C2013

CONSENSO ARGENTINO

DE HEPATITIS

21, 22 y 23 de noviembre de 2013

Hotel NH City & Tower, Bolivar 160 Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA) Coordinadores Dra. María Virginia Reggiardo Dr. Omar Galdame Secretarios Dr. Manuel Mendizabal Dr. Federico Tanno

Organiza Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades de Hígado

Consenso Argentino de Hepatitis C 2013 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades de Hígado

INTRODUCCION Estimados colegas: El Consenso Argentino realizado en el año 2007 culminó con un deseo; que desde el diálogo se pueda perfeccionar lo que ya está bien encaminado, mejorar lo mejorable y lograr aquello que aún falta. En estos 6 años se produjeron cambios y avances que modificaron drásticamente el escenario mundial y local respecto a la Hepatitis C. Desde el punto de vista local comenzó a funcionar el Programa Nacional de Hepatitis Virales mejorando la accesibilidad al diagnóstico, tratamiento y enfoque global de las hepatitis; y se oficializó la especialidad de hepatología clínica. Estos dos logros largamente buscados y esperados son fruto del esfuerzo de muchos de los colegas que conforman la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH), siendo esta última el ente certificador de la especialidad. Por otro lado y a nivel global la incorporación al tratamiento de la hepatitis C de los antivirales de acción directa (AAD), ha cambiado totalmente el panorama actual y futuro a corto y mediano plazo. A fines del año pasado la AAEEH confeccionó unas guías de tratamiento con la incorporación del boceprevir y telaprevir como tratamiento de primera línea para el genotipo 1, con tasas de curación de la infección que promedian el 70 %. Actualmente los AAD, que se desarrollaron posteriormente a estas drogas elevan las tasas de curación a más del 90 % incluso en poblaciones consideradas de difícil tratamiento como los no respondedores previos y cirróticos. La introducción de estas nuevas drogas generan una perspectiva más promisoria para los poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal crónica, cirrosis descompensada y en el pre y post trasplante hepático). Además, los tiempos de tratamiento pueden acortarse y las estrategias terapéuticas libres de interferón son ahora una realidad próxima, concomitantemente a estos grandes avances los costos de los tratamientos se han incrementado. Se abre entonces un nuevo panorama, en donde la decisión de a quien tratar, como y cuando, debe ser producto de una reflexión profunda, responsable y basada en la evidencia, en la experiencia y en el conocimiento extenso de esta enfermedad y del paciente individual. Este consenso no se limita al tratamiento, sino que busca analizar el estado actual de la infección por el virus C en todos sus aspectos, privilegiando la realidad de nuestro país y haciendo hincapié en las problemáticas emergentes como son las nuevas modalidades de vigilancia y detección, la metodología diagnóstica, el manejo del hepatocarcinoma como patología de incidencia creciente y la evolución post-trasplante hepático, entre otras. El consenso reunirá en un mismo ámbito a expertos de todo el país en el manejo de la hepatitis C incluyendo Hepatólogos clínicos adultos y pediátricos, especialistas en diagnóstico por imágenes, anatomía patológica y bioquímicos, que desde el diálogo multidisciplinario trataran de obtener un acuerdo general para el abordaje integral de la hepatitis C.

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Debemos tener en cuenta que las conclusiones de este consenso deben ser la base de consulta de autoridades sanitarias, prestadores de salud y hepatólogos, para la toma de decisiones sobre la hepatitis C. Está claro que el avance en el conocimiento científico es rápido, generando modificaciones en los paradigmas a las que debemos saber adaptarnos; probablemente dentro de poco tiempo estaremos nuevamente abocados a la puesta al día de las recomendaciones actuales y futuras para el tratamiento de la Hepatitis C. Estas recomendaciones están basadas en evidencias científicas recientemente publicadas en guías de sociedades internacionales, en la experiencia de líderes de opinión y en expertos en el manejo de la hepatitis C. El Consenso Argentino permite colocar esta información en un contexto local, adaptándola a nuestra realidad y permitiendo que del diálogo y la discusión de los expertos argentinos surjan conclusiones propias y con una mirada más integradora que nos permita delinear no solo estrategias para el tratamiento, sino también para la prevención del contagio y la generación de conocimientos locales que en definitiva, tienen como objetivo reducir al máximo el perjuicio que la hepatitis C genera en la población. Los esperamos a todos, con el firme propósito de tener una reunión exitosa académicamente y principalmente beneficiosa para todos los enfermos con hepatitis C.

Muchas gracias, Dra. María Virginia Reggiardo Dr. Omar Galdame Coordinadores Consenso Argentino de Hepatitis C 2013

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COORDINADORES Dra. María Virginia Reggiardo Dr. Omar Galdame

SECRETARIOS Dr. Manuel Mendizabal Dr. Federico Tanno

ORGANIZA

Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades de Hígado www.aaeeh.org.ar Con el apoyo del Programa Nacional de Hepatitis Virales

AUTORIDADES DE LA A.A.E.E.H. Dra. Teresa Schroder Presidente Dra. Cristina Cañero Velasco Vice Presidente Dr. Fernando Cairo Secretario Dra. Nora Fernández Prosecretaria Dr. Daniel Cocozzella Tesorero Dra. Alejandra Pedreira Protesorera

Dr. Nicolás Di Benedetto Dr. Guillermo Tsariktsian Dr. Federico Piñero Vocales titulares Dra. Nora Cejas Dra. Susana López Dra. Silvia Mengarelli Vocales suplentes Organo de Fiscalización Dr. Victor Pérez Titular Dr. Fernando Bessone Suplente

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Coordinarores del Consenso Galdame Omar Médico de Planta, Jefe Unidad de Hepatitis Virales, Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Italiano de Buenos Aires. Coordinador de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Maria Curie, Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires.

Reggiardo María Virginia Docente de la carrera de postgrado de gastroenterología y hepatología. Universidad Nacional de Rosario. Servicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital Provincial del Centenario. Rosario.

Secretarios del Consenso Mendizabal Manuel Médico de Planta, Unidad de Hígado y Trasplante Hepático - Hospital Universitario Austral-Pilar, Buenos Aires, Argentina

Tanno Federico Médico de Planta del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Santa Fe, Argentina.

Participantes del Consenso Aballay Soteras Gabriel Médico de Planta de la Unidad de Trasplante Hepático del Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Subjefe de la Unidad de Trasplante Hepático del Sanatorio de la Trinidad Mitre, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Adrover Raúl Médico de Planta del Servicio de Gastroenterología , Hospital San Roque de Gonnet. Director Médico del Centro de Hepatología de La Plata. Jefe de la Unidad de Hígado del Instituto Médico Platense. Provincia de Buenos Aires. Alessio Analía Médica del Servicio de Hepatología del Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Alonso Cristina Médica de Planta del Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático del Hospital Universitario Austral. Pilar, Provincia de Buenos Aires. Alvarez Daniel Jefe de Ecografía de la Fundación Favaloro. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Ameigeiras Beatriz Coordinadora del Grupo de Trabajo de Hepatología del Hospital Ramos Mejía. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Anders María Margarita Médica de Planta del Servicio de Hepatología y Trasplante del Hospital Alemán. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Arrigo Diego Subjefe de Virología, Laboratorio Central. Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Avagnina Alejandra Jefa del Servicio de Hepatología de CEMIC. Jefe de la División Patología del Hospital de Clínicas - UBA. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Aziz Horacio Presidente de la Fundación Argentina de Trasplante Hepático y Subjefe del Programa de Trasplante Hepático del Instituto Médico Platense. Provincia de Buenos Aires. 5

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Bandi Juan Carlos Médico de Planta de la Unidad de Hepatología y Trasplante del Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Barbero Rodolfo Jefe de la Unidad de Hepatología. Hospital San Martin de La Plata. Provincia de Buenos Aires. Barreyro Fernando Jefe, Unidad de Hepatología,  Sanatorio Integral IOT. Investigador Asistente, Departamento de Microbiologia,  Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales, Universidad  Nacional  de Misiones, CONICET Benavides Javier Staff de Gastroenterologia Sección Hepatología del Hospital Británico de Buenos Aires. Profesor Adjunto de la U.C.A. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Berbara Daniel Jefe del Servicio de Gastroenterologia y Hepatologia Hospital San Roque, Parana. Entre Rios. Bessone Fernando Profesor Adjunto de Gastroenterología de la Facultad de Medicina de Rosario, Universidad Nacional de Rosario, Rosario, Provincia de Santa Fe. Ex-Presidente de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado AAEEH. Bonacci Martín Hepatólogo del Hospital Privado de Comunidad y del Centro de Especialidades Médicas Ambulatorias - CEMA. Mar del Plata. Provincia de Buenos Aires. Borzi Silvia Médica de Planta a cargo del área de Hepatología del H.I.G.A. Prof. Dr. Rodolfo Rossi de La Plata. Médica Hepatóloga del Instituto Privado IPENSA SA. de la ciudad de La Plata. Provincia de Buenos Aires.

Botto Carlos Coordinador del Grupo de Trabajo de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Alvarez del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Médico Hepatólogo del Sanatorio Mater Dei. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Bouzas Maria Belen Jefa de División Análisis Clínicos del Hospital de Infecciosas Francisco Javier Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Braslavsky Gustavo Coordinador del Area Clínica de Trasplante Hepático del Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Brodersen Carlos Jefe de la Unidad de Gastroenterologia, Hospital Carlos G. Durand. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Bruno Andrés Médico de Planta del Servicio de Hepatologia del Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Bruzzone Maria Celina Bioquímica. Biología Molecular, Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Cairo Fernando Hepatólogo. Médico de Staff del Servicio de Trasplante Hepático del Hospital Británico de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Médico de Staff del Servicio de Trasplante Hepático del Hospital El Cruce. Florencio Varela, Pcia. de Buenos Aires. Campos Rodolfo Profesor Titular Cátedra de Virología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires. Investigador Principal del CONICET. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

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Cañero Velazco María Cristina Médica Gastroenteróloga y Hepatóloga. Directora Ejecutiva del Hospital del Niño de San Justo. La Matanza, Provincia de Buenos Aires. Carbonetti Rodolfo Martín Médico de Planta de la Unidad de Gastroenterología del Hospital de Clinicas Nicolás Avellaneda. Provincia de Tucumán. Cartier Mariano Médico de Planta de la Sección de Hepatología del Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bónorino Udaondo, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Casciato Paola Médica Asociada Sección Hepatología - Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Cattaneo Rodolfo Jefe del Servicio de Gastroenterología, Endoscopia Digestiva y Hepatología del Hospital Rawson. Jefe del Programa Provincial de Hepatitis Viralesde la Provincia de Córdoba. Coordinador Carrera de Especialización en Gastroenterología UCC. Profesor Adjunto Cátedra de Medicina I UCC. Profesor Adjunto de Gastroenterología I y II. Profesor Adjunto de Integración Final. Profesor Autorizado Gastroenterología III. Pcia. de Córdoba. Chao Sara Médica de Planta del Servicio de Gastroenterología del Hospital Presidente Peron de Avellaneda. Ciocca Mirta Hepatóloga Pediátrica del Hospital Alemán de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires Cocozzella Daniel E. Coordinador de Sección Hepatología del Hospital Italiano de La Plata. Médico de Planta del Hospital San Roque de Gonnet. Provincia de Buenos Aires. Colombato Luis Jefe del Servicio de Gastroenterología del Hospital Británico. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Coronel Emma Auditoría Médica del Programa Nacional para el Control de las Hepatitis Virales perteneciente a la Dirección de SIDA e ITS  del Ministerio de Salud de la Nación. Médica Hepatóloga y Gastroenteróloga en consultorios externos de OSECAC y Gedyt. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Costaguta Alejandro Pediatra Hepatólogo del Sanatorio de Niños de Rosario. Subjefe de la Unidad de Hígado y Trasplante Hepático. Consultor Pediátrico de la Sala 15 del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital del Centenario. Rosario, Provincia de Santa Fe. Crespi César Médico de Planta del Servicio de Clínica Médica y Encargado del Area de Hepatología del Hospital Interzonal Especializado de Agudos y Crónicos San Juan de Dios de La Plata. Cuarterolo Miriam Hepatóloga Pediatra. Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. D´Amico Claudia Médica de Planta de la Unidad de Hepatología, CEMA - Centro de Enfermedades Médicas Ambulatorias - Municipalidad de Gral. Pueyrredón. Mar del Plata. D’Agostino Daniel E. Jefe Honorario Servicio de Gastroenterologia-Hepatologia y Coordinador de Trasplante Hepático Intestinal Infantil. Departamento de Pediatria Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Daruich Jorge Médico Hepatólogo. Jefe Sección Hepatología del Hospital de Clínicas José de San Martín. Subdirector del Curso Universitario de Hepatología de la Universidad de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

