DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN BIPOLAR AGUDA Dr. Sergio A. Halsband

Diagnóstico y Tratamiento de la Depresión Bipolar Aguda Sergio Aníbal Halsband Médico Psiquiatra (UBA) Magister en Psiconeurofarmacología (Univ. Favaloro) Profesor Titular de Psicofarmacología del Instituto Superior de Formación de Médicos Psiquiatras de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA). Presidente del Capítulo de Trastornos del Estado de Ánimo (APSA) Presidente Honorario del Capítulo de Psicofarmacología (APSA) Coordinador de la Sección de Trastorno Bipolar de CAPyN (Colegio Argentino de Psicofarmacología y Neurociencias) Director de PROAPSI (Programa de Actualización en Psiquiatría- APSA-Editorial Panamericana)

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1. Clínica y Diagnóstico Diferencial

cóticos, en cualquier caso estaremos obrando acertadamente, y por lo tanto no hay mayor inconveniente si nos tomamos nuestro

Los pacientes bipolares pasan la mayor parte del tiempo que per-

tiempo para confirmar el diagnóstico diferencial, pero si a una De-

manecen sintomáticos en depresión. Esto es cierto para los bipola-

presión Bipolar (DB) la tratamos como si fuera DU, el tratamiento

res I (alternancia de episodios de manía y depresión mayor) y muy

que implementaremos, o sea antidepresivos puede llegar a ser no

especialmente en los bipolares II (hipomanía y depresión mayor).

sólo ineficaz sino incluso contraproducente, como veremos más

En estos últimos se ha constatado que permanecen un promedio

adelante.

de más de 30 veces con síntomas depresivos que hipomaníacos.

Los sistemas diagnósticos tradicionales (DSM III, DSM IV, y ahora

Esta circunstancia es suficiente para explicar por qué la mayor

DSM 5) nos ofrecen un criterio patognomónico para identificar la

parte de las veces que un paciente bipolar se presenta en nuestro

DB: es simplemente un episodio depresivo mayor con anteceden-

consultorio lo hace durante su fase depresiva. A esto se agrega

te de uno o más episodios maníacos, hipomaníacos, o mixtos.

que en esta fase el paciente soporta un elevado nivel de pade-

Esta es una condición suficiente pero no necesaria para el diag-

cimiento, conciencia de la enfermedad y motivación para pedir

nóstico de esta patología, por lo que vamos a tener muchos falsos

ayuda. En cambio, cuando estos pacientes están maníacos o hi-

negativos que se traducirán en subdiagnósticos.

pomaníacos experimentan un bienestar exagerado y no tienen

Este antecedente es más difícil de pesquisar de lo que aparenta.

conciencia de su sintomatología y sus potenciales consecuencias.

En primer lugar, puede que dichos episodios aún no se hayan pro-

Suelen ser los familiares del paciente quienes, preocupados por

ducido. Se considera que el 60% de los pacientes que sufren el

la hiperactividad, la irritabilidad, los gastos excesivos, las conduc-

trastorno bipolar debutan con sintomatología depresiva, e incluso

tas de riesgo, y a veces abuso de sustancias y síntomas psicóticos

pueden hacer más de un episodio depresivo (aunque es difícil que

quienes se alarman y consultan.

los bipolares tengan más de tres episodios depresivos sin un epi-

Esto sucede con los estados puros o eufóricos. En cambio, en los

sodio maníaco, hipomaníaco o mixto).

estados maníacos o hipomaníacos mixtos (concurrencia simul-

En segundo lugar, la exploración no es sencilla. Por eso, cuando

tánea de síntomas maníacos y depresivos, por lo general humor

se toma la primera entrevista a un paciente que consulta por una

depresivo con agitación, hiperactividad, taquipsiquia o ansiedad)

depresión, existen varios puntos imprescindibles de investigar,

el paciente sufre, e incluso puede tener riesgo suicida, del mismo

entre ellos presencia de riesgo suicida, síntomas psicóticos, abuso

modo que en las fases depresivas.

de sustancias, posibles causas médicas o farmacológicas y posible

El paciente bipolar, entonces, se nos va a presentar casi siempre

bipolaridad.

con sintomatología depresiva, lo cual nos obliga a hacer el diag-

Ghaemi (2007) conceptualiza las variedades del diagnóstico en

nóstico diferencial, sobre todo con la Depresión Mayor Unipolar

cuatro puntos, que nos darán indicios que, si bien tomados en for-

(DU). Este diagnóstico diferencial es sumamente importante en la

ma aislada no implican un diagnóstico de certeza, la concurrencia

psiquiatría, en contraste con otros cuadros. Por ejemplo, si vemos

de varios elementos nos podrán aproximar a una fuerte sospecha.

un paciente excitado y no podemos decidir si es un esquizofré-

Estos cuatro validadores son: fenomenología, curso de la enferme-

nico o un maníaco, e instauramos un abordaje en base a antipsi-

dad, genética y respuesta al tratamiento.

2

Fenomenología:

o tuvo internaciones psiquiátricas.

Como ya se ha mencionado, lo primero es buscar antecedentes

En cambio, los antecedentes de DU en la familia no siempre pre-

de episodios maníacos, hipomaníacos o mixtos. Los más difíciles

dicen esa dolencia, si no que con frecuencia se dan también en

de identificar son los hipomaníacos, que seguramente son regis-

pacientes bipolares.

trados como normales por el paciente. También es posible que el

Respuesta al tratamiento antidepresivo:

paciente no los recuerde, por los trastornos cognitivos que puede

Si bien más adelante me referiré al lugar de los antidepresivos en

presentar. Las alteraciones cognitivas suelen estar presentes en

el tratamiento de la DB y a la polémica que se da en torno a los

todas las fases de la enfermedad, incluso en la eutimia, y no todos

mismos, determinadas respuestas en el contexto de una supuesta

los fármacos actúan favorablemente sobre ellos. Por eso, la fuente

DU pueden hacer presumir una posible bipolaridad.

más segura suele ser el relato de los familiares, a quienes conviene convocar siempre que sea factible.

