Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada para el tratamiento de pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 insulino-requiriente Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Generación de Información para el Mejoramiento de la Eficiencia en la Gestión de Medicamentos de Alto Impacto Financiero. 2015

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2

Contenido Contenido ..................................................................................................................................... 2 1.

Información General del Proyecto ........................................................................................ 5 1.1

Nombre ......................................................................................................................... 5

1.2

Número de informe ...................................................................................................... 5

1.3

Tipo de evaluación ........................................................................................................ 5

1.4

Entidad gubernamental que solicita la evaluación ....................................................... 5

1.5

Autores, afiliación y funciones dentro del proyecto. .................................................... 5

1.6

Equipo Colaborador ...................................................................................................... 6

1.7

Dirección Técnica del Proyecto ..................................................................................... 6

1.8

Declaración de conflictos de interés ............................................................................. 6

2.

Resumen para el tomador de Decisiones ............................................................................. 7

3.

Lista de Abreviaciones ........................................................................................................ 18

4.

Alcance ................................................................................................................................ 19

5.

Metodología ........................................................................................................................ 20

6. Problema de Salud y Uso actual de la Tecnología ................................................................... 21 6.1

Fuentes de información utilizadas .............................................................................. 21

6.2 Procedimientos seguidos para la selección, evaluación y síntesis de la evidencia encontrada .............................................................................................................................. 21 6.3

Hallazgos ..................................................................................................................... 21

7. Descripción de la Tecnología ................................................................................................... 29 7.1

Fuentes de información utilizadas .............................................................................. 29

7.2 Procedimientos seguidos para la selección, evaluación y síntesis de la evidencia encontrada. ............................................................................................................................. 30 7.3

Hallazgos ..................................................................................................................... 30

Intervención ........................................................................................................................ 30 Comparador ........................................................................................................................ 30 Insulina Humana NPH ......................................................................................................... 30 Reacciones adversas asociadas al uso de las tecnologías ................................................... 31 Datos sobre precios ............................................................................................................ 34 Datos sobre precios de los comparadores .......................................................................... 34 8 Efectividad del uso de Análogos de Insulina de acción prolongada en el tratamiento de Diabetes Mellitus tipo 2 insulino-requiriente ............................................................................. 35 8.1

Calificación de desenlaces ........................................................................................... 35

8.2

Fuentes de información utilizadas y selección de la evidencia ................................... 35 2

8.3

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Procedimientos para la selección, evaluación y síntesis de la evidencia .................... 36

8.4

Hallazgos ..................................................................................................................... 37

Control Glicémico mediante niveles de Hemoglobina Glicosilada ...................................... 38 Control glicémico mediante niveles de Glucosa en Ayunas ................................................ 38 8.5

Discusión de los Hallazgos de Efectividad ................................................................... 39

9. Seguridad del uso de Análogos de Insulina de acción prolongada en el tratamiento de Diabetes Mellitus tipo 2 insulino-requiriente ............................................................................. 40 9.1

Calificación de desenlaces de seguridad ..................................................................... 40

9.2

Fuentes de información utilizadas y selección de la evidencia ................................... 40

9.3

Procedimientos para la selección, evaluación y síntesis de la evidencia .................... 40

9.4

Hallazgos ..................................................................................................................... 40

Hipoglicemia Severa ............................................................................................................ 40 Hipoglucemia Nocturna ...................................................................................................... 41 Hipoglucemia Sintomática en General ................................................................................ 41 Ganancia de Peso ................................................................................................................ 41 9.5

Discusión acerca de Seguridad .................................................................................... 43

10. Aspectos éticos relacionados a los análogos de insulina de acción prolongada ................... 44 10.1 Procedimientos seguidos para la obtención de información .......................................... 44 10.2

Hallazgos ..................................................................................................................... 44

10.3

Discusión del Dominio ético ........................................................................................ 46

11

Aspectos organizacionales relacionados a los análogos de insulina de acción prolongada 46

11.1 Procedimientos seguidos para la obtención de información (evaluación de la evidencia encontrada) ............................................................................................................ 46 11.2

Hallazgos ..................................................................................................................... 46

11.3

Discusión del Dominio Organizacional ........................................................................ 47

12

Aspectos sociales relacionados a los análogos de insulina de acción prolongada .......... 47

12.1 Procedimientos seguidos para la obtención de información (evaluación de la evidencia encontrada) ............................................................................................................ 47 12.2

Hallazgos ..................................................................................................................... 47

12.3

Discusión del Dominio Social del uso de la tecnología ................................................ 48

13

Aspectos económicos relacionados a los análogos de insulina de acción prolongada ... 48

14

Conclusiones ................................................................................................................... 48

15

Bibliografía ...................................................................................................................... 49

ANEXOS ....................................................................................................................................... 54 ANEXO 1. Declaración de Conflictos de Interés ..................................................................... 54

3

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 ANEXO 2. Estrategias de Búsqueda ......................................................................................... 55 ANEXO 3. Esquema PRISMA de la selección y exclusión de los estudios ................................ 58 ANEXO 4. Lista de estudios incluidos y excluidos para el análisis ........................................... 59 ANEXO 5. Resultados de la Herramienta AMSTAR de los estudios sometidos a valoración de calidad ..................................................................................................................................... 60 ANEXO 6. Tablas de Evidencia ................................................................................................. 65 ANEXO 7. Elementos seleccionados y validados del Core Model de EUnetHTA por el equipo del proyecto ............................................................................................................................ 68



4

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2

1. Información General del Proyecto 1.1 Nombre Informe regional completo del uso de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada para el tratamiento de pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 insulino-requiriente.

1.2 Número de informe Ecuador 03

1.3 Tipo de evaluación Evaluación regional completo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

1.4 Entidad gubernamental que solicita la evaluación Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG, a través del Ministerio de Salud Pública del Ecuador

1.5 Autores, afiliación y funciones dentro del proyecto. Xavier Sánchez Choez, MD1, Ruth Jimbo Sotomayor, MD2, Rodrigo Henríquez Trujillo, MD3, Kerlly Bermúdez, MPH4 1

Especialista en Medicina Familiar. Especialista en Evaluación de Tecnologías Sanitaria. Profesor de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Miembro de Sureste Economía de la Salud y Excelencia Clínica. 2 Especialista en Medicina Familiar. Especialista en Evaluación de Tecnologías Sanitaria. Profesor de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Consultora Técnica de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Ministerio de Salud Pública del Ecuador. 3 Especialista en Medicina Familiar. Especialista en Evaluaciones Económicas. Profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de las Américas. Miembro de Sureste Economía de la Salud y Excelencia Clínica. 4 Ingeniera Estadística. Master en Salud Pública. Miembro de Sureste Economía de la Salud y Excelencia Clínica.





5

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2

1.6 Equipo Colaborador Ecuador Miguel Ángel Sánchez González. MSc. PhD. Profesor Titular de Historia de la Ciencia de la Universidad Complutense de Madrid; Médico especialista en Medicina Interna y en Endocrinología; Magíster en Bioética, Doctor en Medicina y Licenciado en Filosofía. (Apoyo en la elaboración del dominio ético) María Belén Mena Ayala. MSc. Profesor Titular de Farmacología en la Universidad Central del Ecuador. Presidenta de la Consejo Nacional de Medicamentos e Insumos (CONAMEI) del MSP del Ecuador. (Apoyo en la elaboración del dominio organizacional y social) Colombia Aurelio Mejía, Economista, MSc. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS. Bogotá, Colombia. Contraparte de la Evaluación Colombia. Miguel Hernando Díaz Ortega, BSc. MSc. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS. Bogotá, Colombia Adriana Ávila, Economista Esp. Estadística, Esp. Actuaria. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS. Bogotá, Colombia México Francisco Bañuelos, MD. Socio-Consultor, PERMA Consultores México Herman Soto Molina, MSc. Profesor maestría en Farmacología, Universidad Autónoma Metropolitana (UAM) sede Xochimilco, Director de Farmacoeconomía de HS Estudios Farmacoeconómicos S A de CV. Contraparte de la Evaluación México.

1.7 Dirección Técnica del Proyecto Hernando Gaitán Duarte, MD MSc. Profesor titular Departamento de Obstetricia y Ginecología. Instituto de Investigaciones Clínicas. Universidad Nacional de Colombia María Ximena Rojas Reyes, RN, MSc PhD. Profesora Asociada Departamento de Epidemiologia y Bioestadística. Pontificia Universidad Javeriana

1.8 Declaración de conflictos de interés Los autores del presente informe declaran no tener conflictos de interés con la tecnología a ser evaluada. Los documentos de respaldo se encuentran en Anexo 1.