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Demaría Luis Médico Hepatólogo y Gastroenterólogo del Sanatorio Garay, Santa Fe. Docente de la Cátedra de Gastroenterologia de la Facultad de Medicina de Santa Fe. Descalzi Valeria Jefa de Hepatología de la Unidad de Trasplante Hepático. Instituto de Trasplante Multiorgánico. Hospital Universitario Fundacion Favaloro. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Dirchwolf Melisa Concurrente del Servicio de Hepatopatías Infecciosas del Hospital Francisco J. Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Estepo Claudio Médico de Planta de la Unidad 4 - Hepatopatías Infecciosas del Hospital Francisco Javier Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Fainboim Hugo Jefe de la Unidad 4 - Hepatopatías Infecciosas del Hospital Francisco J. Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Fassio Eduardo Médico Hepatólogo, Jefe de la Sección Hígado, Vías Biliares y Páncreas del Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas. Docente Adscripto de la Universidad de Buenos Aires. Ex-Presidente de AAEEH. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Fay Fabián Director Laboratorio CIBIC. Rosario. Fernández Claudia Médica de Planta del Servicio de Gastroenterología del Hospital Militar Central. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Fernández José Luis Hepatólogo Sanatorio Güemes. Centro Integral de Gastroenterología. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Fernández Nora Jefa de la Sección de Hepatología Clínica del Hospital Británico. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Ferretti Sebastián Médico de Planta del Hospital Centenario de Rosario. Gastroenterólogo de Planta del Sanatorio Parque de Rosario. Jefe de Trabajos Prácticos de Gastroenterología de la Universidad Nacional de Rosario. Rosario, Provincia de Santa Fe. Figueroa Sebastián Hepatólogo. Hospital Dr. Arturo Oñativia. Salta. Flichman Diego Investigador Adjunto del CONICET. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Frider Bernardo Jefe del Departamento de Medicina y Jefe de Hepatología del Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Profesor Titular de Medicina de la Universidad Maimónides. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Frontera Vaca María José Médica de Planta de Hepatología del Hospital Universitario Austral. Provincia de Buenos Aires. Gadano Adrián Jefe de la Sección Hepatología, Jefe del Departamento de Medicina del Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Gaite Luis Hepatólogo. Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático. Clínica de Nefrología, Urología y Enfermedades Cardiovasculares S.A. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Galoppo Cristina Directora Médica del Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Garay Maria Eugenia Jefa del Programa Bioquímico del Hospital Señor del Milagro, Salta.

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García Daniel Jefe del Servicio de Hepatología del Sanatorio Julio Méndez. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Gualano Gisela Médica del Servicio de Hepatología del Hospital Posadas. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

García de Dávila María Teresa Doctora en Medicina. Jefa del Servicio de Patología del Hospital Nacional de Pediatría J.P. Garrahan. Médica de Staff del Servicio de Patología del Hospital Británico de Buenos Aires. Docente autorizada de la Cátedra de Patología de la UBA. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Guma Carlos Jefe División Gastroenterología, Hospital Eva Perón (Ex Castex). Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Garrocho Machado Carlos Jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Centro de Salud Zenon Santillán. Jefe de Trabajo Práctico de la Primera Cátedra de Clínica Médica de la Universidad Nacional de Tucumán. Director de la Residencia de Gastroenterología del Hospital Centro de Salud Zenon Santillán. Provincia de Tucumán. Referente en Hepatitis del Programa Nacional de SIDA y Hepatitis. Godoy Alicia Docente de la Cátedra de Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Rosario y Jefa del Servicio de Patologia del Instituto Gamma. Rosario.

Hadad Leila Médica Asociada al Servicio de Hepatologia en el Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Isla Rodríguez Carlos Rogelio Encargado de Hepatología del Hospital General de Agudos “Parmenio Piñero”, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Krasniansky Diana Coordinación Hepatología Hospital Durand. Staff Hepatología Sanatorio Güemes. Coordinadora Módulo Hepatologia Carrera Especialista Gastroenterología SAGE. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Landeira Graciela Médica de Planta de la Sección Hepatología, Hospital Profesor A. Posadas.

González Jorge Jefe Servicio Hepatitis y Gastroenteritis, Departamento Virología, Laboratorio Nacional de Referencia, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas ANLIS ”Dr. Carlos G. Malbran”. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Levi Diana Ex-Médica de Planta de la Sección Hepatología del Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

González Ballerga Esteban Jefe Consultorio Externo Hospital de Clínicas José de San Martín, U.B.A. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Livellara Beatriz Jefa de Virología/Biología Molecular, Laboratorio Central, Profesora Titular de Biologia Molecular. Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Gruz Fernando Médico de Planta en el Hospital Universitario Fundación Favaloro. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Mandó Oscar G. Director Médico. Jefe de la Sección Hepatología CEMIC. Profesor Asociado del IUC (Instituto Universitario CEMIC). Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

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Manero Estela Médica de Planta de la Sección Hepatología, División Gastroenterología del Hospital de Clínicas José de San Martín - U.B.A. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Marciano Sebastián Médico adscripto Sección Hepatología - Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Muñoz Alberto Médico de la Sección Hepatología del Hospital Dr. Bonorino Udaondo, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Nardi Graciela Médica de Planta de la Unidad de Gastroenterología del Hospital Prirovano. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Marozzi Fernando Gastroenterólogo y Hepatólogo del Hospital J.B. Iturraspe. Ciudad de Santa Fe.

Orozco Ganem Federico Médico de Planta del Programa de Transplante Hepático del Hospital Alemán. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Martínez Alfredo Jefe Laboratorio de Virología Clínica.C.E.M.I.C., Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Paz Silvia Médica Infectóloga, Sala 4, Hospital F.J. Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Martínez Artola Yamila Médica de Planta del Servicio de Hepatologia del Sanatorio Dr. Julio Mendez. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Pedreira Alejandra Médica Hepatóloga Infantil. Unidad 4 -Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Mazzolini Guillermo Médico de Staff del Servicio de Hepatología y Director del Laboratorio de Terapia Génica y Unidad de Hepatología. Hospital Universitario Austral, Fac. Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral. Provincia de Buenos Aires. Mengarelli Silvia Jefa de Sección de Hepatología. Clínica Médica. Hospital San Roque. Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba. Profesora Adjunta Medicina Interna. Facultad de Ciencia Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba.

Pérez Ravier Roberto Jefe de Servicio de Gastroenterología del Hospital Italiano de Mendoza. Hepatólogo a cargo del Programa Provincial de Hepatitis Virales. Mendoza.

Mullen Fernando Anatómo Patologo, Coordinador Patologia Hepatica, Hospital Italiano de Buenos Aires Munné Maria Silvina Servicio Hepatitis y Gastroenteritis. Laboratorio Nacional de Referencia de Hepatitis Virales. ANLIS –INEI “Carlos G. Malbrán”

Poncino Daniel Médico de Planta Sanatorio Dr. Julio Méndez, ObSBA. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Pinchuk Carolina Médica Staff de Seccion Hepatologia - Gedyt. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Piñero Federico Médico de Planta de la Unidad de Hígado y Trasplante Hepático - Hospital Universitario Austral, Pilar, Provincia de Buenos Aires.

Quarleri Jorge Investigador Independiente del CONICET - Docente del Dto. Microbiología, Facultad de Medicina - U.B.A.

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Raffa María Pía Médica de Planta de Trasplante Hepático - Hospital Universitario Austral, Pilar. Provincia de Buenos Aires.

Ruf Andrés Miembro del Equipo de Trasplante Hepático, Hospital Británico, Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Raffa Sebastián Médico de Planta, Unidad de Hígado y Transplante Hepático, Fundación Favaloro. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Ruffillo Gabriela Médica de la Unidad de Hepatología y Gastroenterología del Hospital Nacional Prof. A. Posadas. Médica de la Unidad de Hepatología y Gastroenterología del Hospital Nacional Dr. Baldomero Sommer. Provincia de Buenos Aires.

Ramadán Ariel Jefe de la Sección Hepatología del Hospital Italiano de Rosario. Rosario, Provincia de Santa Fe. Ramonet Margarita Médica Hepatóloga Pediatra. Vicepresidente de la Asociación Latinoamericana de Pediatría. Integrante del Standing Committee -International Pediatric Association. Rey Jorge Jefe División Enfermedades de Transmisión Transfusional. Departamento de Hemoterapia e Inmunohematología. Hospital de Clínicas José de San Martín. UBA. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Ridruejo Ezequiel Sección Hepatología, Departamento de Medicina. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”; Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Unidad de Hepatología y Trasplante Hepatico, Hospital Universitario Austral, Pilar, Provincia de Buenos Aires. Ríos Beatriz Consultora ad honorem de Hepatología en el Hospital Provincial Dr. Castro Rendón. Neuquén, Provincia de Neuquén. Referente del Programa Nacional de Hepatitis Virales del MSN Romero Gustavo Jefe Sección Hepatología. Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Schroder María Teresa Médica de Planta de la Unidad 4 de Hepatopatías Infecciosas del Hospital Franciso Javier Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Presidente de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado - AAEEH. Silva Marcelo Jefe de Hepatología y Trasplante Hepático del Hospital Universitario Austral. Pilar, Provincia de Buenos Aires. Sixto Marcela Jefa de Sección Area Hepatología del Hospital José María Cullen. Santa Fe. Solano Angela Genotipificación y Cáncer Hereditario,  Departamento de Análisis Clínicos, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Solari Joaquín Médico Asociado, Sección de Hepatología del Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Sordá Juan Jefe de la División de Gastroenterología del Hospital de Clínicas José de San martín, UBA. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Spiraquis Adriana Médica Gastroenteróloga de Planta del Hospital Militar Central. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

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Stieben Teodoro Médico del Servicio de Clínica y de Gastroenterología del Hospital San Martín de Paraná. Provincia de Entre Ríos.

Vidiella Gabriela Coordinadora del Programa Nacional del Control de las Hepatitis Virales. Ministerio de Salud de la Nación. Médica Infectóloga.

Tanno Hugo Profesor Titular de Gastroenterología, Director del Postgrado de la Carrera de Gastroenterología de la Universidad Nacional de Rosario,Jefe del Servicio de Hepatología y Gastroenterología del Hospital Provincial del Centenario de Rosario. Rosario, Provincia de Santa Fe.

Villamil Alejandra Médica de Planta de la Seccion de Hepatologia y Trasplante Hepático del Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Tanno Mario Médico de Planta del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Provincial del Centenario de Rosario, Rosario, Provincia de Santa Fe. Tauterys Marilin Médica Concurrente Unidad 4 - Hepatopatías Infecciosas Hospital Dr. Francisco Javier Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Terg Rubén Profesor Consulto de Gastroenterología de la Universidad del Salvador. Jefe Honorario de Clínica del Hospital de Gastroenterología Bonorino Udaondo. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Testa Pablo Jefe de la Sección Hepatología del Hospital Aeronáutico Central. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Villamil Federico Jefe de la Unidad de Trasplante Hepático del Hospital Británico . Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Jefe de Trasplante Hepático del Hospital, El Cruce. Florencio Varela. Vladimirsky Sara Bioquímica de Planta - Laboratorio Nacional de Referencia para Hepatitis Virales. Departamento de Virología. INEI - ANLIS “C.G. Malbrán”. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Zingale Fernanda Especialista en Hepatología y Transplante Hepatico del Instituto CEDIR. Rosario. Provincia de Santa Fe. Zunino Moira Médico Sección 4 Hepatopatías Infecciosas. Hospital Franciso J. Muñiz. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Tsariktsian Guillermo Médico Hepatólogo de Planta del Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

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INDICE Glosario

17 SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS

Vías de transmisión

19

Principales formas de transmisión del HCV en la actualidad. Medidas de Prevención

23

Prevalencia en poblaciones de riesgo: UDIVs, coinfección HIV y HBV

29

Prevalencia en poblaciones de riesgo: Hemodializados crónicos, trasplantados renales, hemofílicos

34

Prevalencia en población general y en donantes de sangre

38

Prevalencia en personal de salud. Conducta frente al accidente laboral

43

Transmisión perinatal e intrafamiliar. Conducta ante parejas discordantes

48

¿En quiénes se debe investigar el HCV? Ventajas y desventajas del screening universal

54

SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO Virología del HCV, nuevos conceptos de la cinética viral y mecanismos de resistencia a las nuevas drogas

57

Diagnóstico serológico

63

Biología molecular. Utilidad en el diagnóstico y en la evaluación de la respuesta al tratamiento

67

Rol de la histología

71

Rol de los métodos no invasivos

75

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INDICE Rol de los métodos genéticos del huésped y del virus en la evaluación del paciente con HCV

80

Algoritmo para el uso de los métodos de diagnóstico en el manejo del paciente con HCV

85

SESION CLINICA Historia natural de la infección por el HCV y factores que pueden modificar su evolución

90

Historia natural de la infección por el HCV en el paciente trasplantado hepático

95

Historia natural de la coinfección HCV/HIV

102

Rol del HCV en el hepatocarcinoma

107

Historia natural y prevalencia de la infección por el HCV en pediatría

112

SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas Indicaciones y contraindicaciones del tratamiento de la hepatitis C

116

Drogas disponibles para el tratamiento

119

Factores predictivos de respuesta al tratamiento

124

Evaluación del paciente candidato al tratamiento

128

Definición de respuesta virológica. Reglas de suspensión. Resistencia a drogas antivirales de acción directa

132

Tratamiento de primera línea en pacientes con genotipo 1 y 4

136

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INDICE Tratamiento de primera línea en pacientes con genotipo 2 y 3

140

Tratamiento en no respondedores

143

Tratamiento en recaídos

147

Tratamiento en pacientes cirróticos

151 SESION TRATAMIENTO

Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos Tratamiento del paciente en lista de espera y en el post trasplante hepático

155

Tratamiento en la insuficiencia renal crónica y de las manifestaciones extrahepáticas

160

Tratamiento en la coinfección con HIV y HBV

167

Tratamiento de la Hepatitis C aguda

172

Tratamiento de la infección por el HCV en pediatría

177

Manejo de los eventos adversos más comunes del tratamiento con Peg-Interferón / Ribavirina

180

Manejo de los eventos adversos más comunes de los Inhibidores de Proteasas e interacciones medicamentosas

186 SESION TRATAMIENTO

Módulo 3: Controversias actuales y perspectivas. Terapias futuras: inhibidores de proteasas de segunda generación y nuevos interferones

190

15

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INDICE Terapias futuras: inhibidores de polimerasas y NS5, regímenes libres de interferón

195

¿Queda lugar para el tratamiento con Peg-Interferón / Ribavirina en genotipo 1?