1. Respuesta demasiado rápida.

Deben buscarse algunos especificadores (DSM 5). Las depresio-

2. Falta de respuesta, refractariedad.

nes atípicas (reactividad a los estímulos, hipersomnia, hiperfagia,

3. Inducción maníaca o hipomaníaca. Suele ser precoz. Conven-

pesadez) son más frecuentes en los bipolares que en los unipo-

cionalmente se la diagnostica cuando se produce durante las pri-

lares. De hecho, la mayoría de las DB cursa con algún síntoma de

meras 8 semanas de administrada la droga; si aparece después se

atipicidad.

la considera producto de la historia natural de la enfermedad. Con

Además, hay que considerar las depresiones psicóticas, en las cua-

frecuencia, suele ser una manía o hipomanía mixta.

les son más frecuentes los delirios congruentes con el estado de

4. Aceleración del ciclado. Se trata de la aparición de recurrencias

ánimo, por ejemplo delirios de culpa o de ruina.

más frecuentes y breves de estados depresivos y eventualmente

Por último están los especificadores mixtos. Se trata de síntomas

maníacos. Es un fenómeno más bien tardío, que complica la evo-

tales como hiperactividad psicomotriz, taquipsiquia, reducida ne-

lución de la enfermedad.

cesidad de sueño, en un contexto depresivo.

5. Inducción de psicosis y aparición de suicidabilidad.

De significación más relativa son la forma ansiosa, la forma melan-

6. Tolerancia aguda o “poop out”. Se produce cuando un antide-

cólica y la irritabilidad o ataques de ira.

presivo produce buena respuesta y, en un momento determinado

Curso:

deja de hacer efecto y el cuadro depresivo reaparece, aunque el

La temprana edad de comienzo, entre los 20 y los 30 años, o antes,

antidepresivo se continúe administrando.

es acentuadamente típica de las DB. La recurrencia de los episodios depresivos también se da con más

Un estudio multicéntrico muy extenso, conocido como estudio

frecuencia entre los bipolares. Incluso, algunos autores consideran

“BRIDGE”, en el que se examinaron 5635 pacientes diagnostica-

la Depresión Mayor Recurrente como parte del “espectro bipolar”,

dos como Depresión Mayor Unipolar, arrojó que un 16% eran bi-

aún en ausencia de episodios maníacos.

polares según criterios del DSM IV TR (antecedentes de episodios

También la presentación postparto es más común en los bipolares.

maníacos, hipomaníacos, o mixtos), pero un 31% adicional (tota-

Los episodios suelen ser más breves (menos de 6 meses), compa-

lizando casi la mitad) lo eran utilizando criterios más amplios me-

rados con los unipolares, y también suelen tener más comienzos y

diante especificadores. De estos, los que más claramente estaban

terminaciones bruscas.

asociados con la bipolaridad eran: historia familiar de manía, recu-

Las depresiones que se dan en el contexto de personalidades hi-

rrencia (al menos dos episodios previos), edad precoz de comien-

pertímicas suelen ser DB. Este tipo de personalidad está caracteri-

zo (menos de 30 años) manía o hipomanía durante tratamiento

zada por extroversión, confianza en sí mismo, proactividad, capa-

antidepresivo, y síntomas mixtos. El 90% de la totalidad de los

cidad de trabajo y generosidad, pero también cierta irritabilidad,

pacientes estaban medicados con antidepresivos (Angst, 2011).

temeridad, e intolerancia ante quienes piensan diferente.

Este ejemplo es elocuente para ilustrar la importancia de una ade-

Genética:

cuada semiología del paciente depresivo para su mejor tratamien-

Es importante averiguar los antecedentes familiares. La presencia

to farmacológico.

de trastorno bipolar en un familiar, sobre todo de primer grado,

Antes de referirnos a las farmacoterapias específicas, es necesario

es un importante predictor de esta patología en el paciente. No

puntualizar la importancia de los tratamientos no farmacológicos.

siempre es fácil de averiguar en forma directa ya que no todos

Entre ellos encontramos las psicoterapias, la psicoeducación y los

han recibido el correspondiente diagnóstico. A veces sólo pode-

grupos de autoayuda.

mos recibir indicios por informaciones de que tal o cual familiar

Posiblemente, el más ligado a la psicofarmacoterapia es la psi-

era dispendioso, tuvo muchas parejas, hacía negocios arriesgados

coeducación, ya que el nivel de adherencia al tratamiento farma-

3

cológico es alarmantemente bajo, especialmente en el mediano y

De hecho, la primera aprobación a un tratamiento farmacológico

largo plazo.

para la DB por parte de la Food and Drug Administration de los

El momento en que la adherencia es máxima suele ser en la fase

Estados Unidos (FDA) fue para una asociación entre la fluoxetina y

depresiva. Pero cuando los pacientes salen de la depresión, ya sea

la olanzapina como veremos más adelante.

hacia la eutimia o hacia la manía o hipomanía, las cosas cambian.