6

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2

2. Resumen para el tomador de Decisiones A continuación, se presenta el marco de trabajo EtD (Evidence to Decision) Coverage para informar al tomador de decisiones los resultado de la evaluación.

Título: Informe regional completo del uso de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada para el tratamiento de pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 insulino-requiriente. (Evaluación Completa de Medicamentos) Interactive Evidence to Decision Framework

Pregunta que orientó esta evaluación de tecnología. Problema:

¿Cuáles son las consecuencias clínicas, económicas, éticas, organizacionales y sociales del uso de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada para el tratamiento de pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 insulinorequiriente? Población: Pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 Intervención: Análogos de insulina de acción prolongada (Insulina glargina e insulina detemir) Comparación: Insulina NPH Resultados: Control Glicémico; Riesgo de hipoglucemia Perspectiva: Tercer pagador

Antecedentes Definición de la Condición. La DM2 es una enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas no produce insulina suficiente o cuando el organismo no utiliza eficazmente la insulina que produce. La insulina es una hormona que regula el azúcar (glucosa) en la sangre. El efecto de la diabetes no controlada es la hiperglucemia (aumento del azúcar en la sangre); que con el tiempo, daña gravemente muchos órganos y sistemas, especialmente los nervios y los vasos sanguíneos (1). Importancia de la Condición En el año 2012, la Federación Internacional de Diabetes, estimó que más de 371 millones de personas vivían con dicha enfermedad y que 4.8 millones de personas mueren a causa de la misma (2). En el Ecuador, según datos del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC) en el año 2010 se registraron 1891 casos de defunción por DM (3) y 2469 casos en el año 2013. En Colombia, La Asociación Colombiana de Diabetes estimó que el 7% de la población mayor de 30 años de edad tiene DM tipo 2 (4). En México según datos de la Secretaria de Salud en su Boletín Epidemiológico reportan que la prevalencia de DM2 es de 16,6% de acuerdo a registros de pacientes hospitalizados diagnosticados con la enfermedad; y que del 6,79% de pacientes previamente diagnosticados con DM2, el 4 al 16% es mayor de 65 años. 7

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Diagnóstico de la Condición De acuerdo a la Asociación Americana de Diabetes (ADA) (5), el diagnóstico de la DM2 se basa en un nivel de hemoglobina glicosilada de 6,5 % o más, un nivel de glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol por litro ), o un nivel de glucosa plasmática ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol por litro) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa. El diagnóstico también puede ser establecido por los síntomas clásicos de hiperglucemia y un nivel de glucosa en plasmática aleatoria ≥ 200 mg/dL. Manejo de la condición El inicio temprano de una terapia adecuada mejora el control glucémico y reduce las complicaciones a largo plazo. El objetivo de tratamiento en los pacientes con DM2 es reducir el riesgo de morbimortalidad asociado. Cambios en el estilo de vida, enfocados a una dieta saludable y actividad física, son pilares en el manejo integral de los pacientes; por otro lado, el tratamiento farmacológico permite mejorar aún más el control metabólico de los pacientes. Los agentes hipoglucemiantes pueden reducir la producción hepática de glucosa y disminuir la resistencia a la insulina, lo que mejora el control glucémico del paciente. Por otro lado, muchos pacientes con DM2 eventualmente requieren y se benefician de la terapia con insulina. Los médicos pueden considerar un régimen flexible para la iniciación de insulinoterapia en pacientes con DM2. La terapia con insulina a menudo se lo realiza con un esquema basado en insulinas de acción prolongada. La actividad principal de la insulina es la regulación del metabolismo de la glucosa. La insulina y sus análogos reducen los niveles de glucemia mediante la estimulación de la captación periférica de glucosa, especialmente por parte del músculo esquelético y del tejido adiposo; y además inhibe de la producción hepática de glucosa. Precios en los países de la Tecnología El precio de las insulinas varía ampliamente de acuerdo a su tipo y entre los países del proyecto; tanto así, que la insulina glargina puede superar el costo de la insulina NPH en hasta 20 veces su valor. Colombia y México incluyen en sus planes de beneficio a los análogos de insulina de acción prolongada en el manejo de DM; Ecuador excluyó de su Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos, en su 9na Edición, a la insulina glargina; pero varios usuarios de la tecnología han insistido en su reincorporación. Por lo anteriormente expuesto, existe un interés común en determinar la eficacia, seguridad y costo-efectividad de los AIAP en el tratamiento de la DM2 insulino-requiriente. Según datos actualizados a Enero 2015, se pueden apreciar los precios de insulina glargina y detemir en Ecuador, México y Colombia. Presentación Insulina NPH 100 UI/ml (10ml) Insulina Glargina 100 UI/ml (10ml) Insulina Detemir 100 UI/ml 1

1

2

3

Ecuador 7,13 - 18.31 USD

México 2,01 USD

Colombia 1,93 USD

55,38 USD

25,07 USD

43,41 USD

No disponible

1 pluma rellenada 23,38 UDS

13,70 USD

Secretaria Nacional de Fijación de Precios Ecuador. Compras Instituto Mexicano de Seguridad Social 3. Comisión Nacional de Precios de Medicamentos de Colombia 2

Problema de Política pública a resolver con el informe En varios países a nivel mundial y de Latinoamérica, el uso de análogos de insulina de acción prolongada sigue siendo un tema controvertido, que hace que los tomadores de decisión se enfrenten continuamente con solicitudes de inclusión a las prestaciones gubernamentales o 8

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 compras públicas, dirigidas a poblaciones que solicitan la tecnología. La efectividad terapéutica por un lado y los costos por el otro, son temas que requieren un profundo análisis previo a una decisión de adquisición de la tecnología ya que el impacto al presupuesto de los países puede verse afectado ampliamente con una decisión de cobertura de esta tecnología. Es importante hacer notar que los pacientes diabéticos, al tratarse de una enfermedad prevalente y crónica, cada vez más están informados, y en muchas ocasiones son ellos quienes solicitan la cobertura de esta tecnología. La toma de decisiones orientada con insumos de alta calidad que permita una racionalización de recursos con buenos resultados en salud es el objetivo que quiere alcanzar la presente evaluación.

Marco del Trabajo DECIDE EtD (Evidencia para las decisiones) Los juicios que se presentan a continuación fueron elaborados mediante un consenso informal, empleando la herramienta iEtD (interactive Evidence to Decision frameworks), propuesta por el proyecto DECIDE (Developing and Evaluating Communication Strategies to Support Informed Decisions and Practices Based on Evidence) en el formato de decisiones de cobertura. EVALUACION Problema ¿Es este problema una prioridad? Juicio Desconocido

Varía

No

Probablemente No

Probablemente Si

Si



Búsqueda de evidencia: Para la definición de la prioridad del este problema de salud se obtuvo datos de estadísticas nacionales de los países participantes en el proyecto, así como de guías de práctica clínica elaborados ara esta condición. Evidencia La DM2 es una de las enfermedades con mayor impacto socio-sanitario, no sólo por su alta prevalencia, sino también por la complicaciones crónicas que produce y por su elevada tasa de mortalidad (6). Es una causa importante de enfermedad cardiovascular, lo que puede conllevar a muerte prematura. Comúnmente está asociada con otras anomalías metabólicas como hipertensión arterial y dislipidemia, que aumentan aún más el riesgo cardiovascular. La DM2 es una de las principales causas de ceguera, amputación de extremidades inferiores de origen no traumático y de enfermedad renal crónica. A nivel mundial se estima que para el año 2030 el número de personas diabéticas se incrementará a 439 millones, lo que representará el 7.7% de la población adulta (de 20 a 79 años de edad) del mundo. La prevalencia global de la DM está aumentando rápidamente como resultado del envejecimiento de la población, la urbanización y los cambios asociados al estilo de vida (1). En el Ecuador la DM se ubica dentro de las cinco principales causas de mortalidad. Según datos del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC) en el año 2010 se registraron 1891 casos

