Elsevier Editorial System(tm) for Formación Médica Continuada en Atención Primaria Manuscript Draft Manuscript Number: FMC-D-13-00234R1 Title: Intoxicación por beta-bloqueantes: Carvedilol. Article Type: Correos de los lectores Corresponding Author: Dr.Med. Irina Harghel, Corresponding Author's Institution: First Author: Irina Harghel, R4 Medicina Familiar y Comunitario Order of Authors: Irina Harghel, R4 Medicina Familiar y Comunitario; Isabel Riopedre Martínez, R4 Medicina Familiar y Comunitaria; José-Tomás Gómez Sáenz, Médico de Familia. Centro de salud de Nájera Response to Reviewers: Intoxicación por beta-bloqueantes: carvedilol. Sr.Director: En urgencias de atención continuada, recibimos aviso domiciliario urgente. Se trata de un paciente varón de 77 años que presenta pérdida de conciencia autolimitada, con traumatismo costal derecho secundario. Como antecedentes destaca cardiopatía isquémica por la que precisó colocación de varios Stents coronarios, revascularización iliaca derecha por claudicación intermitente, insuficiencia renal crónica. Tratamiento habitual Clopidogrel 75mg/día, Famotidina 20mg/día, Telmisartan 80mg/día, Carvedilol 6,25mg 1-0- ½ y Amlodipino 10mg/día. Refiere que en días previos viene presentando, sensación de inestabilidad de predominio matutino. A la exploración realizada en el domicilio, el paciente se encuentra ligeramente desorientado, con buen estado general. TA 84/40 mmHg, FC 28 latidos por minuto (lpm), Sat O2 94%, glucemia 85 mg/dl. A la auscultación Cardio- Pulmonar: bradicardia rítmica, murmullo vesicular conservado, no ruidos sobreañadidos, dolor a palpación en hemitorax derecho, no hematomas ni crepitación costal. Se realiza electrocardiograma (EGG) objetivando bradicardia sinusal, ondas Q en cara inferior y alteraciones de la repolarización en cara inferior y lateral (figura 1). Se coloca vía venosa con carga de suero fisiológico y atropina (3 dosis de 0,6 mg) sin mejoría de cifras de TA ni de frecuencia cardiaca. Se revisa la medicación, encontrando que el paciente viene tomando por error carvedilol de 25 mg 1-03/4 comprimidos, durante los últimos 10 días. En un nuevo ECG se aprecia bradicardia de la unión con ensanchamiento del QRS respecto a trazado previo. A la llegada del 061, ante persistencia de la clínica de desorientación, se inicia tratamiento con 5mg iv de glucagón, sin mejoría por lo que se procede a colocación de marcapasos transcutáneo tras seudoanalgesia con midazolan y fentanilo. Se realiza traslado a hospital de referencia. Al ingreso en el área de urgencias, en control analítico se objetiva una glucemia 217 mg/dl, urea 150 mg/dl, creatinina 3,47 mg/dl, Na 142 mmol/L y K 5,6 mmol/L. Tras valoración del paciente, se decide ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos, donde se retira marcapasos, instaurando perfusión de adrenalina (5 ampollas en 500 cc de suero glucosado) a dosis de 100 ml/h consiguiendo frecuencias cardiacas de 40 lpm e imágenes en el ECGs de bloqueo AV