Algunos estudios aislados, como los de J. Amsterdam, expusieron a

No siempre es fácil que el paciente que se encuentra bien (o que

pacientes a monoterapia con antidepresivos con resultados acep-

cree encontrarse bien) acepte seguir un plan engorroso, con varias

tables, pero se trata de contadas excepciones. En general, fueron

drogas (en el Trastorno Bipolar la polifarmacia suele ser la regla),

estudios pequeños que no estuvieron exentos de críticas.

con efectos colaterales molestos, medicaciones caras, visitas al

La controversia sobre el uso de antidepresivos se centraliza en dos

psiquiatra, estudios periódicos, etc., cuando este tratamiento tiene

aspectos: eficacia y seguridad. En cada caso existen ensayos clíni-

una finalidad profiláctica, es decir que no hay una percepción in-

cos que apoyan cada una de las posturas contrapuestas.

mediata de alivio como consecuencia del tratamiento. El paciente

Eficacia

deja la medicación, abandona el tratamiento, después probable-

Los primeros trabajos, lógicamente, estudiaron la eficacia de an-

mente recae en depresión o en manía, y vuelve (o es traído) a la

tidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa

consulta.

(IMAO).

Cuando el tratamiento no se interrumpe, la evolución suele ser

Himmelhoch encuentra a la tranilcipromina más eficaz que la

más favorable. Por eso, desde el primer momento que el trata-

imipramina en esta patología. Ambas drogas se administraron en

miento se instaura, hay que asesorar (psicoeducar) al paciente y,

monoterapia. En sintonía con este resultado, un estudio cruzado

si es posible, a la familia, acerca de todos los aspectos que le dan

de Thase muestra que 9 de 12 pacientes que no responden a la

sentido al tratamiento, que habitualmente debe ser prolongado.

imipramina sí lo hacen a la tranilcipromina, mientras que sólo uno de los no respondedores a la tranilcipromina lo es a la imipramina.

2. Farmacoterapia

El diseño es interesante, pero las muestras son demasiado pequeñas.

2.1. Antidepresivos

En un estudio controlado de 89 pacientes (Cohn, 1989) la fluoxetina produce más respuestas favorables que la imipramina, y ésta

El uso de antidepresivos en la depresión bipolar es objeto de con-

más que el placebo. No obstante, algunos pacientes de la muestra

troversia. Se los utiliza muy ampliamente, aún en pacientes bien

estaban medicados con litio, y no está claro si este subgrupo esta-

diagnosticados como DB. Un estudio argentino realizado sobre

ba más representado en la rama fluoxetina.

338 pacientes ambulatorios de 11 centros especializados encon-

Nemeroff (2001) efectuó un estudio controlado en el que com-

tró que el 37.9% estaban medicados con antidepresivos. Esto se

paraba la paroxetina, la imipramina y el placebo en pacientes ya

debe a varios motivos:

medicados con litio. Ambos antidepresivos superan al placebo en

1) A menudo, el paciente con una DB está bajo un intenso padeci-

pacientes con litemias bajas (menores que 0.8 mEq/l), pero la dife-

miento agudo, a veces con riesgo suicida. Esto hace que el médico

rencia no es significativa cuando las litemias son altas. La conclu-

se vea impulsado a buscar una solución tangible lo más rápido

sión a la que lleva este estudio es que los antidepresivos pueden

posible. En este caso, el objetivo primordial del tratamiento pasa a

ayudar a los pacientes que no pueden tolerar niveles altos de litio,

ser aliviar la depresión, en lugar de estabilizar al paciente.

pero para los que sí, el agregado de antidepresivos tiende a ser

2) Puede ser que ya haya fracasado con estabilizadores del ánimo

superfluo.

o con antipsicóticos, con lo cual recurrir a los antidepresivos está

Un estudio más vasto encuentra que el agregado de paroxetina o

generalmente muy bien justificado.

bupropión a un estabilizador del ánimo no modifica los resultados,

3) Los antidepresivos figuran como opciones válidas en las princi-

tanto en eficacia como en seguridad (Sachs, 2007).

pales guías internacionales de tratamiento de la DB. Cabe señalar

Diremos finalmente que, si se acepta que los antidepresivos tie-

que, en ese sentido, estos fármacos ocupan un lugar más destaca-

nen alguna eficacia en esta patología, queda dilucidar si:

do, a veces dentro de las primeras opciones, en las guías europeas

a) Esa eficacia es comparable a la que los antidepresivos tienen

que en las americanas.

en la (DU): se supone que es menor, teniendo en cuenta que la

Es importante dejar claro que cuando se contempla el uso de an-

resistencia a los antidepresivos es considerada marcador de bipo-

tidepresivos en DB, se hace a condición de que no se usen en mo-

laridad.

noterapia sino que vayan asociados a un estabilizador del ánimo

b) Si los distintos grupos farmacológicos tendrían el mismo nivel

o a un antipsicótico.

de eficacia: tomemos en cuenta los trabajos en que un IMAO su-

4

pera a los tricíclicos o que un inhibidor selectivo de la recaptación

En definitiva, la conclusión, que compartimos, fue no usarlos en

de serotonina (ISRS) es más eficaz que un tricíclico, a diferencia de

primera instancia, habiendo alternativas de probada eficacia como

lo que ocurre en la DU.

litio, lamotrigina, olanzapina, quetiapina y lurasidona.