199

¿En qué situaciones se plantea esperar nuevas terapéuticas?

202

Programa Nacional de Hepatitis Virales: estado actual

206

Accesibilidad a la triple terapia en Argentina

210

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GLOSARIO

Principales abreviaturas y términos utilizados en el texto AAD: Antivirales de acción directa ACE: Análisis de Costo-Efectividad AFP ó άFP: Alfa feto proteína ALT: Alanino aminotransferasa ANMAT: Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología AntiHBc: Anti Core AntiHBs: Anticuerpo contra el antígeno de Superficie del HBV Anti-HCV: Anticuerpo contra el virus de hepatitis C APRI: Aspartate aminotransferase/platelets ratio index ARV: Antirretrovirales AST: Aspartato aminotransferasa AVAC: Años de vida ajustados por calidad AZT: Zidovudina BOC: Boceprevir C/E: Indice costo-efectividad CABA: Ciudad Autónoma de Buenos Aires CD4+: Linfocitos CD4 positivos CDC: Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos de América CERA: Activador continuo del receptor de eritropoyetina CM: Crioglobulinemia mixta CNRL: Centro Nacional de Redes de Laboratorio CNRL-ANLIS: Centro Nacional de Redes de Laboratorio-Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud CR: Complejo de replicación CV: Carga viral D4T: Estavudina ddI: Didanosina DNA: Acido desoxiribonucleico HBV-DNA: Acido desoxiribonucleico del HBV DVR: Donantes vivos relacionados EHGNA: Enfermedad del hígado graso no alcohólico EHT: Enfermedad hepática terminal

EIE: Enzimoinmunoensayo ELISA: Enzimoinmunoanálisis eRVR: Respuesta virológica Rápida extendida FAL: Fosfatasa alcalina FDA: Food And Drug Administration (EEUU) G: Genotipo G-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos recombinante. GGT: Gamma glutamil transpeptidasa HAART: Terapia antirretroviral de alta eficacia HAgC: Hepatitis aguda C HAV: Virus de la hepatitis A HBsAg: Antígeno de Superficie del HBV HBV: Virus de la hepatitis B HCC: Hepatocarcinoma HCV-RNA: Acido ribonucleico del virus de la hepatitis C HCV: Virus de la hepatitis C HDV: Virus de la hepatitis D HEV: Virus de la hepatitis E HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana HSH: Hombres que tienen sexo con hombres HVR: Región hipervariable ICER: Incremental cost-effectiveness ratio IFN: Interferón IICE: Indice incremental de costo-efectividad IMC: Indice de masa corporal IMPDH: Inosina monofosfato deshidrogenasa INCUCAI: Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implantes IP: Inhibidor de las proteasas IRES: Sitio interno de entrada del ribosoma IRF-3: Factor 3- regulador del interferón IRSS: Inhibidores de la recaptación selectiva de la serotonina IRSSN: Inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina y noradrenalina Kd: Kilodaltons LAM: Lamivudina

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GLOSARIO

Principales abreviaturas y términos utilizados en el texto LDL: Low Density Lipoprotein = Lipoproteina de baja densidad LIA: Linear immunoblotting assay LiPA: Linear immuno probe assay log10: Logaritmo en base 10 Mcg: Microgramo MELD: Model for End Stage Liver Disease MMP: Metaloproteínas MU: Mega-Unidades (o millones de unidades) internacionales. NAT: Ensayo de Acidos Nucléicos Nested: Anidada ng: Nanogramos NR: No respondedores NS: Proteínas no estructurales ONG: Organización no gubernamental PCR: Reacción en cadena de la polimerasa PEG IFN: Interferón peguilado PEI: Inyeccion de etanol percutánea pg: Picogramos PKR: Protein-quinasa RNA dependiente PPV: Poliproteína viral PR: Peg-Interferón + Ribavirina QALYs: Quality Adjusted Life Years RAVs: Aparición de variantes resistentes RBV: Ribavirina RE: Retículo endoplásmico RFLP: Polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción RFT: Respuesta de fin de tratamiento rH-EPO: Eritropoyetina humana recombinante RI: Resistencia a la Insulina RIBA: Recombinant immunoblotting assay RIN: Razón Internacional Normatizada RL: Respondedores lentos RMN: Resonancia magnética nuclear RT: Transcriptasa reversa RVR: Respuesta virológica rápida RVS: Respuesta virológica sostenida

RVT: Respuesta virológica temprana SCREENING: Tamizaje SI.NA.VE: Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica SIDA: Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida SNP: Polimorfismo de nucleótido simple TAC: Tomografía axial computarizada TGFβ: Factor de Crecimiento Tumoral β TGR: Terapia guiada por la respuesta TH: Trasplante hepático TIMP: Inhibidor Tisular de Metaloproteínas TLR: Receptores Toll-like TVR: Telaprevir UC: Unidades Centinela UCNI: Usuario de cocaína no inyectable UDIVs: Usuarios de drogas intravenosas UI: Unidades Internacionales US: Ultrasonografía VLP: Partículas símil virus VPN: Valor predictivo negativo VPP: Valor predictivo positivo xVN: Número de veces por encima del valor normal

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Vías de Transmisión

Daniel Poncino, Gustavo Botto, Analía Alessio La hepatitis C (HCV) es una de las causas más comunes de enfermedad hepática crónica en el mundo (2,35%).1, en América Latina (1,3%).2 y en nuestro país (2%).3 Es por ello esencial entender los diferentes mecanismos de transmisión de la infección, en virtud de establecer medidas de control que prevengan la misma.2 Los factores de riesgo asociados a la adquisición de la infección, fueron determinados sobre pacientes con enfermedad aguda. Estos factores de riesgo nos permiten separar las vías de transmisión en más eficientes, cuando se trata de grandes o repetidas exposiciones percutáneas directas a la sangre (transfusión de sangre, trasplante de órganos sólidos de donantes infectados, consumo de drogas endovenosa (DEV), inyecciones terapéuticas inseguras), o menos eficientes cuando se trata de pequeñas exposiciones percutáneas de dosis única (punción accidental con aguja contaminada) o por la exposición a la mucosa de sangre o fluidos derivados del suero (transmisión vertical, sexual).4 También hay evidencia que el medio ambiente puede servir como un depósito para el virus existiendo transmisión del HCV por exposiciones percutáneas inaparentes como la que sucede cuando hay contaminación cruzada de las agujas y jeringas reutilizadas, frascos de medicamentos de usos múltiples, bolsas de infusión y todo lo utilizado para la DEV. Hay que tener en cuenta que en un porcentaje variable de casos no es posible aún establecer cuál es el mecanismo de contagio tanto a nivel mundial (40 %) como en nuestro medio (25 %).5 Estas vías de transmisión varían de acuerdo al país que se trate, en los países desarrollados la DEV es la principal vía de contagio mientras que en los subdesarrollados aún persiste la transfusión de sangre o productos de la sangre poco o mal controlados y la reutilización o pobre esterilización de agujas, catéteres, sets de infusión etc. Las vías de transmisión las podemos dividir en: 1) Iatrogénica: a) Transfusión de sangre: En el pasado, representaba la principal vía de transmisión de la HCV con más del 10 % de infecciones agudas informadas en algunas publicaciones6. Con la detección del anti HCV desde principios de los 90 y las técnicas de biología molecular llamadas NAT (Test de amplificación de ácido nucleico) desde finales de los 90 se ha logrado eliminar casi por completo el riesgo de transmisión transfusional del HCV a tal punto que en EEUU en el año 2003 se calculó menos de un caso en 1 millón de transfundidos y disminución de la transmisión a menos del 1%.7,8,9 En Argentina la mayoría de los casos de HCV registrados en las diferentes Unidades Centinelas ocurrieron en la franja de 45-65 años lo que justifica el alto porcentaje de 23,5 % de pacientes que tenían antecedente transfusional.5 b) Transfusión de factores de coagulación u otros productos de la sangre: es igual de efectiva por lo que la prevalencia de HCV en hemofílicos era del 99%, pero con el uso de factores recombinantes, nuevos casos de infección son raros. c) Trasplante de órganos: es una vía de transmisión eficaz raramente vista hoy en día. Los órganos donados son controlados para prevenir la HCV pero algunos casos son ocasionalmente vistos.10 d) Inyecciones terapéuticas inseguras: Reutilización de agujas, jeringas, catéteres, set de infusión usados en procedimientos invasivos era una importante vía de transmisión en el pasado. Con las estrictas medidas sanitarias esta vía es poco común en países desarrollados, pero persiste en algunas áreas del mundo llegando

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS a significar hasta el 40% de las infecciones por HCV mundiales.11 e) Hemodiálisis: Infección por el HCV en pacientes sometidos a hemodiálisis era frecuente en el pasado debido a las transfusiones de sangre sin analizar. Aunque la prevalencia del HCV ha disminuido drásticamente, por la detección de anti HCV en donantes de sangre y el uso de eritropoyetina, todavía se producen pequeños brotes ocasionales, incluso en los países ricos en recursos. Una forma de transmisión son prácticas específicas, tales como el manejo de las muestras de sangre junto a medicamentos o suministros limpios y el uso de carros móviles para administrar medicamentos inyectables.12 2) Uso de drogas endovenosa: a) Reutilización de agujas y jeringas es hoy en día el mecanismo de transmisión más eficaz del HCV en países desarrollados. b) Elementos para la preparación de DEV: compartir, contenedores de la solución de la droga (cucharas), filtros (algodón) y el agua usada para mezclar la droga sería un mecanismo adicional menos eficaz. El antecedente de DEV en HCV es diferente según se trate de pacientes mayores (75-90%) que en menores de 30 años (30 %).13 Si bien en América Latina y en la Argentina la transfusión de sangre y derivados continúa siendo el principal mecanismo de transmisión, este se encuentra en franca disminución, al mismo tiempo que el uso de DEV e intranasal se está incrementando, siendo hoy en día, el segundo mecanismo más importante.14 En Argentina tomando en conjunto la DEV y la inhalatoria actualmente constituye el 20 % (11,1% DEV y 9,8% inhalatorio) de acuerdo al relevamiento del período 2007-2010 realizado por las unidades centinelas.5 3) Transmisión ocupacional: es la que sufren los trabajadores de la salud expuestos a punciones con agujas contaminadas. La transmisión no ha sido documentada cuando la piel o mucosa intacta es expuesta a la sangre y raramente sucede cuando la exposición de sangre es a la piel no intacta. Las enfermeras experimentan las tasas de exposición más altas, seguidos por los residentes. Un estudio que analiza el riesgo de exposición a sangre accidental entre los cirujanos en formación demostró que en el último año de formación, el 99% de los residentes habían sufrido una lesión por pinchazo, y en el 53% de las personas expuestas, la lesión implicó un paciente de alto riesgo.15 Una revisión sistemática de 22 estudios que informaron un total de 6.956 lesiones con agujas contaminadas con el VHC demostró tasas de seroconversión oscilan entre el 0% y el 10,3%, con una media de 0,75%.16 Salpicaduras en los ojos son relativamente comunes entre los profesionales dentales y los cirujanos, aunque con frecuencia son reconocidos, se han descrito casos anecdóticos de transmisión del HCV de esta forma y otros fluidos corporales. Por otra parte, la prevalencia de la infección por HCV entre los trabajadores de la salud, incluyendo a los cirujanos generales y traumatólogos, no es mayor que la población general, con un promedio de 1% a 2%, y es 10 veces menor que la de la infección por VHB. Menos frecuente aún es la posibilidad que los trabajadores de la salud infectados por el VHC transmitan ésta infección a los pacientes.4,17 4) Transmisión madre a hijo: el porcentaje de transmisión es 4 a 7 % y solo sucede cuando el HCV RNA es positivo en el suero de la madre en el momento del parto. Trabajo de parto prolongado después de la rotura de membranas y el monitoreo fetal interno se han asociado con la infección perinatal. No ha habido ninguna asociación con el parto vaginal, cesárea o la lactancia. La coinfección con