completo. Además de Alucinosis visuales. Posteriormente revierte a ritmo sinusal lo que permite retirar la perfusión de adrenalina, con frecuencias cardiacas de 60 lpm. Es dado de alta al 5º día asintomático. Los betabloqueantes son ampliamente utilizados en el manejo de distintas afectaciones cardiovasculares. La intoxicación con dicho grupo en general, y con carvedilol en particular son raras, y solamente un pequeño porcentaje son graves, no obstante, estos casos constituyen cuadros de elevada morbi-mortalidad. Si bien no contamos con datos de nuestro país, en 2008 los centros de Toxicología de Estados Unidos fueron consultados por 21.282 casos de posible intoxicación por β-bloqueantes, incluyendo 3.035 casos en menores de 6 años (14,3%). 3.807 (17,9%) fueron derivados a servicios sanitarios, contabilizándose 6 fallecimientos entre las 695 intoxicaciones etiquetadas de moderada a severas (18,3% de los derivados)(1). El carvedilol es un β-bloqueante liposoluble, no cardioselectivo, con actividad estabilizadora de membrana, sin actividad simpaticomimética intrínseca, que causa vasodilatación antagonizando el receptor adrenérgico α-1(2). A dosis bajas se comporta como β-antagonista y vasodilatador, mientras que a dosis altas antagoniza también los canales de calcio (2). Se absorbe rápidamente y casi en su totalidad por vía oral, pero sufre un importante metabolismo hepático de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas en 1 a 2 horas después de su administración oral. El 98% del fármaco circula en plasma unido a proteínas plasmáticas y atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. La vida media es de 7-8 horas y se excreta principalmente por la bilis. En pacientes ancianos, las concentraciones plasmáticas de carvedilol pueden aumentar hasta un 50 % respecto de los pacientes jóvenes, aparentemente por retraso en la eliminación, por lo que hay que ajustar la dosis en estos pacientes. El carvedilol es un fármaco inotropo y cronotropo negativo, indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial; angina de pecho crónica estable; tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca crónica estable de moderada a grave. La sobredosificación de betabloqueantes provoca un bloqueo excesivo de los receptores adrenérgicos, lo que afecta al tono vascular de los vasos sanguíneos y al inotropismo, automatismo y capacidad de conducción de la célula muscular cardíaca. La consecuencia final es la aparición de hipotensión grave, insuficiencia cardíaca y trastornos de la conducción, incluyendo bradicardia y diferentes grados de bloqueo AV, incluso paro cardiaco . Un grado más severo es el shock cardiogénico agravado por una vasoplejia periférica si el bbloqueante tiene efecto alfa como en caso de carvedilol. También pueden actuar a nivel neurológico originando desde somnolencia, obnubilación agitación y alucinaciones, hasta convulsiones, depresión del nivel de conciencia y coma. Pueden surgir problemas respiratorios, broncoespasmos, vómitos hipoglucemias, hiperpotasemia etc. El diagnóstico es clínico, basándose en la sintomatología (básicamente bradicardia e hipotensión arterial), los trastornos electrocardiográficos y el antecedente de sobredosis del fármaco, que puede ser accidental, sobre todo en niños, por ingesta con intención suicida o por un error en la posología. Entre los diagnósticos diferenciales se destaca particularmente la intoxicación por los antagonistas del calcio, cuya presentación clínica y manejo terapéutico es similar. También descartar intoxicación por otros fármacos como amiodarona, clonidina, cloroquina, opiáceos etc. El tratamiento inicial consiste en aplicación de medidas de soporte y de decontaminación habituales ( vía aérea, respiración, lavado gástrico, administración de carbón activado, lavado intestinal completo con polietilenglicol) dependiendo de la situación clínica y del intervalo desde la ingesta del fármaco . Desde el principio hay que monitorizar al paciente, con control del ECG, tensión arterial y la glucemia. Para mantener un gasto cardiaco adecuado se emplearan fluidoterapia con suero glucosado por riesgo de hipoglucemias y atropina en caso de bradicardia sintomática. (1 mg iv, repetible en caso necesario). El antídoto utilizado en caso de hipotensión y bradicardia sintomática es el glucagón (actúa activando la adelinatociclasa del tejido cardiaco al estimular directamente la proteina G del receptor, permitiendo la entrada de calcio intracelular). Su presentación es en forma de polvo (1mg), debiendo sustituirse el

diluyente comercial (contiene fenol para su administración IM) por suero salino o agua estéril para su administración endovenosa. Se pauta inicialmente aproximadamente 3 mg (0,05 mg/Kg) en 1 minuto, luego si es necesario 5 mg y perfusión continua a 5 mg/h. Exige controlar glucemias, potasio y equilibrio ácido-base(3) . Algunos casos de hipotensión refractaria (o si no se dispusiese de glucagón) han sido tratados con amrinona (5 -15 mcg/Kg/min), milrinona, isoproterenol (empezar por 4 mcg/min y subir hasta 200 mcg/min si necesario), epinefrina, dopamina, aminofilina, cloruro cálcico, magnesio y/o marcapasos(4) Todos los pacientes con intoxicación por betabloqueantes tienen que ingresar, a cargo de la UCI los pacientes sintomáticos, o en la observación en la observación de urgencias, los pacientes asíntomaticos, por un mínimo de 7-12h. Irina Harghela, Isabel Riopedre Martineza y José-Tomás Gómez Sáenzb aMédico Residente R4 Medicina Familiar y Comunitaria. bMédico Especialista Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud de Nájera. La Rioja. España. Bibliografía 1. Wax PM, Erdman AR, Chyka PA, Keyes DC, Caravati EM, Booze L, Christianson G, Wookf A, Olson KR, Manoguerra AS, Scharman EJ y Troutman WT. Guideline: β-blocker ingestion: an evidence-bases consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2005;43:131-46. 2. Bouchard NC, Forde J y Hoffman RS. Carvedilol overdose with quantitative confirmation. Basi Clin Pharmacol Toxicol 2008;103(1):102-3. 4. Osés, G. Burillo-Putze, P. Munné, S. Nogué, M.A. Pinillos. Asistencia general al paciente intoxicado. Intoxicaciones medicamentosas. Psicofármacos y antiarrítmicos, anales, 2203; vol.26, suplemento 1. 3. Ruffolo RR, Gellai M, Hieble JP, Wilette RN y Nichols AJ. The pharmacology of carvedilol. Eur J Clin Pharmacol 1990;38:S82-S88.