Seguridad

2.2. Estabilizadores del Ánimo

Los aspectos de seguridad más relevantes son la inducción maníaca o “switch” y la aceleración del ciclado. Nos detenemos más en la

Los llamados estabilizadores del ánimo se definen por su efica-

primera, por ser el eje donde más se encuentran las controversias.

cia en las distintas fases del Trastorno Bipolar. Una definición más

Es de hacer notar que no sólo los antidepresivos pueden producir

amplia, no aceptada por todos los autores, reduce las condiciones

viraje maníaco sino también otros fármacos, como los corticoste-

simplemente a que sea eficaz en una de las fases sin precipitar

roides, drogas de abuso, terapia electroconvulsiva, y privación del

o agravar otra. Este criterio permitiría incluir a los antipsicóticos

sueño. Este fenómeno también puede observarse en otras patolo-

atípicos en el grupo de los estabilizadores del ánimo.

gías, como trastornos de ansiedad o DU ante la administración de

Esta controversia excede los límites de este trabajo, por lo que nos

antidepresivos.

ocuparemos de los antipsicóticos aparte.

Algunos autores identifican esto con una posible bipolaridad la-

Los estabilizadores del ánimo comprenden, entonces, al litio y a al-

tente. Se sabe que los antidepresivos tricíclicos son los que con

gunos antiepilépticos, como la carbamazepina, la oxcarbazepina,

mayor frecuencia producen inducción maníaca. En un lugar in-

el ácido valproico en sus distintas formas (valproato de magnesio,

termedio están los antidepresivos duales y los IMAO. Finalmente

divalproato de sodio, etc.) y la lamotrigina.

los menos inductores de manía son los ISRS y el bupropión. No

Los más relevantes en el tratamiento de la depresión bipolar agu-

tenemos datos suficientes para la agomelatina, la vilazodona y la

da son el litio y la lamotrigina.

vortioxetina, aunque se supone tendrían un perfil más bien benigno, a semejanza de los ISRS. No se conoce el motivo, ya que la

Litio

fisiopatología de este fenómeno no está clara.

Aunque sus efectos fueron descriptos por Cade en 1949, no se

Tampoco son indiferentes las características clínicas del pacien-

introdujo en la práctica clínica hasta fines de los ´60 y principios

te. Es preferible usarlos más en bipolares II que en bipolares I, en

de los ´70. Fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la ma-

cicladores lentos y no en cicladores rápidos. También deben evi-

nía en 1970 y para la terapia de mantenimiento en 1974. No tie-

tarse los antidepresivos en depresiones con características mix-

ne aprobación para la DB, pero se encuentra presente en muchas

tas. Otros datos que nos han de disuadir de esta práctica son los

guías de tratamiento internacionales como una de las terapias de

síntomas psicóticos, los antecedentes de inducción maníaca por

primera línea para el abordaje de esta fase.

antidepresivos, un episodio maníaco reciente y la comorbilidad

Aunque las indicaciones más importantes del litio son la manía

con abuso de sustancias.

aguda y el tratamiento de mantenimiento, existen suficientes evi-

Fenómenos de desestabilización más tardíos son la aceleración

dencias que atestiguan su eficacia, en monoterapia, en la DB.

del ciclado, el aumento de ideación suicida y la disforia irritable

Una revisión de Zornberg y Pope de 1993 de ocho estudios con-

crónica. Estos dos últimos fenómenos fueron considerados como

trolados realizados en los ´60 y los ´70, abarcando 145 pacientes

variantes de inducción a estados mixtos. No nos extenderemos en

encuentra al litio superior al placebo. Un reanálisis de esta obra

ellos porque esta revisión se centra en el tratamiento agudo, pero

encuentra tasas de respuesta efectivas pero menores (36%).

nos sirve de fundamento para la recomendación de utilizar los an-

Los estudios posteriores arrojan resultados aún más modestos.

tidepresivos en DB por menos tiempo que en la DU, aunque un

Esto puede deberse a que hace algunas décadas los pacientes re-

modesto subgrupo de pacientes puede necesitar antidepresivos

clutados en los estudios eran más “puros” o “clásicos”, o sea con

de mantenimiento en el largo plazo.

ciclados lentos, manías eufóricas y pocas o ninguna comorbilidad.

Una excelente revisión reciente sobre el tema realizada por la So-

Téngase en cuenta que éste es el tipo de pacientes considerados

ciedad Internacional de Trastorno Bipolar (ISBD) confirma, en ge-

más respondedores a esta droga. Los estudios más modernos

neral, estos lineamientos. Recomienda el uso de antidepresivos si

incluyen pacientes con estados mixtos, cicladores rápidos, etc, a

hay antecedentes de buena respuesta en episodios anteriores, y

quienes les cabe la inclusión en el llamado “espectro bipolar”.

lo desalienta si anteriormente indujeron desestabilización. Tam-

Tal es así que actualmente el litio en monoterapia se usa relativa-

bién aconseja usarlos no en monoterapia sino asociados a un es-

mente poco en la DB aguda. En cambio se usa bastante en com-

tabilizador del ánimo o a un antipsicótico, si bien la protección que

binación con otras drogas. Se lo puede utilizar con antidepresivos,

brindan estas moléculas no es total (Pacchiarotti, 2013).

ya que existen pruebas de que, además de aportar a la eficacia,

5

puede prevenir aunque no en un 100% de los casos, la inducción

dor “B” mientras que los “A” serían prácticamente todos los demás.

maníaca producida por estos fármacos.

Una evaluación detallada de la acción de algunos antipsicóticos

Particularmente interesante es la asociación litio + lamotrigina.

atípicos genera dudas acerca de la exactitud de esta clasificación.