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) aumenta la tasa de transmisión de 4 a 5 veces.4,18 5) Transmisión Sexual: es una vía de transmisión del HCV controvertida, a pesar que se ha encontrado HCV RNA en semen, secreción vaginal y saliva y que en el 15%-20% de los casos de hepatitis C aguda no se ha informado ningún otro factor de riesgo, excepto el contacto sexual con una o múltiples parejas infectadas.19 El riesgo en parejas heterosexuales monógamas es muy bajo (incidencia de 0,23% por año y 0,37 por 1000 personas por año). Este riesgo puede incrementarse cuando existen determinadas condiciones como infecciones de transmisión sexual (sífilis, herpes, etc.), frecuencia y tipo de actividad sexual (nº de parejas, sexo anónimo, sexo anal sin protección, fisting, sangrado durante el acto sexual) y en particular en el caso de hombres que tienen sexo con hombres HIV positivos en los cuales se alcanza un 25 %.20 En nuestro país el 50% de las unidades centinelas no reportaron el antecedente y los que lo hicieron varía entre el 3,5 y el 35,8%.5 6) Otras vías de transmisión: hay otros numerosos modos biológicamente posibles de transmisión además de los ya mencionados. Estos incluyen procedimientos cosméticos (tatuajes, piercing), tratamientos odontológicos (en una reciente revisión no se ha encontrado evidencia12), cirugías mayores, uso de drogas intranasal, acupuntura. En la mayoría de las regiones del mundo, no hay datos suficientes para determinar si estos factores de riesgo contribuyen con la transmisión del HCV en general. En aquellos países donde se han realizado estudios adecuados, ninguna de estas actividades se han asociado de manera consistente con la transmisión del HCV. Conclusiones Las vías de transmisión más importantes son la DEV, transfusiones no controladas, inyecciones terapéuticas inseguras, ocupacional, madre hijo y sexual. La importancia de cada una varía de acuerdo a la prevalencia de HCV y al desarrollo económico en cada país. En Argentina la drogadicción y las transfusiones son las más frecuentes. Bibliografía 1. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect. 2011; 17(2):107-15 2. Sosa A, Riquelme A, Arrese M. Routes of transmission of hepatitis C virus. Annals of Hepatology 2010; 9 (suppl): S30-S33. 3. Consenso Argentino Hepatitis C 2004. 4. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C virus infection. WorldJ Gastroenterol 2007; 13(17): 2436-2441 5.Vladimirsky S y col. Vigilancia de hepatitis virales en Argentina: Análisis de información obtenida por las Unidades Centinela 2007-2010. Acta Gastroenterol Latinoam 2013; 43:22-30. 6. Alter HJ, et al. Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis. N. Engl. J. Med 1989;321:1494. 7. Pomper GJ et al. Risks of transfusion-transmitted infectons: 2003. Curr Opin Hematol 2003; 10: 412 8. Schuttler CG et al. Hepatitis C virus transmission by a blood donation negative in nucleic acid amplification test for viral RNA. Lancet 2000;355:41. 9. Perez V, Isla R, Poncino D. Vías de transmisión del Virus C. Consenso Argentino Hepatitis C. 2007;17-20

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Principales formas de transmisión del HCV en la actualidad. Medidas de prevención. Beatriz Ameigeiras, Graciela Landeira, Melisa Dirchwolf

Introducción Si bien la epidemia por hepatitis C ha evolucionado y presenta nuevas tendencias en la actualidad tales como una disminución en forma significativa de la incidencia de casos nuevos de hepatitis C, habiendo prácticamente desaparecido la hepatitis postransfusional, la drogadicción intravenosa continúa siendo la vía principal de contagio (1,2) y en aproximadamente el 10- 40% la vía continúa siendo desconocida (3). Otras formas de contagio hoy prevalecen siendo de importancia relevante la debida a la transmisión nosocomial, relacionada con los procedimientos médicos tanto diagnósticos como terapéuticos que describiremos más adelante. Esta vía ha sido reportada en forma de brotes con creciente frecuencia en el mundo, constituyendo actualmente un importante problema de Salud Pública. ¿Cuáles son las prácticas hospitalarias relacionadas a procedimientos como una forma de creciente reconocimiento que se convierten en factores de riesgo para la infección por virus C? Transfusión de hemoderivados En el pasado, la transfusión de hemoderivados representaba el principal factor de riesgo para la transmisión de hepatitis C, con más del 10% de infecciones agudas detectadas en algunos reportes (4). El posterior inicio del screening para anti-HCV desde principios de los años 90 ha logrado eliminar casi por completo el riesgo de transmisión transfusional de HCV (5). Actualmente, la evidencia de transfusiones sanguíneas como causa de transmisión de HCV se describe principalmente en pacientes politransfundidos, como ocurre en pacientes con talasemia o hemofilia. La prevalencia de anti-HCV en ellos que recibían regularmente concentrados de factores de coagulación previo a la instauración de adecuados procedimientos para la inactivación viral era del 84 al 100% (6). Desde la utilización rutinaria de factores de coagulación correctamente inactivados o recombinantes, la identificación de casos nuevos de HCV es infrecuente (7). Con las técnicas de biología molecular, llamadas genéricamente NAT (Nucleic acid Amplification Technique) implementadas a finales de los 90, para la detección del material genético del virus HCV con el fin de disminuir el período de ventana de no detección mediante las técnicas de ELISA, se estima una disminución en 5 a 10 veces del riesgo de transmisión transfusional del HCV mediante la utilización en los bancos de sangre de pruebas de biología molecular (8). Otra prueba desarrollada para el diagnóstico de la infección HCV es la determinación mediante una técnica de ELISA de anticuerpos monoclonales contra el antígeno del Core del virus HCV (HCV core-Ag). Esta prueba estandarizada permite la detección cualitativa del antígeno en sangre, reduciendo la ventana serológica previo a la aparición de anticuerpos durante la infección aguda (9). El estudio de HCV core-Ag permitió la detección de HCV alrededor de un mes y medio antes que la detección de anti-HCV y sólo dos días más tarde que el ARN HCV (6). Esta prueba fue implementada como una alternativa más barata y accesible a las pruebas de biología molecular. En la Ciudad de Buenos Aires, actualmente se encuentra disponible un test para la detección del HCV core-Ag. Su comercialización en nuestro país fue aprobada en el año 2005. Se realizó un estudio en el Hospital Fernández de Buenos Aires donde se tamizaron 4272 unidades de sangre mediante HCV

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS core-Ag como método complementario al anti-HCV entre los años 2005 y 2006. El mismo demostró que la implementación de esta prueba aportó un aumento en la seguridad transfusional (6). Hemodiálisis: factor de riesgo aún vigente Dentro de los grupos de mayor riesgo de trasmisión de hepatitis C nosocomial se encuentran los pacientes en hemodiálisis crónica. La hepatitis C es la causa más frecuente de enfermedad hepática en pacientes renales crónicos en hemodiálisis, representando a su vez una importante causa de morbi-mortalidad en éstos (3). Existe una importante variación en la prevalencia de seropositividad para HCV en sujetos en hemodiálisis según la zona involucrada, con reportes de anti-HCV positivo oscilando desde 1,9% (Reporte Anual Eslovenio 2001), hasta 84,6% (Arabia Saudita). En Argentina en el año 2006 se reportó una prevalencia de 11 a 24% (comparado con 51% en 1992-1994) y una incidencia anual de 0,05 a 2,7% (2). A pesar de la dramática reducción en el requerimiento transfusional de esta población, las infecciones por HCV de novo en hemodializados fueron identificadas aún tras la ausencia de otros factores de riesgo parenterales, por lo que se sugirió la fuerte sospecha de trasmisión nosocomial de hepatitis C de paciente a paciente en las unidades de hemodiálisis y debido a fallas en las normas de bioseguridad. Se realizaron estudios filogenéticos virales que demostraron la gran homología de las cepas detectadas (10,11). Uno de los factores de riesgo en los pacientes sometidos a hemodiálisis crónica y con mayor asociación estadística para la seropositividad para HCV es el tiempo en hemodiálisis (12-14). Hospitalización, cirugía y realización de procedimientos ambulatorios La transmisión nosocomial ha sido reportada en diferentes ámbitos de la salud. En un estudio español, que incluyó 109 casos de infección HCV aguda, la hospitalización fue el único factor de riesgo identificado en el 67% de los pacientes estudiados: a 33 pacientes se les realizó un procedimiento quirúrgico, 24 fueron internados en un Servicio de Emergencia y los restantes fueron sometidos a un proceso diagnóstico o terapéutico (15). Respecto a la transmisión de HCV por administración de medicación a través de multiviales contaminada con el virus, existen numerosos reportes de brotes en relación a su utilización en varios pacientes simultáneamente. En un trabajo retrospectivo realizado en Atlanta a partir de un brote detectado en 4 pacientes hospitalizados, el factor de riesgo identificado en común fue la administración de solución salina de un frasco multivial (16). La forma de utilización de anestésicos como el propofol (17) o heparina también ha sido ampliamente reportada. En todos estos reportes se realizó el análisis viral filogenético, detectándose en los pacientes involucrados cepas muy estrechamente relacionadas que indican un origen en común. Otras exposiciones percutáneas han sido involucradas con la transmisión de HCV, como la medición de glucemia a través de glucómetros con lancetas de resorte en salas de internación, en donde se detectaron deficiencias en bioseguridad relacionadas a la utilización de estos dispositivos (18,19) La trasmisión relacionada a la realización de procedimientos diagnósticos invasivos como la colonoscopía es aún controversial. Si bien ha sido reportada como único factor de riesgo en algunos reportes franceses (20) que sugieren que la trasmisión del virus está ligada a la realización de biopsias en endoscopía (21); en otros ha sido desestimada su implicancia (22). En un reporte español

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS recientemente, se describe la trasmisión de HCV en pacientes sometidos a colonoscopía si bien no pudo determinarse la vía de contagio a través del colonoscopio (no pudo descartarse la utilización de medicación endovenosa). En un reciente reporte español, se identifica como responsable probable al procedimiento anestésico (23). Es importante recalcar que esto ocurre cuando no se respetan las normas de bioseguridad y un frasco y la vía debe utilizarse para cada paciente, no utilizar frascos multidosis. Otras intervenciones han sido involucradas como la realización de procedimientos invasivos como punción lumbar, toracentesis, inyecciones intramusculares o partos múltiples (24). La transmisión a partir del personal de salud infectado con el virus HCV a los pacientes es infrecuente. Sin embargo, se ha reportado a través de anestesistas HCV positivos (25), cirujanos HCV positivos que sufrieron pequeñas heridas percutáneas durante el procedimiento quirúrgico (26), así como también por personal no médico encargado de la colocación de vías venosas en el quirófano (27) y de la administración de medicación (algunos de estos casos se encontraban ligados al abuso de narcóticos por parte del personal involucrado). Trasplante de órganos y tejidos La trasmisión de HCV asociada al trasplante de órganos ha sido ampliamente reportada (29, 31). Previo al screening rutinario con anti-HCV, el riesgo de contagio era muy elevado. Actualmente la detección de anti-HCV en donantes de órganos y tejidos es rutinaria; los donantes HCV positivos son considerados marginales y su utilización está reglada por los organismos de procuración en casos muy seleccionados (en receptores HCV positivos, con su expreso consentimiento). (28). Si bien la pesquisa de anti-HCV ha disminuido sustancialmente la transmisión de HCV en el contexto del trasplante, existen reportes de trasmisión de HCV de donantes anti-HCV negativos que se encontraban cursando una infección aguda en período de ventana (29). Por este motivo, fue propuesto por el CDC en el año 2011 la realización del test de ácidos nucleicos (NAT) en donantes considerados de alto riesgo parenteral para decidir la utilización de determinados órganos, o en situaciones de extrema urgencia, para el seguimiento y adecuado tratamiento del receptor. En nuestro país, en un trabajo publicado en el 2007 se detectó la infección por HCV “de novo” en el 7% de los 268 pacientes sometidos a trasplante hepático (30), sugiriéndose como una posible fuente de contagio el donante del órgano anti-HCV negativo. Debido a que un paciente puede ser donante para aproximadamente 100 receptores de tejidos, el CDC ha establecido en el 2011 la realización de anti-HCV y test de ácidos nucleicos en todos los tejidos almacenados (29). A pesar de estas medidas, se han reportado casos de trasmisión de HCV en donantes sometidos a NAT con resultados falsos negativos, por lo que se insiste en la pronta información al organismo de procuración al detectar la transmisión viral para impedir la utilización de otros tejidos del donante involucrado (29). Sugerencias Hay sociedades, como La Sociedad de Epidemiología de los Cuidados de la Salud de América, que recomiendan que los profesionales infectados por el VHC que superan ciertos niveles de viremia deberían utilizar doble guante siempre y cambiarlo repetidamente durante el mismo procedimiento,

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS independiente del paciente para todos los procedimientos invasivos y para todo contacto con membranas mucosas o piel no intacta, y se les prohíbe la realización de actividades de Categoría III identificadas como asociadas con un riesgo definido para la transmisión de la infección por patógenos transmitidos por la sangre a pesar de la utilización de los procedimientos de control de infecciones adecuadas (incluye a todas las cirugías). Realizar cargas periódicamente (una vez al año). Son supervisados por especialistas en el tema. Estos principios y prácticas deben hacerse explícitos en las políticas institucionales y deben ser reforzados a través de la educación en el servicio para todo el personal involucrado en la atención directa al paciente, incluidas las de ambulatoria en los centros de atención. La eficacia de estas medidas debe ser monitoreada como parte del proceso de supervisión. Por el contrario cuando la carga es menor no existe prohibición para el profesional de la salud en cuanto a los procedimientos a realizar, sí sobre las normas de bioseguridad. ¿Podría realizarse esto en nuestro País? ¿Cuántos de los profesionales de la salud están testeados? Cuadro1. Medidas sugeridas para la optimización de la prevención de la transmisión nosocomial del HCV.