9

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 de defunción por DM y 2469 casos en el año 2013, lo que muestra una tendencia en incremento en el número de fallecimientos por DM. La Asociación Colombiana de Diabetes estimó que el 7% de la población mayor de 30 años de edad tiene DM2. La Federación Internacional de Diabetes (FID) en su última edición del Atlas 2009, estimó la prevalencia de DM2 en Colombia para el grupo de 20-79 años de edad en 4,8%, y ajustada por edad en 5,2%. En México según datos de la Secretaria de Salud en su Boletín Epidemiológico reportan que la prevalencia de DM2 es de 16,6% de acuerdo a registros de pacientes hospitalizados diagnosticados con la enfermedad. La tasa de morbi-mortalidad por DM2 correspondiente es de 358,2 muertes por cada 100.000 habitantes La tasa de morbimortalidad por DM2 correspondiente es de 358,2 muertes por cada 100.000 habitantes según datos de un estudio mexicano (7). Aproximadamente 146 casos por cada 100.000 habitantes son insulino-requirientes según el Manual de Procedimientos Estandarizados para la Vigilancia Epidemiológica de la Diabetes Mellitus Tipo 2. Consideraciones adicionales La importancia de llevar a cabo este informe radica en que al tratarse de una condición que trae consigo una elevada carga de enfermedad en todo el mundo, se considera a este un problema prioritario de Salud Pública, por otro lado al tratarse de una tecnología costosa, está puede repercutir negativamente en los costos destinados a gasto sanitario en los diferentes países. Además permitirá a los miembros de los diferentes países mejorar sus conocimientos y aportes en levar a cabo una evaluación regional de la tecnología. Efectos Deseables ¿Qué tan substanciales son los efectos deseados anticipados? Juicio Desconocido

Varía

Trivial

Pequeño

Moderado

Grande

Búsqueda de evidencia: Para la definición de los efectos deseables de la tecnología se ha llevó a cabo una búsqueda sistemática de revisiones sistemáticas, con o sin meta-análisis previa valoración de la calidad de las mismas.

10

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2





11

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Evidencia -Resumen de los hallazgos: La evidencia de comparación directa entre los AIAP e insulina NPH, no muestra diferencias estadísticamente significativas en los parámetros de control glucémico medidos por niveles de hemoglobina glucosilada. (MD 0.00, 95% IC, -0.10 a 0.09 para insulina glargina; y MD 0.15, 95% IC, -0.02 a 0.32, para insulina detemir). Efectos indeseables ¿Qué tan substanciales son los efectos indeseados anticipados? Juicio Desconocido

Varía

Grande

Moderado

Pequeño

Trivial

Búsqueda de evidencia: Para la definición de los efectos indeseables de la tecnología se ha llevó a cabo una búsqueda sistemática de revisiones sistemáticas, con o sin meta-análisis previa valoración de la calidad de las mismas, así como una evaluación de seguridad en las diferentes agencias reguladoras de medicamentos. -Resumen de los hallazgos: Los resultados indeseables relacionados al uso de las tecnologías se basan principalmente en los episodios de hipoglicemia asociados. No existe diferencia significativa en relación a los eventos de hipoglicemia severa entre los AIAP (glargina o detemir) e insulina NPH. Existe una modesta reducción de los eventos de hipoglucemia sintomática y nocturna con los AIAP, siendo estos estadísticamente significativos; la reducción absoluta del riesgo de hipoglucemia sintomática es del 9.9% con insulina glargina; y la reducción absoluta de riesgo de hipoglucemia nocturna de 12.7% y de 16.8% para glargina y detemir respectivamente. Confiabilidad de la evidencia ¿Cuál es la confiabilidad global de la evidencia de los efectos? Juicio No se incluyen estudios

Muy baja

Baja

Moderada

Alta

Evidencia -Resumen de los hallazgos: A pesar de que los resultados de seguridad encuentran una reducción estadísticamente significativa de los eventos de hipoglucemia sintomática e hipoglucemia nocturna a favor de los AIAP, deben ser interpretados con mucha precaución, debido a las limitaciones metodológicas del estudio. La definición de hipoglucemia, en los estudios incluidos, se han definido como a los síntomas reportados por los pacientes o cuidadores, pero no bajo medidas objetivas, como niveles séricos de glucosa, uso de glucagón o glucemia capilar, por lo que no se puede descartar el sesgo que puede existir en estos resultados. La evidencia disponible que demuestra el beneficio a favor de los AIAP con respecto a los episodios de hipoglucemia proviene de estudios de baja calidad; por lo que, es necesario que se realicen estudios 12

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 adecuados, que valoren el real beneficio en cuanto a estos desenlaces; la evidencia actual no permite concluir que sean superiores comparados con insulina NPH. Balance de los efectos ¿El balance entre los efectos deseados e indeseados, favorece a la intervención o la comparación? Juicio Desconocido

Varía

Favorece a la comparación

Probablemente favorece a la comparación

No favorece a la intervención ni a la comparación

Probablemente favorece a la intervención

Favorece a la intervención

Evidencia -Resumen de los hallazgos: No existen diferencias estadísticamente significativas entre los AIAP e insulina NPH en los desenlaces de control glucémico y de hipoglucemia severa. No se han identificado RS que evalúen la calidad de vida y reducción de mortalidad con los AIAP versus insulina NPH. Los episodios de hipoglucemia nocturna y sintomática general son menores con los AIAP; no obstante, la evidencia disponible posee algunas limitaciones con respecto a diseño y ejecución de los estudios clínicos. Recursos Requeridos ¿Qué tan grande son los recursos requeridos? Juicio Desconocido

Variable

Grandes Costos

Costos Moderados

Costos o ahorros despreciables

Probablemente Ahorros moderados

Grandes ahorros

Evidencia -Resumen de los hallazgos: Se requiere precaución al identificar los recursos utilizados y los costos directos, indirectos e intangibles en el manejo de personas con diabetes mellitus tipo 2. Según la Federación Internacional de Diabetes el gasto sanitario mundial por diabetes, expresado en dólares internacionales, se estimó en 581 mil millones de dólares en el 2013, y se proyecta un gasto de 678 mil millones para el año 2035. En 2013 la FID estima que a nivel mundial se gastaron un promedio de 1437 USD por cada persona con diabetes en el tratamiento y control de la enfermedad.



13

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Certeza de la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos? (costos) Juicio No se incluyen estudios

Muy baja

Baja

Moderada

Alta

Evidencia -Resumen de los hallazgos: La información proporcionada por los diferentes estudios de costo-efectividad es controversial. Como se mencionó previamente la mayoría de evaluaciones económicas utilizan modelos desarrollados por la industria, que si bien son robustos y han sido validados en numerosas ocasiones, aun genera incertidumbre sobre potenciales sesgos en sus resultados. La mayoría de modelos utilizan la reducción de niveles de HbA1c como desenlace subrogado de efectividad de las tecnologías para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, y a partir de este desenlace se realizan los cálculos del impacto de esta reducción en el desarrollo de posibles complicaciones asociadas a la diabetes en base a ecuaciones derivadas de estudios de cohorte como el UKPDS Costo-efectividad ¿El análisis costo-efectividad favorece la opción del medicamento en evaluación o la comparación? Juicio Desconocido

Varía

Favorece a la comparación

Probablemente favorece a la comparación

No favorece a la intervención ni a la comparación

Probablemente favorece a la intervención

Favorece a la intervención

Evidencia -Resumen de los hallazgos: Para el caso de Ecuador insulina glargina, comparada con insulina NPH basal, presentó un probabilidad del 28% de ser altamente costo efectiva, y de 86% de ser costo efectiva, considerando 1 y 3 PIB per cápita respectivamente como umbrales de decisión. Con una RCEI de US$ 8 370 por QALY ganado. Para el caso de Colombia insulina glargina, comparada con insulina NPH basal, presentó un probabilidad del 15% de ser altamente costo efectiva, y de 80% de ser costo efectiva, considerando 1 y 3 PIB per cápita respectivamente como umbrales de decisión. Con una RCEI de $ 12 791 por QALY ganado. Para el caso de México insulina glargina, comparada con insulina NPH basal, presentó un probabilidad del 68% de ser altamente costo efectiva, y de 96% de ser costo efectiva, considerando 1 y 3 PIB per cápita respectivamente como umbrales de decisión. Con una RCEI de $ 7 550 por QALY ganado.