Esta asociación es bastante utilizada porque, además de poten-

De cualquier modo es cierto que la lamotrigina es más útil, tanto

ciar sus efectos en agudo, tiene un importante valor profiláctico,

en agudo como en mantenimiento, para la depresión que para la

ya que el litio protege más contra los episodios maníacos mientras

manía. No se ha podido demostrar eficacia para la manía y no pro-

que la lamotrigina previene más los depresivos. Un estudio reali-

tege al paciente de la inducción maníaca por antidepresivos. Por lo

zado con un diseño novedoso encuentra, en su primera fase, al li-

tanto, debe ser tenida en cuenta para depresión, mantenimiento

tio + lamotrigina superior al litio + placebo. En una segunda etapa,

y ciclación rápida.

los no respondedores de cada rama fueron expuestos al agregado

Algunos estudios inicialmente mostraron un perfil favorable para

de paroxetina. El grupo litio + lamotrigina + paroxetina no supera

esta droga en el tratamiento de la DB aguda, como el que realizó

a litio + lamotrigina + placebo, mientras que litio + paroxetina sí es

Calabrese en 1999. Esto determinó que fuera mencionada dentro

superior a litio + placebo. Este (van der Loos, 2010) es uno de los

de las primeras opciones terapéuticas en las principales guías de

muy pocos estudios controlados donde se evalúa una combina-

tratamiento de esta patología.

ción de tres psicofármacos. También se puede combinar el litio con

Sin embargo, posteriores estudios multicéntricos, randomizados,

ácido valproico, con carbamazepina y con antipsicóticos atípicos.

controlados y a doble ciego en pacientes bipolares I y II con depre-

Pero el litio tiene algunos importantes factores limitantes que tie-

sión aguda fueron negativos.

nen que ver con su seguridad, tolerabilidad y simplicidad de su

También se demostró menos eficaz, aunque mejor tolerada, en un

manejo. Tiene un índice terapéutico bajo, lo que obliga a realizar

estudio comparativo contra la asociación fluoxetina + olanzapina

litemias periódicas para ajustar las dosis que, si está por debajo

conducido por Brown (2006).

del valor mínimo se considera ineficaz, pero si sobrepasa el máxi-

En definitiva, como concluye Ketter (2010), se considera a la lamo-

mo se aproxima a la dosis tóxica. El mencionado estudio de Neme-

trigina eficaz, aunque menos que otras drogas, para la DB aguda,

roff sugiere que sólo serían eficaces litemias altas, por encima de

ya que presenta un NNT (número necesario para tratar) relativa-

0.8 mEq/L. También pueden provocar varios efectos adversos. Son

mente alto, de 12, mayor que otras opciones. Recuérdese que esta

comunes los temblores, el aumento de peso, el hipertiroidismo y

medida está en relación inversa a la eficacia. No por eso deja de

las náuseas.

estar bien posicionada dentro de las terapéuticas posibles. ¿La ra-

También se pueden observar trastornos cognitivos y efectos der-

zón? La tolerabilidad.

matológicos.

Efectivamente, la lamotrigina tiene un muy buen perfil de tolera-

Tampoco son un tema menor las interacciones farmacológicas con

bilidad. Tiene un efecto mínimo o nulo sobre las funciones cogniti-

sustancias tan comunes como la cafeína, algunos diuréticos y los

vas y psicomotoras y no se la asocia con sedación ni con aumento

antiinflamatorios no esteroides. Estos compuestos pueden afectar

de peso.

los niveles plasmáticos de litio.

Por un mecanismo desconocido, una proporción significativa de pacientes desarrolla un rash benigno que, en un porcentaje míni-

Lamotrigina

mo puede degenerar en síndrome de Lyell o de Stevens Johnson.

Es un antiepiléptico que mostró eficacia en el control de crisis par-

La aparición de la dermopatía debe llevar a la inmediata intercon-

ciales y años después, en el tratamiento del trastorno bipolar. Tie-

sulta dermatológica o, directamente, a la suspensión de la lamotri-

ne aprobación de la FDA para el tratamiento de mantenimiento del

gina. Esto también obliga a que la administración de la droga deba

trastorno bipolar, aunque no de la DB aguda. En la práctica, como

ser por titulación lenta, lo que implica mayor complejidad del tra-

muchos tratamientos de mantenimiento se diseñan sobre la base

tamiento y retraso en la respuesta terapéutica. Dicha titulación

del tratamiento en agudo, los pacientes continúan la farmacote-

debe ser más lenta si se asocia con ácido valproico, que inhibe

rapia a base de lamotrigina que los ayudó a superar el episodio

su metabolismo, o más rápido, si se combina con carbamazepina,

depresivo agudo.

que la induce.

La lamotrigina ha mostrado clara utilidad en la prevención de nue-

Siguiendo a Ketter, podemos decir que el paciente óptimo para

vos episodios, especialmente depresivos. Tal es así que algunos

recibir lamotrigina sería aquel que no necesite en forma urgente

autores, como Vieta, clasifican los estabilizadores del ánimo en “A”

salir de su depresión, que no tenga ansiedad ni agitación y que,

y “B” , siendo los “A” los que estabilizan especialmente “desde arri-

por tener hipersomnia y/o sobrepeso, le sean inconvenientes

ba”, o sea desde la manía o hipomanía, y los “B” lo hacen “desde

otras opciones.

abajo”, desde la depresión. La lamotrigina sería el único estabiliza-

6

Otros Estabilizadores del Ánimo

den producir un viraje o “switch” a la depresión, a la inversa de lo que pueden hacer los antidepresivos.

Ácido Valproico

Distinto es el perfil de los antipsicóticos atípicos, que sí pueden

Aunque es considerado más eficaz para la manía (aprobación FDA

actuar sobre la DB.

1994) que para la depresión (estabilizador tipo “A”) existen unos

Los posibles mecanismos tendrían que ver con bloqueos de re-

pocos estudios que podrían hacer considerar el uso de esta droga

ceptores serotonérgicos, que a su vez pueden aumentar el flujo

como alternativa para el tratamiento de la DB.

de monoaminas a la corteza prefrontal así como estimular la neu-

Por lo general, los estudios se realizaron con la forma divalproato

rogénesis y la sinaptogénesis. Esto les conferiría un perfil neuro-

de sodio. Los estudios son pocos y pequeños, pero los resultados

trófico.

favorables son estadísticamente significativos.

