LEVITAL LEVETIRACETAM Vía oral Solución 200 ml

FÓRMULA Cada ml contiene Levetiracetam 100,00 mg. Excipientes: Citrato de sodio; Ácido cítrico monohidrato; Metilparabeno; Propilparabeno; Glicirrinato de amonio; Maltitol; Acesulfame K; Glicerina; Esencia de cereza; Agua purificada. ACCIÓN TERAPÉUTICA Anticonvulsivante. INDICACIONES Levital está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia. Levital está indicado como terapia coadyuvante: • en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y niños mayores de 4 años con epilepsia. • en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil. • en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.

IN1225

ACCIÓN FARMACOLÓGICA Levetiracetam es un derivado de la pirrolidona no relacionado químicamente con otros antiepilépticos. El mecanismo de acción de Levetiracetam no está aún dilucidado, pero parece ser diferente al de los antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que Levetiracetam no altera la neurotransmisión normal y las características básicas de la célula. Estudios in vitro muestran que Levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante la inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N, y la reducción de la liberación de Ca2+ de la reserva intraneuronal. Además invierte parcialmente la reducción de corrientes dependientes de GABA y glicina inducidas por zinc y ß-carbolidas. Por otra parte, estudios in vitro muestran que Levetiracetam se une a un punto específico en el tejido cerebral de roedores. Este punto de unión específico es la proteína 2A de las vesículas sinápticas, el cual parece estar involucrado en la fusión de vesículas y en la exocitosis de neurotransmisores. También en roedores, Levetiracetam y sus análogos han mostrado un orden de afinidad por la proteína 2A de las vesículas sinápticas que se correlaciona con la potencia de la protección contra los ataques epilépticos. Este hallazgo sugiere que la interacción entre Levetiracetam y la proteína 2A de las vesículas sinápticas parece contribuir en el mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco. Levetiracetam induce una protección frente a las crisis en un amplio rango de modelos animales de epilepsia parcial y generalizada primaria sin efecto pro-convulsivo. En el hombre, la actividad en ambas condiciones de epilepsia, parcial y generalizada (descarga epileptiforme/respuesta fotoparoxismal), ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico preclínico. Farmacocinética: Levetiracetam es altamente soluble y permeable. Presenta farmacocinética lineal y poca variabilidad intra- e inter-individual. El clearance no se modifica después de la administración repetida. El perfil farmacocinético es similar en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia. Debido a que su absorción es completa y lineal, los niveles plasmáticos, expresados como mg/kg de peso corporal, son predecibles tras la administración oral de Levetiracetam. Por consiguiente, no se necesita monitorizar los niveles plasmáticos de Levetiracetam. En adultos y niños se ha mostrado una correlación significativa entre las concentraciones en saliva y en plasma. Adultos y adolescentes: Levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral.