14

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2



15

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Equidad ¿Cuál sería el impacto en la equidad en salud? Juicio Desconocido

Varía

Reducido

Probablemente Reducido

Probablemente Probablemente sin impacto incrementado

Incrementado

Evidencia -Resumen de los hallazgos: El colectivo de pacientes diabéticos es muy importante, debido a la carga de enfermedad presente a nivel mundial. Esto debe ser considerado ya que la diferencia de financiar una tecnología en un colectivo grande, definitivamente corresponde a un problema ético de justicia distributiva; debido a que el costo empleado en cubrir está tecnología, puede repercutir directamente en la abstención de cobertura de otras tecnologías. Es importante tener en cuenta que particularmente para la condición objeto de este informe, existe actualmente una alternativa farmacéutica disponible en los tres países (Colombia, Ecuador y México), la insulina NPH, y no se trata de un problema de desatención de la patología. La introducción de nuevas tecnologías de alto costo y la limitación de recursos destinados la cobertura de estas prestaciones sanitarias en los países a nivel global, representa un significativo problema en la asignación de recursos, hay que considerar que la decisión de incorporación de una tecnología para un grupo específico de pacientes, implica que se deje de invertir en otras prestaciones sanitarias que beneficiarían a otro tipo de usuarios. Aceptabilidad ¿El medicamento en evaluación es una opción aceptable para los grupos de interés? Juicio Desconocido

Varía

No

Probablemente No

Probablemente Si

Si

Evidencia -Resumen de los hallazgos: Hasta el momento la evidencia disponible es de muy baja calidad, por tal motivo las conclusiones son inciertas ya que estas podrían cambiar en el futuro si se dispone de nueva evidencia de mayor calidad, lo que nos permite concluir que los AIAP no son superiores a insulina NPH en el manejo de DM tipo 2. La reducción de niveles de HbA1c como desenlace subrogado de efectividad de las tecnologías para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, no permite con certeza determinar una reducción en el desarrollo de posibles complicaciones asociadas a la diabetes. Los episodios de hipoglucemia nocturna y sintomática general son menores con los AIAP; no obstante, la evidencia disponible posee algunas limitaciones con respecto a diseño y ejecución de los estudios clínicos.



16

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Factibilidad ¿La intervención es factible de implementar? Juicio Desconocido

Varía

No

Probablemente No

Probablemente Si

Si

Evidencia -Resumen de los hallazgos: Es importante considerar que teniendo en cuenta la organización de un sistema sanitario, la incorporación o la exclusión de una tecnología traerá consigo cambios a la organización de los procesos incluidos en la manejo de la condición establecida. Particularmente en el caso de los AIAP hay ciertas condiciones relacionadas con el uso domiciliario de la tecnología que deben ser previstas; sin embargo, estas consideraciones no difieren en gran magnitud de las que actualmente se utilizan con la insulina NPH. CONCLUSIONES Tipo de decisión Juicio No cubrir

Cubrir con generación de evidencia

Cubrir con negociación de precios

Restringir la cobertura

Cubrir

Justificación Los AIAP (insulina Glargina e insulina Detemir) son equivalentes a insulina NPH en términos de control glicémico medido por los niveles de hemoglobina glucosilada. Con respecto a los eventos de hipoglucemia severa, los AIAP no han demostrado reducir el riesgo comparados con insulina NPH. Los AIAP reducen modestamente el riesgo de hipoglucemia sintomática y nocturna; sin embargo, los resultados deben ser interpretados cuidadosamente debido a que los estudios que evaluaron estos desenlaces poseen alto riesgo de sesgo de ejecución. Es necesario que se realicen estudios de buena calidad que valoren el real beneficio de los AIAP en cuanto a los desenlaces de hipoglicemia; la evidencia actual no permite concluir que sean superiores comparados con insulina NPH. Es importante proveer una información clara de los efectos reales esperados con los AIAP, tanto en el personal médico como en los pacientes.

17

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2

3. Lista de Abreviaciones ADA AIAP AMSTAR CONAMEI DARE DECIDE DM DM1 DM2 DTSQc EASD EMA ETES EUnetHTA FDA FID GPC HbA1c iETD IGF-1 IMC INEC LILACS MA MD MEDLINE NPH OMS OR PRISMA RR RS SD UI UKPDS

Asociación Americana de Diabetes Análogos de insulina de acción prolongada Assessment of multiple systematic reviews Comisión Nacional de Medicamentos e Insumos. Database of Abstracts of Reviews of Effects Developing and Evaluating Communication strategies to support Informed Decisions and Practice Based on Evidence Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus tipo 1 Diabetes Mellitus tipo 2 Diabetes Treatment and Satisfaction Questionnaire European Association for the Study of Diabetes European Medicine Agency Evaluación de Tecnologías Sanitarias European network for health technology assessment Food and Drugs Administration Federación Internacional de Diabetes Guías de práctica clínica Hemoglobina glucosilada interactive Evidence to Decisions Factor de crecimiento insulínico tipo 1 Índice de Masa Corporal Instituto Nacional de Estadísticas y Censos Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud Metanálisis Diferencia de Media Medical Literature Analysis and Retrieval System Online Neutral Protamine Hagedorn Organización Mundial de la Salud Odds Ratio o Razón de Momios Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Riesgo Relativo Revisión Sistemática Desviación estándar Unidades Internacionales United Kingdom Prospective Diabetes Study



18

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2

4. Alcance La evaluación de tecnologías sanitarias tiene como alcance la evaluación de la efectividad, seguridad y costo efectividad de los Análogos de Insulina de acción prolongada con especial interés en insulina glargina y detemir para el manejo de pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 insulino requirientes. Se excluyen de esta evaluación la población de Diabéticos tipo 2 no insulino requirientes. Se excluyen de la evaluación otros tipos de Diabetes Mellitus (DM). Tabla 1. Alcance del Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias según PICO Población

•

• • • •

Intervención

Comparador

Criterios de Inclusión y Exclusión Pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 2 que requieren tratamiento basal con insulina de acción intermedia o prolongada para su control glicémico Pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1 Diabetes Mellitus Gestacional Diabetes Mellitus en edades pediátricas Otras indicaciones de uso de insulina

(Inclusión) (Exclusión) (Exclusión) (Exclusión) (Exclusión)

Términos Mesh: Diabetes Mellitus, Type 2[MeSH Terms] CIE 10: Diabetes Mellitus dependiente de insulina (E10) Diabetes Mellitus no dependiente de insulina (E11) Uso que se requiere dar a la tecnología en la condición: Manejo de hiperglucemia y prevención de complicaciones. • Análogos de insulina de acción prolongada (Glargina, Detemir) (Inclusión) Mecanismo de acción: Los análogos de la insulina, reducen los niveles de glucemia mediante la estimulación de la captación periférica de glucosa, especialmente por parte del músculo esquelético y del tejido adiposo, y la inhibición de la producción hepática de glucosa. La insulina inhibe la lipólisis en el adipocito, inhibe la proteólisis y estimula la síntesis de proteínas. Términos Mesh: Insulina Glargina (No existen términos Mesh para Insulina Glargina, se incluye "glargine"[Text Word], "lantus"[Text Word]; “glargine”[Suplementary Concept]) Insulina Detemir (no existe término Mesh, se utilizará concepto suplementario insulin detemir [Supplementary Concept] se incluye "detemir"[Text Word], "levemir"[Text Word]. Códigos ATC: Insulina Glargina (A10AE04) Insulina Detemir (A10AE05) • Insulina Humana NPH (Inclusión) • Placebo (Exclusión) Términos Mesh: Insulin, Isophane, se incluye "Betalín"[Text Word], "Biobrás"[Text Word], "Insuman"[Text Word], "Monotard"[Text Word], "Insulatard"[Text Word], "Humulin N"[Text Word]. Racionalidad para seleccionar el comparador: Es la insulina más ampliamente usada para el manejo de la condición, está incluida en el las listas de medicamentos financiados por el Sistema de Salud de los países participantes y la mayoría de estudios se han enfocado en evaluar la superioridad de los AIAP versus esta insulina convencional. Criterios para haber excluidos otros comparadores: No ser tecnologías ampliamente usadas, tecnologías que no han terminado la fase clínica de investigación.