Estas hipótesis también dan pleno sentido a la eficacia de estas

Un solo estudio discrimina entre bipolares I y bipolares II, y en-

moléculas como primera línea en la potenciación de antidepresi-

cuentra diferencias significativas sólo para los primeros.

vos en DU resistente.

Raras veces se lo usa en monoterapia para la DB. Puede ocasio-

Sin embargo, no todos los antipsicóticos atípicos han probado

nar náuseas, vómitos, temblores, elevación de las transaminasas,

eficacia en la DB. La ziprasidona y el aripiprazol, a pesar de su

alteración de la fórmula hemática, aumento de peso, alopecía y

perfil relativamente activante, y la utilidad del aripiprazol como

síndrome de ovario poliquístico. No está considerado como una

coadyuvante de los antidepresivos en la DU, no han podido mos-

opción de primera línea.

trar diferencias significativas en eficacia en los estudios realizados hasta el momento. Por lo tanto, se los considera ineficaces hasta

Carbamazepina

que se demuestre lo contrario. La risperidona parece tener alguna

Con un perfil similar (más antimaníaco que antidepresivo: apro-

utilidad, si consideramos un estudio modesto.

bación FDA para la manía en 2004) ofrece resultados también in-

La clozapina no ha sido evaluada en estudios controlados y ran-

ciertos, con un escaso número de estudios pequeños que aportan

domizados. En cualquier caso, sus posibilidades de riesgo hema-

como logros alguna eficacia terapéutica.

tológico la descalificarían como primera opción, aunque no está

Puede producir mareos, ataxia, disartria, temblor, sedación, males-

descartado totalmente su uso en pacientes muy resistentes. La

tar gastrointestinal, diplopía, visión borrosa, rash cutáneo, leuco-

asenapina, útil en manía, aún no aportó datos suficientes para la

penia, aumento de las transaminasas e hipotiroidismo. Es un po-

DB.

deroso inductor enzimático que puede reducir el nivel plasmático de otras drogas que usualmente se le pueden asociar en el marco

Olanzapina – Olanzapina + Fluoxetina

de la habitual polifarmacia del trastorno bipolar. Entre ellas, po-

La olanzapina en monoterapia tiene un efecto más bien modesto

demos mencionar antipsicóticos atípicos como la risperidona, la

sobre la DB, mucho menor que el que tiene sobre la manía aguda.

olanzapina, la lurasidona y otros estabilizadores del ánimo como

Se le asigna un valor NNT de 12. El estudio más extenso que la

la lamotrigina y el ácido valproico.

evalúa fue realizado por Tohen en 2003. Consta de una rama pla-

La oxcarbazepina es el análogo 10-ceto de la carbamazepina. Se

cebo, una rama olanzapina y una rama olanzapina + fluoxetina. La

metaboliza por vías diferentes, lo que le confiere un perfil más

olanzapina fue mejor que el placebo, pero la asociación olanzapi-

benigno de efectos colaterales e interacciones, pero se la ha es-

na + fluoxetina supera ampliamente a la olanzapina. Este estudio

tudiado poco como estabilizador del ánimo, y prácticamente nada

contribuyó a la aprobación de la FDA para la olanzapina + fluoxe-

para la DB.

tina, pero no a la olanzapina sola. Esto nos deja conclusiones e interrogantes. La primera es que, evi-

2.3 Antipsicóticos Atípicos

dentemente, la fluoxetina le agrega eficacia a la olanzapina. Sin embargo, el estudio no permite concluir si se cumple la inversa, o

Es el grupo de fármacos que actualmente está cobrando mayor

sea si la olanzapina le agrega eficacia a la fluoxetina. Esto sucede

preeminencia en el tratamiento de la DB, ya que las tres apro-

porque en el estudio no hay rama fluoxetina sola que se pueda

baciones de la FDA para la farmacoterapia de esta dolencia lo in-

comparar con la olanzapina + fluoxetina. Un estudio posterior, mu-

cluyen: la asociación olanzapina + fluoxetina, la quetiapina, y más

cho más pequeño, conducido por Amsterdam (2005), sí incluye

recientemente, la lurasidona.

las cuatro ramas y encuentra para la fluoxetina y la olanzapina +

Los antipsicóticos típicos, como haloperidol, pueden ser exce-

fluoxetina cifras similares en eficacia y tolerabilidad, pero no ha

lentes en el tratamiento de la manía, pero ninguno de ellos actúa

sido replicado y ha recibido cuestionamientos, como que en rea-

sobre la DB. Incluso, cuando su uso antimaníaco se prolonga, pue-

lidad la cantidad de virajes maníacos observados con fluoxetina

7

sola sí tiene alguna significación.

paroxetina (20 mg) y placebo. La quetiapina a 600 mg pero no a

El otro punto es que no sabemos si las conclusiones de Tohen pue-

300 mg y la paroxetina a 20 mg se diferenciaron del placebo. No

den generalizarse a las demás combinaciones de un antipsicótico

sabemos qué hubiera sucedido con dosis mayores de paroxetina.

atípico + un ISRS, simplemente porque prácticamente no hay estu-

Una de sus consecuencias fue la desacreditación de este antide-

dios (existe un estudio abierto muy pequeño de risperidona + pa-

presivo para el tratamiento de la DB.

roxetina). Investigaciones en ratas sugieren un posible sinergismo

La quetiapina produce muy raramente efectos extrapiramidales

de potenciación entre la fluoxetina y la olanzapina.

e hiperprolactinemia, dada su rápida disociación del receptor D2.