Prevención de transmisión nosocomial de HCV

Transfusión de hemoderivados

Agregar al screening con anti-HCV: técnicas biología molecular (NAT) o ELISA HCV Ag core.

Hemodiálisis

Normativas estrictas de seguimiento, higiene y bioseguridad en HD (Guías KDIGO 2008)(16)

Hospitalización, cirugía y realización de procedimientos ambulatorios

Revisar medidas de bioseguridad, descarte material descartable y esterilización material reutilizable, preparación correcta / uso individualizado de medicación multivial.

Transplante de órganos y tejidos

Identificación de donantes de alto riesgo. Screening adicional con NAT, reporte precoz.

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Prevalencia en poblaciones de riesgo: Usuarios de drogas (UD), coinfección HIV y HBV Silvia Mengarelli, Sara Vladimirsky, Marilín Tauterys

Introducción El consumo de drogas endovenosas es un reconocido factor de riesgo para la transmisión del virus de la Hepatitis C (HCV) (1). El rol del consumo de drogas ilegales no endovenosas como factor de riesgo para la transmisión del HCV es más controvertido y difícil de establecer aunque la prevalencia en esta población es mayor que en los individuos no adictos. (2) Por tener rutas comunes de adquirir la infección, la coinfección HIV/HCV es frecuente; esta asociación empeora el pronóstico del paciente e incrementa la morbilidad y mortalidad (3, 4). Por similar razón, es frecuente la coinfección del virus de la Hepatitis B (HBV) con el HCV, aunque la prevalencia global de esta entidad es menos conocida y probablemente subestimada por el fenómeno de la infección oculta por HBV. (5) Prevalencia de HCV en Usuarios de Drogas (UD) En nuestro país se han reportado prevalencias de HCV en distintos trabajos publicados desde el año 2000, tanto en adictos a drogas endovenosas como no endovenosas. Las series encontradas son: en drogadictos atendidos en un centro de recuperación se halló una prevalencia del 67.3% (adictos endovenosos y no endovenosos ) (6), en drogadictos endovenosos reclutados en la calle del 54.6% (7) y en usuarios de cocaína no inyectable del 7.5% (8). Sobre esta última población se encontró que la asociación entre la infección por HCV y el consumo de drogas no endovenosas es atribuible al hecho de compartir elementos de aspiración. (9) En Córdoba en un estudio sobre 3944 individuos se observó que el 7,6% de los Anti HCV reactivos, consumían drogas endovenosa el 4,6%. (10) De la información disponible en nuestro país no podemos inferir sobre las tendencias en el tiempo de la prevalencia HCV en poblaciones adictas, pero a nivel internacional ha sido reportado que, aunque las prevalencias acumuladas durante los dos primeros años de adicción están bajando, las incidencias permanecen altas, sobre todo en adictos jóvenes y por lo tanto es altamente recomendable estimular las prácticas para la reducción de riesgos en el consumo de drogas e incorporar al tratamiento antiviral a los adictos infectados. (11) Coinfección HCV en pacientes HIV Las coinfecciones pueden ser expresadas teniendo como denominador al HIV o al HCV. En nuestro medio la prevalencia HCV es mayor a la de HIV (relación inferida de ambas infecciones en datos de donantes en bancos de sangre), sería esperable que las coinfecciones expresadas en términos de HIV sean mayores a las que se reportan en términos HCV. De acuerdo a esto se puede establecer que: • Coinfección con HCV en pacientes HIV La prevalencia de HCV reportada en poblaciones con HIV en nuestro país es variable depen diendo del momento y la población estudiada. Se encontraron prevalencias que oscilaron entre un 12% y un 59 %. (12, 13, 15, 16,17) 29

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En adictos endovenosos HIV positivos se encontró una prevalencia del 88%. (7) Podría desprenderse que, en nuestro país, estas prevalencias han ido decreciendo, 58.5% en una serie de pacientes del año 1994 (14) versus 21% en una serie de pacientes del año 2004 (12), aunque las poblaciones seleccionadas, en estos estudios, fueron muy heterogé- neas. En una gran serie de pacientes seguidas en el tiempo en EEUU se concluyó que la prevalencia de HCV ha ido disminuyendo en todos los grupos HIV excepto en usuarios de drogas endovenosas. (18)

• Coinfección con HIV en pacientes con HCV En un análisis realizado sobre pacientes registrados entre los años 2007 y 2011 en las Uni- dades Centinela para Hepatitis Virales se registró la coinfección con HIV en 0/13 casos de HC Aguda, en 86/998 (8.6%) de las Hepatitis C crónicas y en 8/17 (48%) Infecciones dobles Hepatitis B y Hepatitis C. La coinfección HIV en los pacientes con HCV crónica mostró aso- ciación en menores de 40 años, drogadicción endovenosa, conducta sexual y consumo de drogas inhalatorias. Las prevalencias variaron en los distintos hospitales nacionales que re- portan sus datos, oscilando entre 0 y 10.2%. (19) En una serie de casos del Hospital Posadas de la Provincia de Buenos Aires se encontró esta prevalencia en un 22% de pacientes. (20) En un estudio retrospectivo y multicéntrico en Argentina, de cinco Unidades de Trasplante Hepático (entre julio de 2005 a marzo de 2010) se observó que 52 pacientes HIV positivos incluidos en lista para trasplante hepático, 40 de ellos (76%) estaban coinfectados con HCV. (21) Coinfección HCV en pacientes con Hepatitis B (HVB) Aunque se debería aplicar el mismo razonamiento que se menciona en relación a la coinfección con HCV/HIV, sin embargo en la coinfección HBV/HCV, la información disponible es escasa. Las Unidades Centinelas para Hepatitis Virales en Argentina registraron, en el período 2007-2011, 17 casos de infección doble por HCV y HBV, mientras que la monoinfección HCV se registró en 1011 (13 de ellos aguda) y la monoinfección HBV (aguda ó crónica) en 964. Esto podría traducirse en que la coinfección HCV/HBV expresada en términos, tanto de HCV o de HBV, fue del orden del 1.7%. (19) Datos internacionales reportan en individuos infectados con HCV una prevalencia de coinfección con HBV del 1.4% y de exposición a HBV del 35%. (22) No se disponen datos en nuestro país de infección oculta o exposición al HBV en pacientes con infección por HCV. Prevalencia de HCV en otras poblaciones de riesgo: en una población de trabajadores sexuales masculinos (n=82p) se reportó una prevalencia de infección triple HIV/HCV y HBV del 2.4%. (23) Prevención en estos grupos: está documentado en la literatura científica que las intervenciones que combinan estrategias de tratamiento médico para las adicciones y recomendaciones de prácticas de inyección segura son eficaces para disminuir la seroconversión de la hepatitis C en adictos. (24)

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS En nuestro país existen organizaciones no gubernamentales que trabajan intensamente en promover políticas de reducción de riesgos. (25) Dada la creciente evidencia de transmisión de Hepatitis C en hombres que tienen sexo con hombres infectados con HIV, es de interés estimular prácticas de sexo seguro en esta población, para prevenir la transmisión del HCV. (26, 27) Conclusiones • La epidemiología, en nuestro país, de la coinfección de HCV con los llamados grupos espe ciales como Usuarios de Drogas e infectados con el HIV, refleja lo que ocurre a nivel global. • Es escasa la información disponible en cuanto a la coinfección HCV/HBV, por lo que se deberían registrar las mismas con el instrumento de notificación correspondiente. • La prevención de la transmisión del HCV en estos grupos se debería centrar en concientizar la reducción de factores de riesgo y estimular a las prácticas de sexo seguro. • Este consenso debería recomendar que estas políticas sean estimuladas e implementadas desde las organizaciones científicas y autoridades de salud pública del país y promovidas por organizaciones no gubernamentales.

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Prevalencia en poblaciones de riesgo: Hemodializados crónicos, trasplantados renales, hemofílicos. Cristina Alonso, Adriana Spiraquis, Carolina Pinchuk

La presencia de HCV es mayor en los pacientes con diálisis crónica y trasplantados renales que en la población general, siendo muy variables los rangos en los distintos países. (1), (2), (3), (4) Insuficiencia renal y diálisis: De acuerdo al Registro Argentino de Diálisis Crónica 2011 cerca del 1.0 % de los nuevos pacientes presentan anticuerpos contra el virus C de la Hepatitis antes de ingresar a diálisis crónica en 2011, con disminución muy significativa desde 2004, cuando el porcentaje se ubicaba en el 2%. La prevalencia del HCV en Diálisis Crónica en 2011 a nivel nacional es del 4,92 %, 14 provincias presentan una prevalencia menor, La Pampa (1,70 %), Chaco, Entre Ríos, Corrientes y Misiones son las que menor valor presentan mientras que los porcentajes mayores le corresponden a Santa Cruz (21 % positivos) Jujuy, Chubut, Tucumán y Catamarca. La prevalencia es más elevada entre los 20 y los 44 años de edad y es mayor, sin alcanzar valores significativos, en varones que en mujeres. El riesgo de infección es mayor en pacientes que reciben Hemodiálisis que los de Diálisis Peritoneal, siendo mayor a medida que aumenta el tiempo en diálisis (38,7 % de los pacientes con 16 o más años de tratamiento). (5) Trasplante renal: Es muy significativo el aumento de la Tasa de Trasplante renal en los últimos 8 años, a expensas de la mayor donación de órganos, Argentina, está primera en Latinoamérica y tercera en América en 2011, detrás de Estados Unidos de Norteamérica y Canadá. (5) .La prevalencia de infección por HCV en trasplantados renales está sujeta a variaciones geográficas. Los receptores de trasplante renal con infección por HCV presentan mayor progresión a la hepatopatía, riesgo aumentado de pérdida del injerto y menor sobrevida. 6,7,8,9 Los pacientes trasplantados renales HCV positivos tienen sobrevida significativamente mayor a aquellos que permanecen en hemodiálisis, por lo cual la infección por HCV no debe ser una contraindicación para el trasplante. (10),(11),(12) Prevención: En todos los pacientes al ser incluidos por primera vez en hemodiálisis o cuando sean transferidos desde otra unidad de diálisis deben realizarse las pruebas diagnósticas para la infección por HCV. En los pacientes con serología negativa para HCV la determinación de anticuerpos con EIA debe repetirse cada seis meses. En los pacientes que presenten alteraciones de las enzimas hepáticas de causa inexplicable, se debe determinar el RNA y/o carga viral del HCV. Si se detecta una nueva infección por HCV y se sospecha que es nosocomial (desde el uso de la eritropoyetina es la vía más común de infección), debe realizarse determinación de RNA o carga viral a todos los pacientes que han sido expuestos, de ser negativos se debe repetir en un intervalo de 2-12 semanas. Las unidades de hemodiálisis deben garantizar la implementación de procedimientos estrictos de control de infecciones, para prevenir la transmisión de patógenos a través de la sangre, incluyendo el HCV, con atención especial al manejo de medicamentos inyectables, prácticas de higiene que prevengan la transferencia directa o a través de equipos o superficies contaminadas, de sangre o de fluidos contaminados con sangre y de desinfección de manos. No se recomienda el uso de máquinas exclusivas