19

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Resultados (Inclusión con al menos uno de los siguientes)

Primarios de Efectividad: • Mortalidad • Calidad de vida Secundarios de Efectividad • Control Glicémico mediante niveles de HbA1C • Control Glicémico mediante niveles de glucosa en ayunas Seguridad: • Efectos sistémicos (hipoglicemia severa, hipoglicemia nocturna, hipoglicemia en general) • Otros eventos adversos asociados al uso de la tecnología

5. Metodología El presente informe regional completo sintetizó la información sobre los siguientes dominios: problema de salud, la tecnología y sus comparadores, efectividad, seguridad y además se incluyó los aspectos económicos, éticos, organizacionales y sociales de los AIAP para el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus insulino requiriente, a partir de la selección y adaptación de los elementos de evaluación definidos para cada uno de los dominios propuestos por EUnetHTA en el Core Model (8), para este tipo de evaluaciones y según consenso del equipo desarrollador de Colombia, Ecuador y México. Los elementos de evaluación fueron formulados como preguntas a las cuales debe dar respuesta el informe de ETS, de acuerdo a la pertinencia y disponibilidad de información, y que son desarrolladas en los respectivos dominios. Esta evaluación se realizó de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. El protocolo de la evaluación fue publicado en las páginas web de IFARMA (http://et.omaif.org) y fue sometido para comentarios de expertos temáticos, funcionarios del MSPS, miembros del equipo colaborador y la dirección técnica del proyecto. No se identificaron problemas con la pregunta de evaluación ya que son tecnologías actualmente disponibles en los países incluidos en la evaluación, no se identificó problemas con los métodos de revisión establecidos. El formato de este informe surgió de un consenso del equipo desarrollador de Colombia, Ecuador y México, y contiene elementos del Core Model de Eunetha, del proyecto Decide y algunos propuestos por el grupo desarrollador. La estrategia de búsqueda, las fuentes de información consultadas y los hallazgos de este proceso se presentan para cada dominio. La información complementaria sobre la estrategia de búsqueda de información utilizada y los resultados de la misma, así como la valoración de la calidad metodológica de los estudios sobre los que se basa esta ET, se pueden consultar en los Anexos de este informe. En resumen se presenta en el formato EtD “cobertura”, en él se han dado unos juicios preliminares sobre los hallazgos y el balance riesgo beneficio de la nueva tecnología en comparación con otras existentes como apoyo para la toma de decisiones sobre la cobertura de tecnologías en los planes de beneficios.

20

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2

6. Problema de Salud y Uso actual de la Tecnología 6.1 Fuentes de información utilizadas Para la búsqueda de información acerca del dominio, se realiza una búsqueda de información acerca de los aspectos relacionados al problema de salud, historia natural, carga de enfermedad; la búsqueda de la información se realizó en las bases de datos de MEDLINE y LILACS, guías de práctica clínica (GPC) y se obtiene datos locales de los países colaboradores del proyecto. Se realiza una búsqueda sistemática de información para el desarrollo de los dominios del informe de ETS. Se utilizó términos Mesh y DeCs de la condición e intervenciones; además, se consultó a los expertos temáticos del grupo desarrollador para identificar otros términos clave de búsqueda (lenguaje natural), correspondientes a la condición clínica de interés y a la tecnología a evaluar. Se desarrolló una estrategia de búsqueda genérica, compuesta por vocabulario controlado y lenguaje libre. A partir de la estrategia genérica, adaptaron estrategias de búsqueda para los diferentes recursos, empleando expansión de términos, identificadores de campo, truncadores, operadores booleanos y operadores de proximidad. Se utilizaron filtros propios de cada uno de los metabuscadores o bases de datos para búsqueda de revisiones sistemáticas (RS) y meta-análisis, ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y otros estudios que fueron considerados por el equipo desarrollador. Además se complementa la búsqueda con ensayos clínicos en ejecución a través de la página (www.clinicaltrials.gov).

6.2 Procedimientos seguidos para la selección, evaluación y síntesis de la evidencia encontrada El proceso de selección de estudios se presenta en el esquema PRISMA disponible en el Anexo 3. La lista de los estudios incluidos y excluidos se presenta en el Anexo 4. Se valoró la calidad metodológica de las RS seleccionadas para la ETES mediante el Instrumento AMSTAR (Assessment of Multiple Systematic Reviews) (9), presentada en Anexo 5. La extracción de datos se llevó a cabo por dos revisores independientes. Se realiza además un resumen para el tomador de decisiones utilizando la herramienta “interactive Evidence to Decisions (iETD)” propuesta por el proyecto DECIDE (Developing and Evaluating Communication strategies to support Informed Decisions and Practice Based on Evidence), como parte del “Work Package 5: Strategies for communicating evidence to inform decisions about health system and public health interventions”(10)

6.3 Hallazgos 6.3.1

¿Para qué condiciones de salud y con qué propósito se utiliza la tecnología?

Los AIAP (Glargina y Detemir), así como la insulina NPH son opciones para esquemas basales de insulinoterapia, en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o pacientes con diabetes mellitus tipo 2 insulino requirientes, el objetivo terapéutico es mejorar los niveles metabólicos de glucosa y reducir el aparecimiento de complicaciones (11). 6.3.2

¿Cuál es la población objetivo para la evaluación actual de la tecnología?

Los AIAP tienen aprobación para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años con diabetes mellitus cuando se requiere el tratamiento con insulina (11). 6.3.3

¿Cuál es la enfermedad o condición de salud objetivo de esta evaluación?

21

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 El término diabetes mellitus (DM) describe un desorden metabólico de múltiples etiologías, caracterizado por hiperglucemia crónica con disturbios en el metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas y que resulta de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina (12). La DM es una enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas no produce insulina suficiente o cuando el organismo no utiliza eficazmente la insulina que produce. La insulina es una hormona que regula el azúcar (glucosa) en la sangre. El efecto de la diabetes no controlada es la hiperglucemia (aumento del azúcar en la sangre), que con el tiempo daña gravemente muchos órganos y sistemas, especialmente los nervios y los vasos sanguíneos (1). El mecanismo de regulación entre la glucosa y la secreción de insulina es un fundamento básico de la comprensión del desarrollo de DM. La clasificación de la DM se basa fundamentalmente en su etiología y características fisiopatológicas. Adicionalmente se incluye la posibilidad de describir la etapa de la historia natural en la cual se encuentra la persona (13). Se describen los siguientes tipos de DM, Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) o insulino dependiente; la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) o no insulino dependiente; Diabetes Gestacional y otros tipos específicos de diabetes. 6.3.4

¿Cuáles son los factores de riesgo conocidos para la enfermedad o la condición de salud?

La DM es un complejo trastorno poligénico en la que comúnmente variables genéticas interactúan con factores medio ambientales que enmascaran la enfermedad. Índice de masa corporal (IMC) mayor a 25 o al percentil 85; perímetro de la cintura > 80 cm en mujeres y >90 cm en hombres. (Valores >94 en hombres y >90 en mujeres indican un exceso de grasa visceral); antecedente familiar de diabetes en primero y segundo grado; procedencia rural con urbanización reciente; antecedente obstétrico de diabetes gestacional o hijos con peso > 4 Kg al nacimiento; enfermedad isquémica coronaria o vascular de origen ateroesclerótico; hipertensión arterial; triglicéridos >=150 mg/dL; colesterol HDL < 40 mg/dL.; bajo peso al nacer o macrosomía; sedentarismo; síndrome de ovario poliquístico; y acantosis nigrans son algunos de los factores de riesgo más frecuentes (14)(15) La identificación de individuos con alto riesgo de la enfermedad puede ayudar en prevención de complicaciones. 6.3.5

¿Cuál es el curso natural de la enfermedad o condición de salud?

La DM2 es una enfermedad en gran parte prevenible, crónica y progresiva que se produce por varias disfunciones metabólicas. Dos disfunciones metabólicas pueden ser consideradas como las más importantes, la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta de los islotes pancreáticos (16). La resistencia a la insulina está presente típicamente algunos años antes del diagnóstico de DM2; la resistencia a la insulina se manifiesta como una disminución en el transporte de la glucosa, mediado por la insulina, al músculo y al tejido adiposo y por la supresión de la producción de glucosa en el hígado en respuesta a la insulina. Sin embargo, la euglucemia (niveles normales de glucosa en sangre) se mantiene mientras las células beta pancreáticas secretan cantidades altas de insulina, pero con el tiempo, los niveles de insulina disminuyen debido a una disminución del número de células beta y la disminución de su capacidad secretora de insulina (disfunción de las células beta) (17). Este tipo de DM representa aproximadamente el 90% de los casos mundiales de DM y se debe en gran medida a un peso corporal excesivo y a la inactividad física (1). Los estilos de vida saludables que

22

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 incluyen una alimentación adecuada, mantener un peso adecuado y la actividad física pueden prevenir el desarrollo de la enfermedad. 6.3.6

¿Cuáles son los síntomas y la carga de enfermedad para el paciente en las diferentes etapas de su enfermedad?