Manuscrito

Intoxicación por beta-bloqueantes:carvedilol.

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Sr.Director: En urgencias de atención continuada, recibimos aviso domiciliario urgente. Se trata de un paciente varón de 77 años que presenta pérdida de conciencia autolimitada, con traumatismo costal derecho secundario. Como antecedentes destaca cardiopatía isquémica por la que precisó colocación de varios Stents coronarios, revascularización iliaca derecha por claudicación intermitente, insuficiencia renal crónica. Tratamiento habitual Clopidogrel 75mg/día, Famotidina 20mg/día, Telmisartan 80mg/día, Carvedilol 6,25mg 1-0- ½ y Amlodipino 10mg/día. Refiere que en días previos viene presentando, sensación de inestabilidad de predominio matutino. A la exploración realizada en el domicilio, el paciente se encuentra ligeramente desorientado, con buen estado general. TA 84/40 mmHg, FC 28 latidos por minuto (lpm), Sat O2 94%, glucemia 85 mg/dl. A la auscultación Cardio- Pulmonar: bradicardia rítmica, murmullo vesicular conservado, no ruidos sobreañadidos, dolor a palpación en hemitorax derecho, no hematomas ni crepitación costal. Se realiza electrocardiograma (EGG) objetivando bradicardia sinusal, ondas Q en cara inferior y alteraciones de la repolarización en cara inferior y lateral (Figura 1). Se coloca vía venosa con carga de suero fisiológico y atropina (3 dosis de 0,6 mg) sin mejoría de cifras de TA ni de frecuencia cardiaca. Se revisa la medicación, encontrando que el paciente viene tomando por error carvedilol de 25 mg 1-03/4 comprimidos, durante los últimos 10 días. En un nuevo ECG se aprecia bradicardia de la unión con ensanchamiento del QRS respecto a trazado previo. A la llegada del 061, ante persistencia de la clínica de desorientación, se inicia tratamiento con 5mg iv de glucagón, sin mejoría por lo que se procede a colocación de marcapasos transcutáneo tras seudoanalgesia con midazolan y fentanilo. Se realiza traslado a hospital de referencia. Al ingreso en el área de urgencias, en control analítico se objetiva una glucemia 217 mg/dl, urea 150 mg/dl, creatinina 3,47 mg/dl, Na 142 mmol/L y K 5,6 mmol/L. Tras valoración del paciente, se decide ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos, donde se retira marcapasos, instaurando perfusión de adrenalina (5 ampollas en 500 cc de suero glucosado) a dosis de 100 ml/h consiguiendo frecuencias cardiacas de 40 lpm e imágenes en el ECGs de bloqueo AV completo. Además de Alucinosis visuales. Posteriormente revierte a ritmo sinusal lo que permite retirar la perfusión de adrenalina, con frecuencias cardiacas de 60 lpm. Es dado de alta al 5º día asintomático. Los betabloqueantes son ampliamente utilizados en el manejo de distintas afectaciones cardiovasculares. La intoxicación con dicho grupo en general, y con carvedilol en particular son raras, y solamente un pequeño porcentaje son graves, no obstante, estos casos constituyen cuadros de elevada morbimortalidad. Si bien no contamos con datos de nuestro país, en 2008 los centros de Toxicología de Estados Unidos fueron consultados por 21.282 casos de posible intoxicación por β-bloqueantes, incluyendo 3.035 casos en menores de 6 años (14,3%). 3.807 (17,9%) fueron derivados a servicios sanitarios, contabilizándose 6 fallecimientos entre las 695 intoxicaciones etiquetadas de moderada a severas (18,3% de los derivados)(1). El carvedilol es un β-bloqueante liposoluble, no cardioselectivo, con actividad estabilizadora de membrana, sin actividad simpaticomimética intrínseca, que causa vasodilatación antagonizando el receptor adrenérgico α-1(2). A dosis bajas se comporta como β-antagonista y vasodilatador, mientras que a dosis altas antagoniza también los canales de calcio (2). Se absorbe rápidamente y casi en su totalidad por vía oral, pero sufre un importante metabolismo hepático de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas en 1 a 2 horas después de su administración oral. El 98% del fármaco circula en plasma unido a proteínas plasmáticas y atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. La vida media es de 7-8 horas y se excreta principalmente por la bilis. En pacientes ancianos, las concentraciones plasmáticas de carvedilol pueden aumentar hasta un 50 % respecto de los pacientes jóvenes, aparentemente por retraso en la eliminación, por lo que hay que ajustar la dosis en estos pacientes. El carvedilol es un fármaco inotropo y cronotropo negativo, indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial; angina de pecho crónica estable; tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca crónica estable de moderada a grave.