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS para pacientes infectados con HCV. Todos los candidatos a trasplante renal deben ser evaluados para descartar infección por HCV. (13),(14) Pacientes hemofílicos El virus de la Hepatitis Crónica C (HCV) adquirida a partir de concentrados en los ´70 y principios de los ´80, constituye un importante problema de salud en pacientes con trastornos hereditarios de la coagulación (15). En un estudio reciente realizado en Australia en estos pacientes, donde el objetivo fue demostrar la prevalencia, sobrevida a la enfermedad y respuesta al tratamiento, se demostró, como era de esperar, que la prevalencia del HCV fue mayor en pacientes con trastornos de la coagulación más severos como resultado de una mayor exposición a la contaminación de productos de la sangre.(16) La prevalencia del HCV en pacientes con hemofilia fue del 72%, similar a la reportada en los Países Bajos (68%).(17), el Reino Unido (76%)18 y Brasil (63%)19 aunque menor a la de Estados Unidos (89%).(20) En la Fundación de la Hemofilia fueron evaluados 416 adultos y 114 niños con anti HCV positivo. En el 80% de los casos las aminotransferasas se encontraron en valores normales. Se realizó la determinación de HCV RNA por técnica de PCR a 336 adultos y 100 niños, resultando positiva en el 80% y 67% de los casos, respectivamente. La determinación del genotipo (G) realizada por el método de LiPA (Line Immuno Probe Assay) mostró la siguiente distribución: en 256 adultos, G1 73,4% (59% de ellos G1a), G2 7%, G3 14,4% G4 0,8% y mixtos 4,3% (superior a la prevalencia de la población general en nuestro país); en 29 niños, G1 67% (48,3% de ellos 1b), G2 7%, G3 7% y mixtos 17,2%. Seguramente la prevalencia del genotipo 1 se relaciona con los países de procedencia de los factores (Estados Unidos y Europa). En 121 pacientes tratados antes de 1985 (13,4%) se demostró la coinfección con HIV. Fueron biopsiados 100 pacientes, 30 niños y 70 adultos. En el primer grupo se encontraron lesiones compatibles con hepatitis crónica leve en 21 pacientes (70%), moderada en 8 (27%) y cambios mínimos en 1 (3,3%). Cabe hacer notar la ausencia de cirrosis. En el segundo grupo se encontró hepatitis crónica leve en 24 pacientes (34,3%), hepatitis crónica moderada en 18 (25,7%), hepatitis crónica severa en 3 (4,3%) y cirrosis en 25 (35,7%). Cuatro de los pacientes cirróticos tenían coinfección con HIV. Cuando los hallazgos histológicos se relacionaron con la edad de este grupo se observó cirrosis en 19 de 40 pacientes (47%) mayores de 40 años, y en 5 de 30 (17%) menores de 40 años demostrándose la importancia del factor edad en relación al desarrollo de la cirrosis. No se detectó ningún caso de hepatocarcinoma. (21) Un estudio del Reino Unido mostró que la causa de muerte por hepatocarcinoma (HCC) en pacientes hemofílicos fue 6 veces mayor que en la población general. En Italia se observó, luego de un seguimiento de 4 años a 385 pacientes hemofílicos, una incidencia de HCC de 1.6% a diferencia de la población hemofílica argentina, en la que no se detectó ningún caso. (23), (25) No se han podido correlacionar los niveles de aminotransferasas, el genotipo, la viremia y la lesión histológica hepática. Sin embargo, los niveles de HCV RNA fueron mayores en el grupo de pacientes coinfectados con HIV. (22)

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS Conclusiones Hemodializados crónicos, trasplantados renales Cerca del 1.0 % de los nuevos pacientes que ingresan a diálisis crónica presentan HCV positivo, con significativa disminución respecto al 2004 cuando la prevalencia era del 2%.A nivel Nacional la prevalencia del HCV en Diálisis Crónica es del 4,2 %.Hay mayor riesgo de infección con Hemodiálisis que con Diálisis Peritoneal. Los trasplantados renales con infección por HCV presentan mayor progresión a la hepatopatía y a la pérdida del injerto y menor sobrevida. Sin embargo la sobrevida es mayor a aquellos que permanecen en Diálisis, por lo cual la infección por HCV no debe ser una contraindicación para el trasplante. En todos los pacientes con IRC predialítica y en los que ingresen por primera vez en diálisis o sean trasladados desde otra unidad de diálisis deben realizarse las pruebas diagnósticas para la infección por HCV, si son negativos se realizará HCV semestral. Ante cualquier aumento inexplicable de las enzimas hepáticas se debe determinar el RNA y/o carga viral del HCV. Si se detecta una nueva infección por HCV y se sospecha que es nosocomial debe realizarse RNA y/o carga viral a todos los pacientes expuestos, de ser negativos repetirse en intervalo de 2-12 semanas. No se recomienda el uso de máquinas exclusivas para pacientes infectados con HCV, pero se deben garantizar la implementación de procedimientos estrictos de control de infecciones. Del mismo modo todos los candidatos a trasplante renal deben ser evaluados para descartar infección por HCV. Pacientes hemofílicos El virus de la Hepatitis Crónica C adquirida a partir de concentrados en los ´70 y principio de los ´80, constituye un importante problema de salud en pacientes con trastornos hereditarios de la coagulación. En la Fundación de la Hemofilia fueron evaluados 416 adultos y 114 niños con anti HCV positivo. En el 80 % de los casos las aminotransferarsas se encontraban normales, sin embargo la determinación del HCV RNA por técnica de PCR fue positiva en el 80% de los adultos y en el 67 % de los niños. La presencia del genotipo 1 fue del 73,4% en adultos y 67% en niños, relacionado probablemente con los países de procedencia de los factores (Estados Unidos y Europa). No se han podido correlacionar los niveles de aminotransferasas, el genotipo, la viremia y la lesión histológica hepática. Sin embargo, los niveles de HCV RNA fueron mayores en el grupo de pacientes coinfectados con HIV.

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS 7. EsforzadoN, Campisto JM. Contrib Nephrol. 2012; 176:54-65. 8. Alonso C, Mandó O, Fernández José Luis. Consenso Argentino de Hepatitis C 2007. 9. M Sherman ,S Shafran, K Burak, et al. Magnament of chronic hepatitis C: Consensus guidelines. Can J. Gastroenterol Vol 21 Suppl C June 2007. 10. Kliem V et al. Geographical prevalence, risk factors and impact of hepatitis B and C after renal transplantation. Clinical Nephrology, Vol. 71- No. 4/2009 (423-429). 11. Morales JM, Aguado JM.Kidney transplantation in patient with hepatitis C virus infection. Contri Nephrol, 2012;176: 77-88. 12. Hepatitis C virus infection in haemodialysis and kidney transplant patients. Baid-Agrawal S et al. Rev MedVirol, 2008 Mar-April;18(2):97-115. 13. KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney International (2008) 73 (suppl 109). 14. Mbaeyi, C; Thompson, N.D, Hepatitis C virus screening and management of seroconvertions in hemodialysis facilities. Seminars I Dialysis, 2013; Vol 26 (4):439-46. 15. Zoulim F, Baillly F. New approaches to the management of hepatitis C in 2012. Haemophilia 2012; 18: 2833. 16. Northcott MJ, Ong WL, Walsh M, McCarthy P, Belleli D, Tran H. Prevalence of transfusion acquired hepatitis C in an Australian bleeding disorders population. Haemophilia 2013; 1-6. 17. Posthouwer D, Plug I, van der Bom JG, Fischer K, Rosendaal FR, Mauser-Bunschoten EP. Hepatitis C infection among Dutch haemophilia patients: a nationwide crosssectional study of prevalence and antiviral treatment. Haemophilia 2004; 11: 270–5. 18. Ahmed MM, Mutimer DJ, Elias E et al. Acombined management protocol for patients with coagulation disorders infected with hepatitis C virus. Br J Haematol1996; 95: 383–8. 19. Barbosa AP, Martins RM, Teles SA, Silva SA, Oliveira JM, Yoshida CF. Prevalence of hepatitis C virus infection among Haemophiliacs in Central Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz 2002; 97: 643–4. 20. Troisi CL, Hollinger FB, Hoots WK et al. A multicenter study of viral hepatitis in a United States hemophilic population. Blood 1993; 81: 412–18. 21. AlonsoC, Fernandez JL, Daruich J.Consenso Argentino de Hepatitis C 2007.31-34. 22. Picchio Gr, Nakatsuno M, Boggiano C et al. Hepatitis C genotype and viral titer distribution among Argentinean haemophilic patients in the presence or abscence of HIV. J Med Virol 1997;52:219-225. 23. Darby Sc, Ewart DW, Giangrande PL, et al. Mortality from liver cancer and liver disease in haemophilic men and boys in UK given blood products contaminated with chronic Hepatitis C.UK hemophilia Center Directir´s Organization. Lancet 1997; 350:1425-1431. 24. Tradati F, Colombo M, Mannucci PM, et al. A prospective multicenter study of hepatocellular carcinoma in Italics hemophiliacs with chronic hepatitis C. The Study Group of The Italian Haemophilia Centers. Blood 1998; 91:1173-1177. 25. Telfer P, Sabin C, Devereux H et al. The progression of HCV- associated liver disease in a cohort of haemophiliac patients. Br J Haematol 1994;87:555-561.

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Prevalencia en población general y en donantes de sangre. Jorge González, Jorge Rey, Fernando Marozzi

La Argentina está considerada un país de baja prevalencia para la infección con HCV (menor a 2%) básicamente por la información generada en el tamizaje de bancos de sangre (1)(2), que no es precisamente una muestra poblacional por ser un grupo seleccionado. Por otra parte, la información obtenida desde la clínica no es la más adecuada teniendo en cuenta la historia natural de la hepatitis C justamente llamada “epidemia silenciosa” por su características subclínicas y/o asintomáticas de presentación y una lenta evolución medida en años (3). En epidemiología la información mas difícil de obtener es la referida a “población general” (PG) ya que ante la imposibilidad de estudiarla en su totalidad, el desafío es obtener una muestra representativa a pesar de la diversidad que este “grupo” presenta. No obstante existen técnicas estadísticas y probabilísticas que permiten solucionar –al menos en parte- esta imposibilidad (4). En nuestro país no existen estudios poblacionales con estas características, básicamente por la dificultad de obtener un muestreo representativo. Solo uno en la ciudad de Derqui en la Pcia. de Bs As (5) donde se comunica una prevalencia del 0.87% de antiHCV+ se empleo una metodología de muestreo adecuada para ser representativa de la población general de esa ciudad. Tabla 1 (a). Esta carencia de estudios poblacionales se ve agravada por la diversidad de las características que uno puede analizar cuando considera la “población general” de Argentina, dada la heterogeneidad geográfica, climática y socio cultural, que conforman los cuarenta millones de habitantes, con casi 90% de población urbana agrupados en no más de seis o siete conglomerados de alta densidad por tratarse de un país semidesértico demográficamente hablando (6). No obstante existen estudios parciales de poblaciones que están sesgados por su diseño. Así el estudio de poblaciones por demanda espontánea inducida por invitación a la realización de estudios gratuitos de laboratorio (tamizaje) Tabla 1 (b) y en otras donde se tenía el conocimiento previo de una endemicidad elevada ya sea por el mayor número de pacientes provenientes de un mismo lugar o por mayores prevalencias en donantes de sangre en determinada región, fenómenos observados en algunos lugares del interior del país. Tabla 1 (c). Estos resultados contribuyen a mostrar la heterogeneidad epidemiológica del país y de alguna manera construir –parcialmente- componentes de un todo utópico –epidemiológicamente hablando- como lo es la “población general”. TABLA 1 Población general (a) Lugar y año (duración) Pte. Derqui (Bs As) 2003 (m)

Muestreo

n

prevalencia

Probabilístico en etapas múltiples

1 472

0.87 %

Obs. / Ref. (6)

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TABLA 1 Población general (b) Lugar y año (duración)

Muestreo

Buenos Aires 1996 (s)

Demanda espontánea inducida por invitación (DEII)

Buenos Aires 1996 (s)

DEII

Rosario (SF) y Gualeg (ER)

n 666

prevalencia

Obs. / Ref.

5.6%

(7)

7 107

2.8%

(8)

DEII

5 460

3.4%

(9)

Salta 2000 (s)

DEII

722

3.3%

(10)

Rosario 2004 (n i)

DEII

570

0.175%

(11)

Lara (Tucumán) 2006 (m)

DEII

102

0

CABA 2012 (m)

DEII

954

1.69%

(13)

CABA 2012 (d)

DEII

123

4,06%

(14)

41% pobl.

(12)

Población general con endemicidad elevada (c ) O´Brien (Bs As) 1999 (m)

DEII

1 817

5.6 %

79% pobl.