La mayoría de los pacientes con DM2 son asintomáticos y la hiperglucemia se observa en la evaluación de laboratorio ocasional por otros motivos. La frecuencia de la diabetes sintomática ha ido disminuyendo, debido a la mejora de los esfuerzos para diagnosticar DM como parte de las estrategias de screening. Los síntomas clásicos de hiperglucemia incluyen poliuria (aumento en la frecuencia urinaria), polidipsia (aumento de la sensación de sed), nicturia (micción nocturna), visión borrosa y rara vez pérdida de peso. Estos síntomas a menudo se observaron sólo en retrospectiva, después de un valor de glucosa en sangre elevado. Algunos adultos con DM2 presentan un estado hiperglucémico hiperosmolar, caracterizado por hiperglucemia marcada sin cetoacidosis, deshidratación severa y obnubilación o por otro lado una presentación de acidosis metabólica conocido como cetoacidosis diabética (18). Es importante por tanto la identificación de factores de riesgo en los individuos y el diagnóstico temprano de la enfermedad para un manejo oportuno de la misma. 6.3.7

¿Cuáles son las consecuencias de la enfermedad o la condición de salud para la sociedad?

La morbilidad por DM2 está relacionada con el momento del diagnóstico y el tiempo de evolución de la enfermedad. La morbilidad por DM2 es una consecuencia de la enfermedad macrovascular (aterosclerosis) y de la enfermedad microvascular (retinopatía, nefropatía y neuropatía). El inicio de la enfermedad es insidioso y el diagnóstico a menudo se retrasa; como resultado, las complicaciones diabéticas pueden estar presentes ya desde el momento del diagnóstico de la enfermedad (19). La detección oportuna y el tratamiento inmediato pueden disminuir las complicaciones de la DM2. Las complicaciones de la DM2 son variadas. La DM 2 es una de las principales causas de ceguera, amputación de extremidades inferiores de origen no traumático, y de enfermedad renal crónica en los Estados Unidos (20). Además es una causa importante de enfermedad cardiovascular, lo que puede conllevar a muerte prematura. La DM2 comúnmente está asociada con otras anomalías metabólicas, como hipertensión arterial, dislipidemia, inflamación crónica, hipercoagulación y disfunción de las células endoteliales, que también están asociadas a complicaciones cardiovasculares y por ende a un aumento de la morbimortalidad (17). La DM2 genera un gran impacto en la salud de los pacientes. 6.3.8

¿Qué aspectos de las consecuencias/ carga de enfermedad son el objetivo de la tecnología?

La DM es una de las enfermedades con mayor impacto sociosanitario, no sólo por su alta prevalencia, sino también por la complicaciones crónicas que produce y por su elevada tasa de mortalidad. La prevalencia de la DM a nivel mundial en personas de 45 a 64 años de edad es de 7%, pero la proporción aumenta significativamente en personas mayores de 65 años de edad. Mantener niveles apropiados de hemoglobina glicosilada (HbA1C) es uno de los objetivos en los pacientes con DM. Un menor nivel de HbA1C está asociado con la prevención y el retraso en las complicaciones microvasculares. Un objetivo razonable de la terapia podría ser un valor

23

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 de HbA1C ≤7.0% para la mayoría de los pacientes (21). Aunque el control glucémico no es el único pilar de tratamiento en el manejo de la DM2, este puede reducir las complicaciones microvasculares a largo plazo. Los objetivos generales del tratamiento de la diabetes (entre ellos de la insulino terapia) son: evitar las descompensaciones agudas, prevenir o retrasar la aparición de las complicaciones tardías de la enfermedad, disminuir la mortalidad y mantener una buena calidad de vida (22). Esta evaluación de tecnologías sanitarias tiene como alcance la evaluación de la efectividad, seguridad y costo efectividad de los Análogos de Insulina de acción prolongada con especial interés en insulina glargina y detemir para el manejo de pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 insulino requirientes, evaluando resultados de eficacia como el control glucémico medido con HbA1C y de seguridad como los episodios de las diferentes formas de hipoglucemia. 6.3.9

¿Qué tanto se utiliza la tecnología actualmente y qué tanto se utilizará en el futuro?

Ante el fracaso primario o secundario del tratamiento para la DM, existe la opción de la terapia combinada, ya sea con otros fármacos orales o con insulina, cuyo fundamento es aprovechar el efecto sinérgico o complementario que presentan en sus mecanismos de acción. Además de mejorar el control glucémico, el tratamiento combinado permite reducir las dosis de los fármacos empleados en monoterapia, lo que puede minimizar los efectos secundarios (22). En los últimos años han empezado a utilizarse los AIAP, estos tienen potencial hipoglucémico similar al de la insulina regular, el primero de los de AIAP, la insulina glargina, se introdujo en los Estados Unidos en el 2001 (23). 6.3.10 ¿Qué tipo de variaciones en el uso de la tecnología se encuentran entre países/regiones/escenarios? Los análogos de insulina de acción prolongada están dentro de los planes de beneficio del sector público y privado de Colombia y México para el manejo de pacientes con diabetes mellitus. En Ecuador los análogos de insulina de acción prolongada no se encuentran en el Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos 9na edición que rige los medicamentos cubiertos en el sector público. No es posible estimar el uso futuro de la tecnología; pero en vista de la facilidad de administración a una dosis diaria de los análogos de insulina de acción prolongada, podría esperarse una sustitución de la insulina de acción intermedia NPH que se administra dos veces al día, en los esquemas de insulinoterapia basal. 6.3.11 ¿Cuántas personas pertenecen a la población objetivo? En el año 2012, la Federación Internacional de Diabetes, estimó que más de 371 millones de personas vivían con dicha enfermedad y que 4.8 millones de personas mueren a causa de la misma (24); la tasa de mortalidad en pacientes con DM puede ser hasta 11 veces mayor que en las personas sin la enfermedad (25). A nivel mundial se estima que para el año 2030 el número de personas diabéticas se incrementará a 439 millones, lo que representará el 7.7% de la población adulta (de 20 a 79 años de edad) del mundo (2). La prevalencia global de la DM está aumentando rápidamente como resultado del envejecimiento de la población, la urbanización y los cambios asociados al estilo de vida. En el Ecuador la DM es uno de los principales factores de riesgo para padecer enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, que se ubican dentro de las cinco principales causas de 24

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 mortalidad en el Ecuador. Según datos del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC) en el año 2010 se registraron 1891 casos de defunción por DM (3) y 2469 casos en el año 2013. Los datos en Ecuador muestran una tendencia en incremento en el número de fallecimientos por DM. En Colombia los datos de prevalencia guardan relacionan con las estimaciones internacionales. La Asociación Colombiana de Diabetes estimó que el 7% de la población mayor de 30 años de edad tiene DM tipo 2 (4). La Federación Internacional de Diabetes (FID) en su última edición del Atlas 2009, estimó la prevalencia de DM tipo 2 en Colombia para el grupo de 20-79 años de edad en 4,8%, y ajustada por edad en 5,2% (26). En México según datos de la Secretaria de Salud en su Boletín Epidemiológico reportan que la prevalencia de DM2 es de 16,6% de acuerdo a registros de pacientes hospitalizados diagnosticados con la enfermedad; y que del 6,79% de pacientes previamente diagnosticados con DM2, el 4 al 16% es mayor de 65 años. La tasa de morbimortalidad por DM2 correspondiente es de 358,2 muertes por cada 100.000 habitantes según datos de un estudio mexicano (7). Aproximadamente 146 casos por cada 100.000 habitantes son insulinorequirientes según el Manual de Procedimientos Estandarizados para la Vigilancia Epidemiológica de la Diabetes Mellitus Tipo 2. 6.3.12 ¿Cuáles son las diferencias en el manejo para las diferentes etapas de la enfermedad o condición de salud? La dieta generalmente hipocalórica por la frecuencia de obesidad asociada y un programa de ejercicio regular serán los pilares fundamentales del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Cuando no se logra un control metabólico aceptable, ya sea porque el paciente no se adapta al cambio de estilo de vida, o bien porque, a pesar de cumplir la dieta y realizar ejercicio de forma regular, no se alcanzan los objetivos terapéuticos, debe iniciarse el tratamiento farmacológico (22). La diabetes tipo 2, que es el tipo más común, generalmente responde a medicamentos de manera inicial, aunque con el tiempo puede requerir insulina para lograr el control esperado. Las indicaciones para inicio de insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (27): •

•

• •

Pacientes no logran llegar a las metas de control metabólico en un lapso de tres meses, a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabéticos orales en combinación a dosis máximas (secretagogos de insulina más biguanidas y/o tiazolidinedionas e inhibidores de las alfa glucosidasas y/o potenciadores de incretinas). Pacientes con episodios de descontrol agudo de la glucemia que impidan el uso de antidiabéticos orales (infecciones, procedimientos quirúrgicos, accidentes cerebrovasculares). Pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales (insuficiencia renal crónica, acidosis láctica, insuficiencia hepática). Pacientes diabéticas gestacionales que no pueden usar antidiabéticos orales.