Este compuesto puede traer importantes inconvenientes, espe-

En cambio, el bloqueo H1 hace que pueda provocar sedación y

cialmente a causa de la olanzapina. Uno es la sedación, que la hace

también aumento de peso, por lo que, al igual que con la olanza-

poco utilizable en las formas letárgicas o con hipersomnia. Otro, el

pina, durante su administración conviene controlar al paciente por

más importante, es el aumento de peso, con el consiguiente riesgo

el riesgo metabólico. La forma XR, por su perfil farmacocinético,

metabólico. La buena práctica sugiere que los pacientes medica-

suele provocar menor somnolencia inicial.

dos con olanzapina, con o sin fluoxetina, tengan periódicamente

También se han registrado sequedad de boca, constipación y ma-

controles de peso, tensión arterial y rutina de laboratorio.

reos.

A diferencia de la lamotrigina, los candidatos a recibir este trata-

El perfil de paciente a quien más lo beneficiaría esta droga es si-

miento serían los agitados, ansiosos, insomnes, de bajo peso, y

milar al de la olanzapina + fluoxetina, es decir agitado, ansioso,

preferentemente sin antecedentes familiares de diabetes.

insomne y de bajo peso.

Quetiapina

Lurasidona

Otra aprobación de la FDA es la quetiapina, esta vez una mono-

La más reciente aprobación de la FDA para la DB fue para la lura-

droga.

sidona, en julio de 2013. Dicha aprobación rige para esta droga,

Viene en una presentación de liberación inmediata y otra de libe-

ya sea en monoterapia para la DB I o como coadyuvante del litio

ración prolongada o XR.

o el valproato. Ya había sido aprobada para la esquizofrenia en

Además de la DB, tiene indicación para la esquizofrenia, manía

octubre 2010.

aguda, mantenimiento en el trastorno bipolar y como coadyuvan-

Las investigaciones sobre lurasidona en esquizofrenia nos brindan

te de los antidepresivos en la DU resistente.

abundante información sobre la seguridad y tolerabilidad de esta

Al igual que otros antipsicóticos atípicos, tiene una baja afinidad

droga.

con los receptores D2 y alta afinidad por los 5HT2A.

Su perfil farmacodinámico permite deducir algunos de sus efectos

El mecanismo de acción para los efectos antidepresivos tendría

terapéuticos y colaterales. Es un antagonista de alta afinidad de los

que ver con el antagonismo 5HT2A en corteza prefrontal, agonismo

receptores D2, 5HT2A y 5HT7, agonista parcial de moderada afinidad

parcial 5HT1A en esas mismas regiones y/o inhibición de recaptura

5HT1A, antagonista de afinidad moderada α2C y afinidad desprecia-

de noradrenalina por su metabolito, la norquetiapina.

ble o nula sobre los receptores H1 y M1.

Su eficacia es atestiguada por cuatro grandes estudios: el BOLDER

Particularmente interesante es el bloqueo 5HT7. Como desarrolla

I, Calabrese et al (2005), el BOLDER II, Thase et al (2006), el EMBOL-

Stahl (2013), los receptores 5HT7 están localizados en las neuronas

DEN I, Young et al (2010) y el EMBOLDEN II, Suppes et al (2010).

gabaérgicas de los núcleos del rafe y en la corteza prefrontal. En

El BOLDER I y el BOLDER II tienen diseño similar: quetiapina (libe-

ambas regiones, la estimulación de estos receptores en presencia

ración inmediata) 600 mg. vs quetiapina 300 mg vs placebo. En

de serotonina, favorecen la liberación de GABA, lo que inhibe la

ambos estudios ambas dosis de quetiapina despegan significati-

posterior liberación de serotonina y, en la corteza prefrontal, la de

vamente del placebo. Esto ha servido para recomendar para la DB

glutamato. El bloqueo de los receptores 5HT7, entonces, estimula

dosis de quetiapina más bajas que para la esquizofrenia (usual-

la liberación de serotonina de los núcleos del rafe y de glutamato

mente 150 a 300 mg /día).

en la corteza prefrontal. Esto se relaciona con efectos antidepre-

En el estudio EMBOLDEN I la quetiapina superó al litio, que a su

sivos y procognitivos. Esto último es importante en la patología

vez no se diferenció significativamente del placebo. La mayoría de

que nos ocupa, porque los síntomas de déficit cognitivo no sólo se

los pacientes tenían una litemia baja. No obstante, el subanálisis

presentan en la fase depresiva del Trastorno Bipolar sino a lo largo

de los escasos pacientes que tenían niveles séricos de litio por

de todas sus fases, incluyendo la eutimia. Se constituyen, así, en

encima de 0.8 mEq/l tampoco obtuvo diferencias significativas

marcadores de rasgo.

con el placebo. El ensayo EMBOLDEN II comparó la quetiapina (600 y 300 mg) con

8

Estas acciones se corresponden también con efectos neuroprotec-

tores, teniendo en cuenta que varias patologías psiquiátricas gra-

El NNT es la cantidad de pacientes que se necesitan para que en

ves, como la esquizofrenia y el Trastorno Bipolar tienen una reduc-

uno de ellos se detecte respuesta o remisión, con respecto al com-

ción de neurotrofinas como el BDNF (Factor neurotrófico derivado

parador, por eso la relación con la eficacia es inversa.

del cerebro) en hipocampo y corteza. En estudios preclínicos se ha

Citrome encuentra para la lurasidona un NNT en monoterapia, con

demostrado que la lurasidona sola (Fumagalli, 2012) o asociada

respecto al placebo, de 5 para la respuesta y 7 para la remisión,

al valproato (Calabrese, 2012) aumentaron la expresión de BDNF.

y de 7 como terapia adjunta al litio o valproato. Estas cifras son similares a las de la olanzapina + fluoxetina y de la quetiapina.