El grado de absorción es dosis-independiente y no está alterado por los alimentos. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100%. Los niveles plasmáticos pico (Cmax) se alcanzan 1,3 horas después de su administración. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio se obtienen a las 48 horas cuando se administra dos veces al día. Ni Levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas (unión < 10%). El volumen de distribución de Levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, valor cercano al volumen total del agua corporal. Levetiracetam no se metaboliza extensamente en humanos. La vía metabólica principal es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La formación del metabolito primario no está mediada por las isoformas del citocromo P450 hepático. El metabolito primario es farmacológicamente inactivo. Se identificaron también dos metabolitos minoritarios. No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para Levetiracetam o para su metabolito primario. Los estudios in vitro han mostrado que Levetiracetam y su metabolito primario no inhiben las isoformas principales del citocromo P450, glucuronil transferasa y las actividades de la epóxido hidroxilasa. Además, Levetiracetam no afecta la glucuronidación in vitro del ácido valproico. Levetiracetam no causó inducción enzimática en cultivos de hepatocitos humanos. Por consiguiente, es muy poco probable la interacción de Levetiracetam con otras sustancias, o viceversa. La vida media plasmática en adultos es de 7±1 horas y no varió con la dosis, con la vía de administración o con la administración repetida. La ruta mayoritaria de excreción es por vía urinaria, alcanzando una media del 95 % de la dosis (aproximadamente un 93 % de la dosis se excretaba dentro de las primeras 48 horas). La excreción por heces representa solamente el 0,3 % de la dosis. Levetiracetam se excreta por filtración glomerular con subsiguiente reabsorción tubular. La eliminación de Levetiracetam se correlaciona con el clearance de creatinina. Ancianos: En ancianos, en virtud de la disminución de la función renal, la vida media se incrementa alrededor de un 40% (10 a 11 horas). Insuficiencia renal: El clearance corporal aparente está correlacionado con el clearance de creatinina; por lo que, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis de Levetiracetam en base al clearance de creatinina. En sujetos adultos con patología renal terminal anúrica la vida media fue aproximadamente de 25 y de 3,1 horas durante los períodos interdiálisis e intradiálisis respectivamente. La fracción de Levetiracetam eliminada durante una sesión de diálisis normal de 4 horas fue de un 51 %. Insuficiencia hepática: En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada no hubo modificación relevante del clearance de Levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave el clearance de Levetiracetam se redujo en más del 50% como consecuencia de la insuficiencia renal concomitante. Niños (de 4 a 12 años): Luego de la administración de una dosis única oral de 20 mg/kg a niños epilépticos de 6 a 12 años, la vida media de Levetiracetam fue de 6 horas. El clearance ajustado según el peso fue 30% más alto que en los adultos epilépticos. Luego de dosis orales repetidas de 20 a 60 mg/kg/día a niños epilépticos de 4 a 12 años, Levetiracetam se absorbió rápidamente, produciéndose el pico de concentración plasmática entre 0,5 y 1 hora después de la administración. La farmacocinética es lineal y proporcional a la dosis tanto para la concentración plasmática pico como para el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de 5 horas. El clearance corporal fue de 1,1 ml/min/kg. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN La solución oral puede diluirse en un vaso de agua y administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día. Cada 1 ml de solución contiene 100 mg de Levetiracetam. Monoterapia • Adultos y adolescentes mayores de 16 años La dosis inicial recomendada es de 2,5 ml (250 mg) dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta la dosis terapéutica de 5 ml (500 mg) dos veces al día tras dos semanas de tratamiento. La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica en 2,5 ml (250 mg) dos veces al día cada 2 semanas. La dosis máxima es de 15 ml (1.500 mg) dos veces al día. Terapia coadyuvante • Uso en adultos (≥18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso de 50 kg o superior La dosis terapéutica inicial es de 5 ml (500 mg) dos veces al día. Esta dosis se puede instaurar desde el primer día de tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la

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tolerabilidad, la dosis diaria se puede incrementar hasta 15 ml (1.500 mg) dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o reducciones de 5 ml (500 mg) dos veces al día cada dos a cuatro semanas. Uso en niños entre los 4 y los 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a 50 kg. La dosis terapéutica ponderal inicial es de 10 mg/kg dos veces al día. En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de dosis no deberían exceder de aumentos/reducciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la menor dosis eficaz. La dosificación en niños con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos. El médico debe prescribir la forma farmacéutica y concentración más apropiada de acuerdo con el peso y la dosis.

Dosis recomendadas para niños y adolescentes Peso

Dosis inicial: 10 mg/kg dos veces al día Dosis máxima: 30 mg/kg dos veces al día

15kg(1)

1,5 ml (150 mg) dos veces al día

4,5 ml (450 mg) dos veces al día

20 kg (2)

2 ml (200 mg) dos veces al día

6 ml (600 mg) dos veces al día

25 kg

2,5 ml (250 mg) dos veces al día

7,5 ml (750 mg) dos veces al día

Desde 50 kg(2)

5 ml (500 mg) dos veces al día

15 ml (1500 mg) dos veces al día

(1) Niños que pesan 20 kg o menos deben iniciar el tratamiento preferiblemente con la solución oral de Levetiracetam. (2) Las dosis en niños y adolescentes de 50 kg o más es la misma que la de los adultos. • Uso en niños menores de 4 años: No se recomienda el uso de Levetiracetam en menores de 4 años ya que no existen suficientes datos de seguridad y eficacia. • Uso en ancianos (65 años y mayores) Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ancianos con función renal comprometida. • Uso en pacientes con insuficiencia renal La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal. La tabla siguiente indica como debe ajustarse la dosificación en pacientes adultos. Para utilizar esta tabla de dosificación se necesita una estimación del clearance de creatinina (CLcr), en ml/min, del paciente. El CLcr, en ml/min, se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dl) utilizando la fórmula siguiente: [(140-edad (años)] x peso (kg) CLcr = ------------------------------------------ (x 0,85 para mujeres) 72 x creatinina sérica (mg/dl) Ajuste de la dosificación según grado de insuficiencia renal Grupo