(15)

Wheelwright (SF) 2004 (n i)

DEII

1 814

4.9 %

31% pobl. (16)(17)

Rufino (SF) 2004 (n i)

DEII

452

2.2%

(18)

DEII

1 936

7.3%

(19)

DEII (aleatorio)

2 008

7.1%

Córdoba (69.8%) Rio Cuarto (Cba) (18.6%) Villa María (Cba) (11.5%) 2004/5 (m) Crz del Eje (Cba)2004/5 (m)

Cabe destacar que en todos estos estudios los factores de riesgo de los individuos infectados están más relacionados con prácticas médicas invasivas no seguras, en un pasado no muy lejano, que con conductas o hábitos de vida con riesgo de infección para HCV. Inmediatamente surgen algunas preguntas: esta situación se ha modificado?, hemos detenido la transmisión por esta vía?, seguramente no existe una única respuesta, el país no es uniforme, pero ciertamente queda mucho por hacer. Los Donantes de Sangre (DS) constituyen un grupo cada vez más selecto de individuos sanos o al menos asintomáticos, que declaran no tener, ni haber tenido Hepatitis, no tener hábitos de vida que implican un riesgo de infección parenteral, son en general adultos jóvenes y alrededor de un sesenta y cinco por ciento son de sexo masculino. De manera que no representan ni deben ser extrapolados sus datos a la población general. Más aún, el Plan Nacional de Sangre desde mediados de la década anterior está trabajando con marcado éxito en cambiar el modelo de donación de sangre, de voluntario hacia una donación altruista y repetitiva para lograr una mejor selección del DS. 39

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS Otra consecuencia epidemiológicamente relevante es que las prevalencias de este grupo selecto (DS) han ido disminuyendo año a año en todas las regiones como puede verse en las Tablas 2 y 3. La mejora en los reactivos utilizados y en la eficiencia del procesamiento contribuyen a ello, pero sin duda se trata fundamentalmente de la mejora en la selección del donante. Otra acción en la misma línea de lograr la mayor seguridad respecto de la sangre a transfundir lo constituye la incorporación de la detección de Ag. Si bien la detección de Ag del core de HCV no detecta muestras con RNA de HCV por debajo de 20000 UI/ml (20), es una alternativa para reducir el período de ventana de los anticuerpos antiHCV. En un estudio realizado en Bancos de Sangre (BS) (21), encontraron una prevalencia de muestras HCV Ag +/anti HCV – de 1 en 4272 donantes, con RNA HCV+ y seroconversión 16 días después. Los mismos autores comunicaron posteriormente una prevalencia, en 7265 DS, de 0,014% (22). No obstante la baja prevalencia y la sensibilidad reducida, el Ministerio de Salud de la Nación incorpora –desde 2013- como obligatoria entre las determinaciones a realizar en las unidades a transfundir el Ag de HCV (23). Finalmente con la incorporación de la Biología molecular al tamizaje de DS se logrará alcanzar la máxima seguridad -posible en la actualidad- para la sangre a transfundir, aunque su utilización aun no alcanza a todos los BS. En la actualidad se están utilizando técnicas de Biología molecular en el área metropolitana de la ciudad de Buenos Aires, en Rosario, en la ciudad de Neuquén y en la provincia de Córdoba, único lugar del país dónde es mandatorio. Hasta 2012 se comunicaron hallazgos de períodos de ventana para HCV (RNA positivo, serología negativa) de 1 en 218905 donantes (24) y de 1 en 42595 (25). TABLA 2 - Prevalencia en Banco de Sangre y detalle de totales estudiados y positivos Plan Nacional de Sangre. MSAL de la Nación. (26) AÑO

NOA NEA Cuyo Centro Sur Total

2008

0,71 0,58 0,66 0,66 0,64 0,66

2009

0,89 0,44 0,46 0,53 0,50 0,55

2010

0,53 0,18 0,53 0,43 0,57 0,43

2011

0,50 0,16 0,59 0,42 0,56 0,42

TABLA 3 NOA

NEA

Cuyo

Centro

Sur

AÑO

Nº DS % controlad aHCV+

Nº DS % controlad aHCV+

Nº DS % controlad aHCV+

Nº DS % controlad aHCV+

Nº DS % controlad aHCV+

2008

45 853

0,71 38 031 0,58 29 699 0,66 259 996 0,66 23 782

0,64 397 361 0,66

2 614

2009

42 795

0,89 38 250 0,44 29 644 0,46 292 362 0,53 23 311

0,50 426 362 0,55

2 351

2010

42 641

0,53 47 066 0,18 30 742 0,53 325 774 0,43 15 918

0,57 462 141 0,43

1 972

2011

50 372

0,50 33 916 0,16 28 923 0,59 353 638 0,42 19 104

0,56 485 953 0,42

2 061



TOTAL Nº DS % controlad aHCV+

Nº DS aHCV+

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS Notablemente según esta información, por año en nuestro país se detectan alrededor de dos mil individuos infectados, solamente considerando este sistema. Es este el numero de pacientes ingresados a la atención medica en el periodo?. Seguro no lo es en la cantidad de individuos reportados por el Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud (SNVS), lo que en un punto evidencia otro tema en el que queda mucho por hacer como es mejorar la accesibilidad a la atención médica.(27).

Conclusiones i) PG: en nuestro país no existen estudios epidemiológicos extendidos representativos de la población general. La diversidad demográfica observada hace aún más difícil extrapolar datos parciales. No obstante la información publicada en distintas poblaciones especiales por distintos grupos de investigación contribuye a avanzar en su conocimiento, pero reafirma la dificultad de lograr un muestreo representativo y sin ningún tipo de sesgo metodológico. Sin embargo, nuestro país cuenta con estudios muy bien diseñados respecto de la representatividad de la muestra en nuestra población, pero referidos solo a factores de riesgo para enfermedades no transmisibles, realizados en 2005 y 2009 (28). Sería muy útil que se incorporara a estas encuestas la posibilidad de estudiar también algunas enfermedades transmisibles, sobre todo asintomáticas, como es la Hepatitis C. Tendríamos de esa manera una real dimensión del problema además de contribuir al monitoreo de las intervenciones para su control. ii)DS: la mejor selección del donante lograda y la incorporación lenta y paulatina, pero inexorable de la BM al tamizaje, reducirán notablemente la posibilidad de infección por vía transfusional, aunque lograr la uniformidad en todo el país es todavía un tema pendiente. Ambos temas resaltan la importancia de trabajar en la eliminación de las vías parenterales de transmisión, para alcanzar el control de la infección. Bibliografía 1. Lavanchy, D. (2011), Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clinical Microbiology and Infection, 17: 107–115. doi: 10.1111/j.1469-0691.2010.03432.x 2. Kershenobich D., et al .Trends and projections of hepatitis C virus epidemiology in Latin America. Liver Int. 2011 Jul;31 Suppl 2:18-29. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02538.x. Review. 3. Davis GL, et al. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 2010;138:513-21. 4. Robledo Martín J. Población de estudio y muestreo en la investigación epidemiológica. Nure Investigación, nº10, Noviembre 2004. 5. INDEC Censo Argentino 2010. 6. O¨Flaherty et al. XIII Congreso Arg Hepatología (2005);PO 8545.Acta GL. Vol35 supl 2. año 2005. 7. H. Argerich, H. Muñiz, H. Udaondo y LNR-INEI-ANLIS C.G.Malbrán; Consenso Arg de HCV 2004 8. Htal de Clínicas, Htal Ramos Mejía; Htal J. Méndez. Consenso Argentino de HCV 2004. 9. Fay O, CTSP, Htal del Centenario, Rosario, Santa Fe. Consenso Argentino de HCV 2004. 10. Htal del Milagro (Salta),Htal Muñiz y LNR-INEI-ANLIS C.G.Malbrán. Consenso Arg de HCV 2004

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS 11. Fay, F et al. XIII Congreso Arg de Hepatología (2005).P 8544. Acta GL. Vol 35 supl 2. año 2005. 12. Soria SM, et al Prevalence of liver diseases in a small rural community isolated in the mountain heights: clinical, biochemical and ultrasonographic study. Acta G L 2006 Dec;36(4):174-81. Spanish. 13. Fainboim H, et al. U4, Lab Virología, Lab A. Clínicos, Residencia, Htal Muñiz (CABA). XVII Congreso Argentino de Hepatología (2013) P-9. Acta GL. Vol 43 supl 1. año 2013 14. Otegui Mares, L et al, LNR-INEI-ANLIS C.G.Malbrán, AAEEH, Fund HCV sin Fronteras.XVII Congreso Argentino de Hepatología (2013) P-10. Acta GL. Vol 43 supl 1. año 2013. 15. Picchio GR, et al. High prevalence of infection with a single hepatitis C virus genotype in a small rural community of Argentina. Liver Int 2006; 26: 660–5. 16. Bessone et al, XIII Congreso Arg Hepatología (2005).PO 8525.Acta GL. Vol 35 supl 2. año 2005. 17. Golemba MD et al. High prevalence of hepatitis C virus genotype 1b infection in a small town of Argentina. Phylogenetic and Bayesian coalescent analysis. PLoS One. 2010 Jan 18;5(1):e8751 18. Ramadan A, et al. Prevalencia de infección por HCV enRufino, Santa Fe; Acta G. L. Vol. 36 (Supl.3): S69; 2006. 19. Dra. Silvia Estela Mengarelli. Hepatitis C. Realidad epidemiológica en la Provincia de Córdoba. 2011. Tesis doctoral. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Argentina. 20. Bouvier-Alias et al; Hepatology, 36:211-8. 2002 21. Pascuccio MS et al; Medicina, 67:771-4. 2007 22. Gendler SA et al; Rev Arg de Transfusión, Vol XXXIII N° 2: 126-127. 2007 23. Ministerio de Salud de la Nación Argentina, Plan Nacional de Sangre; Especialidad Hemoterapia, Normas Administrativas y Técnicas. Resolución Nº 797/2013, pág 43 24. Acevedo M E, et al “Outcome of NAT implementation in a Regional Blood Center in Argentina”. Vox Sanguinis 2012, 103 (suppl 1):152-153 25. Livellara B. Hosp. Italiano, CABA. comunicación personal 26. Maschio M, et al. Plan Nacional de Sangre. MSAL de la Nacion. Comunicación personal. 27. Sanjeev Arora et al Outcomes of Treatment for Hepatitis C Virus Infection by Primary Care Providers N Engl J Med 2011; 364:2199-2207June 9, 2011DOI: 10.1056/NEJMoa1009370 28. Rev Argent Salud Pública, 2011; 2(6):34-41.

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS

Prevalencia en personal de salud. Conducta frente al accidente laboral. Javier Benavides, Silvia Borzi y Carlos Garrocho Machado

Prevalencia en el personal de salud (PS): La prevalencia mundial del virus de hepatitis C (HCV) es de aproximadamente 2% (180000000 de portadores), con importantes variaciones geográficas (8% en Africa del norte y levemente inferior a 2% en Sudamérica).(1) En el PS estas cifras se incrementan debido al riesgo de sufrir accidentes laborales con pacientes (ptes.) portadores del HCV.(2). Sin embargo, no existen grandes estudios de prevalencia en esta población y los datos existentes se basan en publicaciones de centros individuales o grupos regionales de centros de salud. Definiciones (3). PS: Toda persona (médicos; enfermeras/os; empleados; estudiantes; contratistas; trabajadores o voluntarios de salud pública, etc.) cuyas actividades requieran del contacto con ptes., sangre u otros fluidos corporales en instituciones dedicadas al cuidado de la salud. Exposición: Toda injuria percutánea (punción o corte con aguja o con objetos afilados o puntiagudos) o contacto de mucosas o de la piel no intacta con sangre, tejidos u otros fluidos potencialmente infecciosos. Fluidos corporales potencialmente infecciosos Fluidos infecciosos: Sangre; fluidos corporales visiblemente contaminados con sangre; semen; secreciones vaginales. Con respecto a estos dos últimos, aunque está demostrado que pueden transmitir los virus HBV, HCV y HIV por vía sexual, no fueron implicados en la transmisión de estos virus al PS. Fluidos potencialmente infecciosos: Líquidos cefalorraquídeo; sinovial; pleural; pericárdico; ascítico y amniótico. El riesgo de transmisión de los virus HCV; HBV y HIV por estos fluidos al PS no se conoce y no fue evaluado en estudios epidemiológicos. Fluidos no infecciosos (a menos que estén contaminados con sangre): Heces; saliva; esputo; lágrimas; sudor; vómito; orina. El riesgo de transmisión de HCV, HBV y HIV por estos fluidos se considera extremadamente bajo. Otras situaciones de riesgo: Contacto directo (sin barrera de protección) con concentrados de virus en laboratorios de investigación. Mordeduras humanas: Tanto la persona que sufrió la mordedura como aquella que la infligió deben ser evaluados clínicamente para una potencial transmisión de estos virus. Riesgo de transmision ocupacional: El virus HCV no se transmite eficientemente a través de exposición ocupacional. Se calcula que el riesgo de seroconversión es del 1.8% (rango: 0 a 7%). En un trabajo se sugiere que la única vía eficaz de transmisión es el accidente con agujas huecas. Es muy rara la transmisión por contacto con mucosas y no se ha documentado la transmisión del HCV por contacto con la piel, intacta o no.