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La sobredosificación de betabloqueantes provoca un bloqueo excesivo de los receptores adrenérgicos, lo que afecta al tono vascular de los vasos sanguíneos y al inotropismo, automatismo y capacidad de conducción de la célula muscular cardíaca. La consecuencia final es la aparición de hipotensión grave, insuficiencia cardíaca y trastornos de la conducción, incluyendo bradicardia y diferentes grados de bloqueo AV, incluso paro cardiaco . Un grado más severo es el shock cardiogénico agravado por una vasoplejia periférica si el bbloqueante tiene efecto alfa como en caso de carvedilol. También pueden actuar a nivel neurológico originando desde somnolencia, obnubilación agitación y alucinaciones, hasta convulsiones, depresión del nivel de conciencia y coma. Pueden surgir problemas respiratorios, broncoespasmos, vómitos hipoglucemias, hiperpotasemia etc. El diagnóstico es clínico, basándose en la sintomatología (básicamente bradicardia e hipotensión arterial), los trastornos electrocardiográficos y el antecedente de sobredosis del fármaco, que puede ser accidental, sobre todo en niños, por ingesta con intención suicida o por un error en la posología. Entre los diagnósticos diferenciales se destaca particularmente la intoxicación por los antagonistas del calcio, cuya presentación clínica y manejo terapéutico es similar. También descartar intoxicación por otros fármacos como amiodarona, clonidina, cloroquina, opiáceos etc. El tratamiento inicial consiste en aplicación de medidas de soporte y de decontaminación habituales ( vía aérea, respiración, lavado gástrico, administración de carbón activado, lavado intestinal completo con polietilenglicol) dependiendo de la situación clínica y del intervalo desde la ingesta del fármaco . Desde el principio hay que monitorizar al paciente, con control del ECG, tensión arterial y la glucemia. Para mantener un gasto cardiaco adecuado se emplearan fluidoterapia con suero glucosado por riesgo de hipoglucemias y atropina en caso de bradicardia sintomática. (1 mg iv, repetible en caso necesario). El antídoto utilizado en caso de hipotensión y bradicardia sintomática es el glucagón (actúa activando la adelinatociclasa del tejido cardiaco al estimular directamente la proteina G del receptor, permitiendo la entrada de calcio intracelular). Su presentación es en forma de polvo (1mg), debiendo sustituirse el diluyente comercial (contiene fenol para su administración IM) por suero salino o agua estéril para su administración endovenosa. Se pauta inicialmente aproximadamente 3 mg (0,05 mg/Kg) en 1 minuto, luego si es necesario 5 mg y perfusión continua a 5 mg/h. Exige controlar glucemias, potasio y equilibrio ácido-base(3) . Algunos casos de hipotensión refractaria (o si no se dispusiese de glucagón) han sido tratados con amrinona (5 -15 mcg/Kg/min), milrinona, isoproterenol (empezar por 4 mcg/min y subir hasta 200 mcg/min si necesario), epinefrina, dopamina, aminofilina, cloruro cálcico, magnesio y/o marcapasos (4) Todos los pacientes con intoxicación por betabloqueantes tienen que ingresar, a cargo de la UCI los pacientes sintomáticos, o en la observación en la observación de urgencias, los pacientes asíntomaticos, por un mínimo de 7-12h. Irina Harghela, Isabel Riopedre Martineza y José-Tomás Gómez Sáenzb aMédico Residente R4 Medicina Familiar y Comunitaria. bMédico Especialista Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud de Nájera. La Rioja. España. Bibliografía 1. Wax PM, Erdman AR, Chyka PA, Keyes DC, Caravati EM, Booze L, Christianson G, Wookf A, Olson KR, Manoguerra AS, Scharman EJ y Troutman WT. Guideline: β-blocker ingestion: an evidence-bases consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2005;43:131-46. 2. Bouchard NC, Forde J y Hoffman RS. Carvedilol overdose with quantitative confirmation. Basi Clin Pharmacol Toxicol 2008;103(1):102-3. 4. Osés, G. Burillo-Putze, P. Munné, S. Nogué, M.A. Pinillos. Asistencia general al paciente intoxicado. Intoxicaciones medicamentosas. Psicofármacos y antiarrítmicos, anales, 2203; vol.26, suplemento 1. 3. Ruffolo RR, Gellai M, Hieble JP, Wilette RN y Nichols AJ. The pharmacology of carvedilol. Eur J Clin Pharmacol 1990;38:S82-S88.

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Figura 1. ECG: rítmo sinusal a 29 lpm, ondas Q en cara inferior y alteraciones de la repolarización en cara inferior y lateral.