Clearance de creatinina (ml/min)

Dosificación y frecuencia

Normal

> 80

5 a 15 ml (500 a 1.500 mg) dos veces al día

Leve

50-79

5 a 10 ml (500 a 1.000 mg) dos veces al día

Moderada

30-49

2,5 a 7,5 ml (250 a 750 mg) dos veces al día

Grave

< 30

2,5 a 5 ml (250 a 500 mg) dos veces al día

Pacientes con enfermedad renal terminal bajo diálisis (1)

-

5 a 10 ml (500 a 1.000 mg) una vez al día (2)

(1) Se recomienda una dosis de carga de 7,5 ml (750 mg) en el primer día de tratamiento con Levetiracetam. (2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 2,5 a 5 ml (250 a 500 mg).

PRESENTACIONES Levital solución: Envases conteniendo 200 ml. MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. CONSERVAR EN LUGAR SECO A TEMPERATURA INFERIOR A 30°C. PROTEGER DE LA LUZ. UNA VEZ ABIERTO PUEDE UTILIZARSE DENTRO DE LOS 2 MESES. Medicamento autorizado por el ministerio de salud. Certificado Nº 53.783 Directora Técnica: Viviana Silvia Rivas, Farmacéutica y Bioquímica. Elaborado en Álvaro Barros 1113 (B1838CMC) Luis Guillón, Pcia. de Buenos Aires Fecha de última revisión: Enero 2010 Investi Farma S.A. Lisandro de la Torre 2160, C1440ECW Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Información al consumidor 4346-9910 / 0810-333-5431

Certificado Nº: 53.783

Cód. óptico Nº: 3 / L74

Medidas: 270 x 200 mm Código de material: B 1238704870

Película: IN1225 Fecha: 06/15 Plano Nº: RO/4/5/0087/4 Observaciones: Lanzamiento

SOBREDOSIFICACIÓN Se ha observado somnolencia, agitación, agresión, nivel de consciencia disminuido, depresión respiratoria y coma tras la sobredosis de Levetiracetam. En la sobredosis aguda puede recurrirse al lavado gástrico o a la emesis por inducción. No hay un antídoto específico para Levetiracetam. El tratamiento de la sobredosificación será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60 % para el Levetiracetam y del 74 % para el metabolito primario. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247, Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Producto: Levital Presentación: Solución x 200 ml Material: Prospecto en rollo

PRECAUCIONES En algunos adultos tratados por crisis parciales se observó un descenso en el número total de glóbulos blancos, neutrófilos, glóbulos rojos, hemoglobina y del hematocrito. En algunos niños tratados por crisis parciales se observó un descenso en el número total de glóbulos blancos y neutrófilos, y un aumento en el número de linfocitos. Estos eventos también

REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas descritas con más frecuencia en pacientes adultos con crisis de inicio parcial tratados en combinación con otras drogas antiepilépticas fueron somnolencia, astenia, infección y mareos. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia en adultos y adolescentes de 12 a 16 años con crisis mioclónicas tratados en combinación con otras drogas antiepilépticas fueron somnolencia, dolor cervical y faringitis. La incidencia de reacciones adversas en pacientes con crisis mioclónicas fue inferior a la incidencia en pacientes adultos con crisis de inicio parcial. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia en los tratamientos de monoterapia fueron fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas serias son infrecuentes (2,4 % de los pacientes). No hubo una relación clara dependiente de la dosis. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso central disminuyeron con el tiempo. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia en pacientes de 4 a 16 años con crisis de inicio parcial tratados en combinación con otras drogas antiepilépticas fueron somnolencia; injuria accidental, hostilidad, nerviosismo y astenia. Las reacciones adversas serias son infrecuentes en la población pediátrica (