Existen estudios que atestiguan la eficacia de la lurasidona en DB.

La NNH para la lurasidona es muy alta: 642 para 20 - 60 mg/día y

En uno de ellos, de 6 semanas de duración se diseñan tres ramas:

-181 para 80 -120 mg/día, y -54 para la lurasidona como coadyu-

una de lurasidona 20 a 60 mg/día (N:166), lurasidona 80 a 120 mg/

vante (los números negativos son indicadores de alta tolerabili-

día (N:169) y placebo (N:170). Los probandos fueron evaluados de

dad).

acuerdo a las escalas MADRS y CGI. Muy pocos abandonaron el es-

Aquí se diferencia claramente del NNH de la olanzapina + fluoxe-

tudio por efectos colaterales. Hubo diferencias significativas con

tina y de la quetiapina, principalmente debido al benigno perfil

respecto al placebo tanto en las dosis de 20 a 60 mg/día como

metabólico y la mínima sedación que produce la lurasidona.

de 80 a 120 mg/día, lo que confirma que esta droga puede ser

El LHH es consistentemente mayor que 1, lo que equivale a una

utilizada en dosis bajas, o sea a partir de los 20 mg/día. También

favorable relación riesgo-beneficio.

se reportaron mejorías en la ansiedad (según escala de Hamilton),

Se están realizando más investigaciones para esta droga, especial-

capacidad funcional y calidad de vida (Loebel, 2014).

mente en el largo plazo. Al respecto, un estudio abierto conducido

Otro estudio multicéntrico evalúa la lurasidona como coadyuvante

por Ketter (2014), en una muestra numerosa, encontró eficacia y

de litio o del valproato. En un grupo de 348 pacientes medicados

tolerabilidad para esta molécula en un período de 6 meses. Otro

con alguna de estas dos drogas en niveles terapéuticos y respuesta

estudio abierto, también a 6 meses, atestigua que los modestos

insuficiente, se asignó una rama al agregado de lurasidona (N:183)

efectos metabólicos de esta droga se mantienen a lo largo de ese

y otra al placebo (N:165). Se observó, con buena tolerabilidad, que

período de tiempo (McElroy, 2014).

a la 6ta semana y a partir de la 3ra semana, la lurasidona mostró mejorías significativas respecto a la rama placebo (Loebel, 2014).

Conclusiones

Este estudio, y la consiguiente aprobación por la FDA, nos hacen considerar esta droga como una opción a tener en cuenta como

La DB es una fase de gran importancia clínica en el curso del Tras-

coadyuvante cuando tenemos un paciente con respuesta parcial

torno Bipolar, por el tiempo que el paciente permanece en él, por

al litio o valproato a quien no convenga suprimirle dichas drogas.

el padecimiento y por los riesgos que implica. El diagnóstico pue-

En ambos estudios, y tanto con dosis bajas como con dosis altas,

de ser difícil, y el tratamiento complejo.

los efectos colaterales fueron clasificados mayoritariamente como

Es necesario implementar medidas no farmacológicas y farmaco-

leves o moderados, y el porcentaje de probandos que abandona-

lógicas. Dentro de las primeras, la psicoterapia, la psicoeducación

ron el estudio por su causa fue similar al grupo placebo. Los efec-

y los grupos de autoayuda.

tos colaterales más comunes fueron náuseas, cefaleas, acatisia,

El alcance de las herramientas farmacológicas es limitado. Existen

ligera somnolencia, temblor e insomnio.

muy pocas drogas aprobadas para esta patología por las agencias

En cambio fue mínimo el registro de aumento de peso, variaciones

regulatorias internacionales.

en la glucemia, perfil lipídico y sedación. Esto se debe, presumi-

Los antidepresivos, de dudosa eficacia, entrañan riesgos de des-

blemente, al perfil farmacodinámico de la droga, que no tiene ac-

estabilización.

ción ponderable sobre los receptores H1

Algunos estabilizadores del ánimo, como la lamotrigina, tienen

Citrome (2013) se basa en estos estudios para precisar el tamaño

buena tolerabilidad. Pero el nivel de su eficacia es cuestionado.

del efecto de esta droga tanto en cuanto a la eficacia como en la

Los antipsicóticos atípicos, solos o en combinación con estabili-

seguridad y tolerabilidad. Para eso, mide el NNT (número necesa-

zadores del ánimo o antidepresivos, han mostrado alta eficacia.

rio para tratar), el NNH (número necesario para dañar) y el LHH, o

Dentro de los aprobados por la FDA podemos mencionar la olan-

posibilidad de ser beneficiado o dañado, que es el cociente de los

zapina + fluoxetina y la quetiapina, cuya eficacia se ve limitada por

dos anteriores.

efectos adversos como la sedación y el aumento de peso.

Se considera que un NNT bajo quiere decir alta eficacia, y se consi-

La lurasidona ha demostrado ser eficaz. Su farmacodinamia im-

dera significativa una cifra menor que 10. El NNH, en cambio, es di-

plica neuroprotección, beneficios cognitivos y escasa sedación y

rectamente proporcional a la tolerabilidad y seguridad. Una droga

efectos metabólicos. Por eso se constituye en una alternativa pro-

es considerada segura y bien tolerada si su NNH es de 10 o mayor.

misoria para el tratamiento de la DB.

9

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