6.3.13 ¿Cuáles son las otras alternativas típicas o comunes de la tecnología actual? Otras opciones terapéuticas a la insulina para el manejo de DM, incluyen la bomba de infusión continua de insulina y el trasplante de páncreas en pacientes altamente seleccionados (28). 25

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Los AIAP pueden ofrecer mayor facilidad de la administración de la insulina y podrían ser más cómodas para los pacientes. 6.3.14 ¿Cómo se diagnostica actualmente la enfermedad o la condición de salud, acorde a las guías de recomendaciones publicadas y a la práctica? De acuerdo a la Asociación Americana de Diabetes (ADA) (5), el diagnóstico de la DM2 se basa en un nivel de hemoglobina glicosilada de 6,5 % o más, un nivel de glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol por litro ), o un nivel de glucosa plasmática ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol por litro) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa. El diagnóstico también puede ser establecido por los síntomas clásicos de hiperglucemia y un nivel de glucosa en plasmática aleatoria ≥ 200 mg/dL. 6.3.15 ¿Cómo se maneja actualmente la enfermedad o la condición de salud acorde a las guías de recomendaciones publicadas y a la práctica? Las personas con DM deben recibir atención médica de un equipo multidisciplinario, con experiencia en el manejo de DM. El equipo encargado del manejo de los pacientes con DM2 puede incluir médicos, enfermeras, asistentes médicos, nutricionistas, farmacéuticos y profesionales de la salud mental, la familia y sociedad (5). Las personas con DM deben asumir un papel activo en su cuidado. El manejo de la DM2 es complejo. El tratamiento de la DM2 requiere un enfoque multifactorial e individualizado frente a los niveles de glucosa en sangre, presión arterial, dislipidemia y cambios en el estilo de vida; además, el control de la glucosa en sangre necesita un cuidadoso equilibrio entre la intensidad del régimen de tratamiento y evitar la hipoglucemia(29). Cambios en los estilos de vida como dejar de fumar, hacer ejercicio, bajar de peso y una dieta saludable puede favorecer el control metabólico de los pacientes. La publicación de grandes estudios, como el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), reportan que gran parte de la morbilidad asociada a las complicaciones crónicas de la DM pueden ser reducidas en gran medida con intervenciones que consigan mantener los niveles de glucemia cercanos al rango de normalidad. Por esta razón, asociaciones como la ADA y la EASD (European Association for the Study of Diabetes) recomiendan la rápida iniciación de fármacos cuando los objetivos glucémicos no sean conseguidos o mantenidos y la temprana adición de insulina para alcanzarlos (30). El inicio temprano de la terapia farmacológica se asocia con un mejor control glucémico y reducción de las complicaciones a largo plazo. Metformina es el medicamento de primera elección para el tratamiento de personas con DM2, esta reduce la producción de glucosa hepática y la resistencia a la insulina. La metformina ha demostrado reducir significativamente el riesgo de morbilidad y mortalidad asociado a pacientes diabéticos con sobrepeso (16) (5). El objetivo de tratamiento en los pacientes con DM2 es reducir el riesgo de morbimortalidad asociado. Muchos pacientes con DM2 eventualmente requieren y se benefician de la terapia con insulina. Los médicos pueden considerar un régimen flexible para la iniciación de insulinoterapia en pacientes con DM2. La naturaleza progresiva de la enfermedad y los tratamientos deben ser explicados en forma regular y objetiva a los pacientes (5). Los proveedores de salud deben evitar referirse al uso de la insulina como una amenaza o describirla como un castigo o fracaso en el tratamiento.

26

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 La terapia con insulina, al inicio del tratamiento en los pacientes que la requieren, a menudo es con un esquema basado en insulinas de acción prolongada. El uso de insulinas suelen requerir la aplicación de varias inyecciones diarias de insulinas de acción intermedia como la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn); no obstante, con el objetivo de reducir este inconveniente para los pacientes, se han incorporado al mercado los análogos de insulina de acción prolongada (AIAP) como la insulina glargina e insulina detemir (31). Una de las ventajas propuesta de análogos de insulina de acción prolongada es la administración de una sola dosis al día en comparación con las insulinas de acción intermedia. El régimen basal con insulina es un esquema convencional para inicio de la insulinoterapia. Un esquema de terapia basal con insulina es recomendado en los pacientes con DM2 insulinorequirientes, este esquema normalmente es iniciado con 10 UI o 0,1UI - 0,2 UI/kg, dependiendo del grado de hiperglucemia del paciente; el esquema basal de insulina generalmente se prescribe junto con metformina y posiblemente otros fármacos antidiabéticos (5). Las insulinas de acción intermedia y de acción prolongada son utilizadas para el establecimiento de un esquema basal con insulina. 6.3.16 ¿Quién decide qué población es elegible para la tecnología y con qué bases? La insulinoterapia debe iniciarse cuando las personas con DM2 no logran un control adecuado aún con dosis submáximas de antidiabéticos orales, con el fin de alcanzar el control metabólico en un período no mayor de 6 meses, está decisión la toma el médico que está controlando la condición del paciente quien deberá manejarlo si está entrenado en el manejo de insulinoterapia o referirlo a un nivel de mayor complejidad. 6.3.17 ¿Cuál es la fase de desarrollo e implementación de la tecnología y su comparador? Los análogos de insulina de acción prolongada (Glargina y Detemir), así como la insulina NPH se encuentran en fase de post comercialización. 6.3.18 ¿Es la tecnología un nuevo modo de atención e innovación, un complemento, una modificación de un modo estándar de atención, o el reemplazo de un modo de atención ya establecido? Los análogos de insulina de acción prolongada (Glargina y Detemir), así como la insulina NPH son opciones para esquemas basales de insulinoterapia. Los AIAP constituyen una modificación de un modelo estándar de atención, en este caso de la insulina regular NPH con las diferencias correspondientes en cada uno de los fármacos. La insulina glargina (Lantus®) y la insulina detemir (Levemir®) son dos AIAP. Las modificaciones en la secuencia de aminoácidos dan lugar a una duración de acción más prolongada y un efecto hipoglucemiante más constante que el de la insulina NPH. 6.3.19 ¿Cuál es el estatus de autorización de mercado de la tecnología? Registros Sanitarios e Indicaciones Aprobadas: Insulina Glargina Ecuador:

27

•

•

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Insulina glargina posee Registro Sanitario número 24.489-05-02 emitido el 21 de Mayo de 2012, vigente hasta el 21 de Mayo de 2017, para el tratamiento de Diabetes Mellitus tipo 1 y 2 que requiere manejo con insulina. La insulina glargina no consta en el Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos 9na Edición del Ecuador.

México: •

•

Insulina glargina posee Registro Sanitario número 189M2001, según la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), de acuerdo a la última actualización de Enero del 2015, para el tratamiento de Diabetes Mellitus tipo 1. La insulina glargina consta en el Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos del Instituto Mexicano del Seguro Social, según actualización de Enero del 2015.

Colombia: •

•

Insulina glargina posee registro sanitario (no disponible número de registro) y está aprobada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 que requieren insulina para el control de la hiperglucemia. La insulina glargina está incluida en el listado de Medicamentos del Plan de Obligatorio de Salud de Colombia. (POS)

Insulina Detemir Ecuador: •

•

Insulina Detemir posee Registro Sanitario número 28527-08-08 emitido el 21 de Marzo de 2013, vigente hasta el 21 de Marzo de 2018, para el tratamiento de Diabetes Mellitus tipo 1 y 2 que requiere manejo con insulina. La insulina detemir no consta en el Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos 9na Edición del Ecuador.

