(5):263-9. Coca Andreaa, Sanz I. Updates on B-cell inmunotherapies for systemic lupus erythematosus and Sjögren’s syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2012;24:451-6. Oton T, Fernández Castro M, Silva Fernández L, Andréu JL. Terapia biológica en el lupus eritematoso sistémico. ¿Hay vida más allá del linfocito B? Semin Fund Esp Reumatol. 2011;12:50-2.

18. rr ✔

19. ✔ 20. ✔ 21. ✔ 22. ✔ 23. ✔ 24. ✔ 25. ✔ 26. ✔ 27. ✔

28. rr ✔

29. rr ✔ 30. ✔

31. ✔

32. rr ✔ 33. ✔ 34. ✔