México: •

•

Insulina detemir posee Registro Sanitario número 372M2005, según el Sistema Automatizado de Medicamentos. Relación de Registros de Medicamentos Alopáticos Expedidos durante el 2001 La insulina detemir consta en el Cuadro Básico de Medicamentos.

Colombia: •

•

Insulina detemir posee registro sanitario (no disponible número de registro), y aprobado para el tratamiento de la diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños con edad mayor a dos años. La insulina detemir está incluida en el listado de Medicamentos del Plan de Obligatorio de Salud de Colombia. (POS)

Autorizaciones por Agencias Reguladoras Internacionales Insulina Glargina y Detemir Insulina Glargina • La EMA aprobó la insulina glargina (Lantus®) para el tratamiento de diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños a partir de los 2 años con el número EMEA/H/C/000284, el 9 de Junio de 2000. (11).

28

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 • La FDA aprobó la insulina glargina para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años con diabetes mellitus cuando se requiere el tratamiento con insulina, número de aplicación 021081 , el 20 de Abril de 2000 (32). Insulina Detemir • Insulina detemir (Levemir®) ha sido aprobada por la EMA para el manejo de Diabetes Mellitus en adultos, adolescentes y niños mayores de dos años con el número EMEA/H/C/000528, el 1 de Junio de 2004 (33). • La FDA aprobó la insulina detemir (Levemir®) para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que requieren insulina para el control de su glucemia, número de aplicación 21536 , el 16 de Junio de 2005 (34). Comparador Insulina NPH Ecuador: •

•

Registro Sanitario número 23.645-1-11-11 emitido el 7 de Noviembre de 2011, vigente hasta el 7 de Noviembre de 2016, para el tratamiento de Diabetes Mellitus tipo 1 y 2 que requiere manejo con insulina. La insulina NPH (isofánica) consta en el Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos 9na Edición del Ecuador.

México: •

•

Registro Sanitario número 119M2001, según el Sistema Automatizado de Medicamentos. Relación de Registros de Medicamentos Alopáticos expedidos durante 2001, para el tratamiento de Diabetes mellitus tipo 1. Acidosis y coma diabético. Diabetes mellitus tipo 2 no controlada. Hiperpotasemia. La insulina NPH consta en el Cuadro Básico de Medicamentos del Instituto Mexicano del Seguro Social, actualización Enero 2015.

Colombia: • •

Los Registro Sanitario, están vencidos o tienen pérdida de ejecución. La insulina NPH (isofánica) está incluida en el listado de Medicamentos del Plan de Obligatorio de Salud de Colombia.

Autorizaciones por Agencias Reguladoras Internacionales Insulina NPH La EMA aprobó la insulina NPH (Insuman) para el tratamiento de diabetes mellitus que requiere manejo con insulina con el número EMEA/H/C/000201, el 21 de Febrero de 1997 (35). La FDA aprobó la insulina NPH (Insuman) para el tratamiento de diabetes mellitus cuando se requiere el tratamiento con insulina, el 21 de Febrero de 1997 (36).

7. Descripción de la Tecnología 7.1 Fuentes de información utilizadas Para la búsqueda de información de información acerca de la tecnología y sus comparadores, se acude a los Registros de Aprobación de Agencias Internacionales, Food and Drugs 29

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Administration (FDA) (32), European Medicine Agency (EMA) (11), y se consulta acerca de aprobaciones por agencias reguladoras locales y precios referenciales de cada uno de los países colaboradores del proyecto.

7.2 Procedimientos seguidos para la selección, evaluación y síntesis de la evidencia encontrada. Se realizó una búsqueda de información acerca de la tecnología en las principales Agencias Reguladoras de Medicamentos FDA y EMA, así como de las Agencias Reguladoras de los países que participan en este proyecto, posteriormente se llevó a cabo una selección de los datos más actualizados y se procedió a sintetizar la evidencia para el reporte.

7.3 Hallazgos 7.3.1

¿Quién fabrica la tecnología y su comparador?

Intervención Insulina Glargina Denominación Internacional Común: Insulina Glargina Código ATC: A10AE04 Grupo Farmacológico: Análogo de la Insulina Nombres comercial: Lantus® Fabricante de la tecnología: Sanofi Forma farmacéutica: Solución inyectable en cartucho. Presentaciones y concentración: 100 UI/ml, caja por 1 vial de 10 ml. Insulina Detemir Denominación común internacional (DCI): Detemir Código ATC: A10AE05 Grupo farmacológico: Fármacos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos de acción prolongada Nombre Comercial: Levemir® Fabricante: Novo Nordisk Pharma, S.A Definición: análogo de insulina Forma farmacéutica: Solución inyectable en cartucho. Penfill. Presentación: Levemir® 100 unidades/ml

Comparador Insulina Humana NPH Denominación común internacional (DCI): Insulina Humana NPH. Isofánica Código ATC: A10AC01 Grupo farmacológico: Fármacos utilizados en diabetes. Insulina Nombre Comercial: Betalín Humana NPH (Laboratorios beta S.A); Biobrás Humana NPH; Insumán N; Monotard Humana; Insulatard Humana; Humulín N. Fabricante: Betalín Humana NPH; Biobrás Humana NPH (Novo Nordisk); Insumán N; Monotard Humana (Novo Nordisk); Insulatard Humana (Novo Nordisk); Humulín N. (Elly Lilly) Definición: Insulina humana Forma farmacéutica: Solución inyectable

30

Proyecto de Cooperación Técnica BID ATN/OC-13546-RG Evaluación regional completa de los Análogos de Insulina de Acción Prolongada en DM2 Presentación: Solución inyectable 30:70 100 UI, suspensión inyectable 100 UI/ml, pluma precargada NPH KwikPen 100 UI/ml 7.3.2 ¿Qué clase de procesos de calificación y de garantía de calidad son necesarios para el uso o mantenimiento de la tecnología? Los gobiernos a través de la autoridad sanitaria nacional reguladora de medicamentos pueden establecer y mantener un laboratorio nacional de control de calidad de productos farmacéuticos de todos los medicamentos incluyendo las insulinas; con el objetivo de efectuar los ensayos y valoraciones requeridas para asegurar que los ingredientes farmacéuticos activos, excipientes y productos farmacéuticos cumplan con las especificaciones establecidas. A través del proceso de autorización de comercialización y vigilancia post-comercialización, el laboratorio o laboratorios trabajan en estrecha colaboración con la autoridad nacional reguladora de medicamentos (37). Un laboratorio nacional de control de calidad de productos farmacéuticos proporciona un apoyo efectivo a la autoridad nacional reguladora de medicamentos actuando conjuntamente con sus servicios de inspección. Los resultados analíticos obtenidos deben describir precisamente las propiedades de las muestras evaluadas, permitiendo obtener conclusiones correctas acerca de la calidad de las muestras de medicamentos analizados, y también sirviendo como una base adecuada para cualquier regulación administrativa y acción legal subsiguientes (37). 7.3.3

¿Qué clase de capacitación e información debe ser proporcionada para el paciente que utiliza la tecnología, o para su familia?

Los análogos de insulina de acción prolongada deben conservarse en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar ni colocar cerca del compartimento del congelador o de un acumulador de frío. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Lantus y Detemir no deben mezclarse con ninguna otra insulina ni deben diluirse. Su mezcla o dilución pueden modificar su perfil de acción/tiempo y la mezcla puede provocar su precipitación.(11,33) La capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada como consecuencia de una hipoglucemia o una hiperglucemia o, por ejemplo, como consecuencia de un trastorno visual (11,33,35). Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en que estas capacidades sean de especial importancia (p.ej. conducir un automóvil o utilizar máquinas). Debe advertirse a los pacientes que adopten precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con ausencia o reducción de la capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Deberá considerarse la conveniencia de conducir o utilizar máquinas en estas circunstancias. Los eventos adversos asociados al uso de la tecnología y su comparador son los siguientes:

Reacciones adversas asociadas al uso de las tecnologías Insulina Glargina (11) Base de datos de clasificación de órganos del sistema MedDRA Trastornos del sistema inmunológico

Muy Frecuentes ≥1/10

Frecuentes ≥1/100 - < 1/10

Poco Frecuentes ≥1/1000 -