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS Investigadores alemanes registraron 1431 accidentes laborales a lo largo de 5 años. 166 pacientes fuente presentaban HCV Ac (+). No se observó ninguna seroconversión. En este trabajo se revisaron 22 estudios, en los que la tasa de seroconversión fue de 0 a 10.3% (Media: 0.75%). La incidencia de hepatitis C aguda post accidente fue del 0.4% en Europa y del 1.5% en el este de Asia.(4). En dos estudios realizados en Turquía, sobre 595 y 139 enfermeras, la positividad de HCV Ac fue del 5.4% y del 7.9%, cifra que aumentó con la mayor antigüedad laboral.(5),(6). En otro estudio turco, sobre 449 accidentes no se halló ninguna seroconversión. Cabe destacar que en este trabajo el 58% de los accidentes se produjo al manipular residuos.(7). En un trabajo multicéntrico italiano, el riesgo de accidentes fue de 1 a 15 por cada 100 intervenciones y la tasa de seroconversión fue del 1 a 2%.(8). En un estudio de seguimiento realizado en el Reino Unido a lo largo de 10 años, se registraron 626 accidentes laborales con una seroconversión del 2,2%. Los factores de riesgo para la seroconversión fueron el uso de agujas huecas y la profundidad de la injuria.(9). En un estudio multicéntrico europeo con un seguimiento de 11 años se registraron 264 accidentes con 60 casos de seroconversión (22.7%). Los factores de riesgo fueron: uso de agujas huecas (OR: 100); profundidad de la herida (OR: 155) y sexo masculino del trabajador (OR: 3.1). En el análisis univariado, la carga viral > 6 logs aumentó 11 veces el riesgo de seroconversión comparada con una carga viral < 4 logs.(10). En un estudio de EEUU se postula que los cirujanos en formación son los que tienen mayor riesgo, por ser los más propensos a sufrir este tipo de accidentes. El 99% de los cirujanos jóvenes tuvo algún accidente, aunque sólo el 49% lo reportó. Esto refleja un sub-registro de accidentes.(11). En un estudio multicéntrico realizado en el Norte de Italia, sobre 5174 procedimientos con material punzante hallaron sólo 2 seroconversiones a anti HCV (+) luego de accidentes, con un riesgo de seroconversión del 0,2%.(12). En otro trabajo italiano que incluyó 511 trabajadores de la salud se encontró una seroprevalencia de HCV Ac del 4.7%.(2). En un trabajo multicéntrico catalán, se detectaron 3 casos de seroconversión sobre un total de 443 exposiciones (riesgo de seroconversión 0,7%). En todos los casos los ptes. fuente estaban coinfectados con HIV.(13). En Corea, un trabajo sobre 711 portadores de HCV demostró que el principal factor de riesgo para contraer la infección fue el antecedente de haber sufrido accidentes con agujas (OR: 4.7), aunque no investigaron específicamente si se trataba de TS.(14). En un estudio argentino sobre 128 accidentes hubo 8 expuestos a pacientes HCV positivos con un solo caso de seroconversión (0,8%).(15). Conducta frente al accidente laboral Las implicancias del accidente laboral implican al menos cuatro aspectos: i) Riesgo de seroconversión y de desarrollar hepatopatía por HCV; ii) Aspectos psicológicos para el TS (ansiedad; angustia; sensación de aislamiento; inhibición en las relaciones sociales y sexuales; etc); iii) Riesgo de transmisión del HCV del TS a los ptes. y iv) Aspectos laborales y legales.(16). Prevención La prevención de los accidentes laborales mediante la educación del PS y la vigilancia estricta del cumplimento de las normas de bio-seguridad es la principal forma de evitar la propagación de los virus HBV, HCV y HIV en esta población. Esto reviste especial importancia en el caso de la hepatitis

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS C, ya que no existe una vacuna para proteger al personal ni un tratamiento efectivo para evitar la seroconversión una vez producido el accidente. Recursos materiales: Descartadores adecuados de objetos corto-punzantes. Agujas y cánulas con dispositivos de seguridad. Uso de guantes y protección ocular. RECURSOS HUMANOS: Adecuada carga horaria laboral y relación entre el Nº de TS / ptes. para evitar el aumento del riesgo por fatiga, stress y sobrecarga de trabajo. Manejo Post-Exposición: i) Inmunoglubulina (IG): No se demostró la efectividad de la IG en la prevención de la seroconversión HCV post accidente. ii) Interferón +/- Ribavirina: No hay estudios sobre la utilidad del tratamiento antiviral en la profilaxis post-exposición (PPE) del HCV. Estos fármacos no están aprobados para dicha indicación. Los datos existentes sugieren que se requiere una infección establecida para que el interferón +/- ribavirina sean efectivos. En ausencia de una PPE efectiva contra el HCV, el manejo post exposición debe ser dirigido a identificar los factores de riesgo tanto en el paciente fuente como en el accidentado y a detectar precozmente la seroconversión, a fin de decidir la estrategia terapéutica (tratamiento en agudo vs esperar la resolución espontánea [15 a 25%]; tratamiento precoz en caso de no producirse dicha resolución). (17). Medidas iniciales: Lavado de la herida con agua y jabón (piel). Enjuague con agua (mucosas). No se recomienda (pero no está contraindicado) el uso de antisépticos en las heridas. Estudio de la fuente: Se debe evaluar toda la información disponible en la Historia Clínica de los pacientes fuente. Éstos deben ser informados del incidente, se debe pedir el consentimiento informado para obtener muestras de sangre (especialmente HIV) y se debe asegurar en todo momento la confidencialidad de los datos. Test inicial: ALT y HCV Ac. Ante un resultado (+): Test confirmatorio (HCV RNA). Fuente inmunocomprometida (HIV +; inmunosupresión; diálisis, etc): HCV RNA cualitativo. Fuente desconocida: Aplicar las recomendaciones para fuente HCV (+). Estudio inicial del accidentado: ALT y HCV Ac. Ante una serología basal (+), se debe considerar infección preexistente y seguir el manejo habitual de cualquier paciente portador de HCV (test confirmatorio; PBH; tratamiento). Seguimiento: Fuente (-): Repetir HCV Ac y ALT a los 3 y a los 6 meses. Fuente (+) o desconocida: HCV RNA: A las 2 a 4 semanas. HCV RNA (-): Repetir a las 6 a 8 semanas. Repetir ALT y HCV Ac a las 4 a 6 semanas, a los 3 y a los 6 meses.(16)-(19). Conclusiones Hay escasos datos publicados sobre el riesgo de contraer HCV luego de un accidente laboral y sobre

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS prevalencia del HCV en TS. Sería de utilidad que las ART comunicaran los casos y se reportaran estos resultados a las sociedades científicas. Todos los hospitales y centros de salud deberían tener un comité de accidentes para hacer relevamiento, seguimiento y comunicación de los resultados. Sobre los escasos datos encontrados, el riesgo de infección por HCV luego de un accidente está por debajo del 1 %. Los trabajadores con mayor riesgo serían los vinculados a áreas quirúrgicas en etapa de formación. El mayor riesgo de seroconversión se observa en los accidentes con agujas huecas y con pacientes coinfectados con HIV. La prevención del accidente y el seguimiento adecuado y precoz del TS accidentado siguen siendo las principales herramientas para evitar las consecuencias de la exposición al HCV. La contención psicológica del TS reviste también gran importancia. Bibliografía 1. El Serag HB: Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2012; 142 (6): 1264-73 2. Catalani C, Biggeri A, Gottard A, Benvenuti M, Frati E, Cecchini C: Prevalence of HCV infection among health care workers in a hospital in central Italy. Eur J Epidemiol. 2004;19(1):73-7 3. Centers for Disease Control and Prevention. Updated US Public Health Service Guidelines on the management of occupational exposures to HBV, HCV, and HIV and recommendations for post-exposure prophylaxis. MMWR Recomm Rep 2001; 50 (RR-11): 1-67. 4. Kubitschke A, Bader C, Tillmann HL, Manns MP, Kuhn S, Wedemeyer H. [Injuries from needles contaminated with hepatitis C virus: how high is the risk of seroconversion for medical personnel really?]. Internist (Berl) 2007 Oct;48(10):1165-72. 5. Ayranci U, Kosgeroglu N.: Needlestick and sharps injuries among nurses in the healthcare sector in a city of western Turkey. J Hosp Infect. 2004 Nov;58(3):216-23. 6. Kosgeroglu N, Ayranci U, Vardareli E, Dincer S.: Occupational exposure to hepatitis infection among Turkish nurses: frequency of needle exposure, sharps injuries and vaccination. Epidemiol Infect. 2004 Jan;132(1):27-33. 7. Kuruuzum Z, Yapar N, Avkan-Oguz V, Aslan H, Ozbek OA, Cakir N, Yuce A.: Risk of infection in health care workers following occupational exposure to a noninfectious or unkown source. AJIC: American Journal of Infection Control 2008;36:27-31. 8. Puro V, De Carli G, Scognamiglio P, Porcasi R, Ippolito G: Risk of HIV and other blood-borne infections in the cardiac setting: patient-to-provider and provider-to-patient transmission. Ann N Y Acad Sci. 2001 Nov;946:291-309. 9. Tomkins, S. E., Elford, J., Nichols, T., Aston, J., Cliffe, S. J., Roy, K., Grime, P. and Ncube, F. M. (2012), Occupational transmission of hepatitis C in healthcare workers and factors associated with seroconversion: UK surveillance data. Journal of Viral Hepatitis, 19: 199–204 10. Yazdanpanah Y, De Carli G, Migueres B, Lot F, Campins M, Colombo C, Thomas T, Deuffic-Burban S, Risk Factors for Hepatitis C Virus Transmission to Health Care Workers after Occupational Exposure: A European Case-Control Study 11. Makary MA, Al-Attar A, Holzmueller CG, Sexton JB, Syin D, Gilson MM, Sulkowski MS, Pronovost PJ: Needlestick injuries among surgeons in training. N Engl J Med. 2007 Jun 28;356(26):2693-9. 12. Argentero PA, Zotti CM, Abbona F, Mamo C, Castella A, Vallino A, Luzzi B, De Carli G: Regional surveillance of occupational percutaneous and mucocutaneous exposure to blood-borne pathogens in health care workers: strategies for prevention.. Med Lav. 2007 Mar-Apr;98(2):145-55.

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Transmisión perinatal e intrafamiliar. Conducta ante parejas discordantes María Cañero Velasco, Miriam Cuarterolo, Marcela Sixto

La prevalencia de la infección por el virus HCV en niños en países desarrollados oscila entre 0,1 y 0,4%, 0,2 % para aquellos menores de 12 años y de 0,4% para los niños entre 12 y 19 años . Durante los últimos 10 años el modo predominante de transmisión de la hepatitis C en niños ha sido la vertical (TV) (60% de los niños infectados) que ocurre en el 5-10% de los casos, principalmente en el último trimestre del embarazo, en el parto ó en el período perinatal. La infección entonces puede ocurrir tanto intraútero (IU) ó en el momento del parto. Muchos factores han sido reportados por influir en la tasa de transmisión incluyendo la carga viral materna elevada (mayor de 106 copias /ml), la coinfección con HIV, parto dificultoso ó prolongado, ruptura prematura de membranas, maniobras de monitoreo fetal en el momento del parto. Si la madre es Anti-HCV positiva durante el embarazo debe realizarse el HCV-RNA en el último trimestre para detectar el nivel de viremia .El rol de la cesárea electiva para reducir la tasa de transmisión madre-hijo es controversial. La TV es menor en niños con HLA D13 y en aquellos con reactividad de CD4 especifico para HCV detectable que en aquellos sin estos marcadores. La evidencia es insuficiente con respecto a la lactancia materna en cuanto a aumentar el riesgo de transmisión a pesar que se puede detectar HCV-RNA en calostro. No hay diferencias en la TV frente para los diferentes genotipos del HCV, tampoco hay relación entre la presencia o ausencia de infección HCV en el primer embarazo versus el segundo o frente a los siguientes nacimientos, ni aun frente a gemelos. Los lactantes son considerados infectados si el HCV-RNA es positivo en 2 ó más ocasiones. La infección IU es sospechada cuando el RNA es positivo ya a los 3 días de vida, sin embargo en la gran mayoría los niveles son detectables después de varias semanas de vida. Un lactante puede tener detectable el Anti-HCV hasta los 18 meses de vida mostrando la presencia de anticuerpos maternos. La infección crónica es definida como la persistencia de HCV-RNA por al menos 6 meses, el clearance de la infección es determinado por la persistente desaparición del HCV-RNA (la edad media es de 15 meses para los infectados por TV). La persistencia del RNA positivo en el primer año de vida esta asociada con menor clearance viral y las ALT elevadas (>5 veces N) con mayor clearance. En niños infectados perinatalmente la perdida del HCV-RNA puede reflejar una viremia transitoria ó una infección resuelta. En los casos de TV, la tasa de cronicidad es extremadamente alta, el clearance viral espontáneo parece ser mayor en los niños infectados parenteralmente y puede llegar al 35 a 45% en la adolescencia. Sin embargo el clearance viral en los niños infectados por TV parece ser dependiente del genotipo con un rango de 2,4 a 25. Los niños infectados con genotipo 3 tienen un clearance espontáneo mayor que aquellos infectados con genotipo 1. La coinfección con una madre HIV aumenta las tasas de infección por HCV en el niño. (40% versus 7,5% en no infectados). La tasa de transmisión intrafamiliar (TI) del HCV oscila entre el 0.5 y 7 %.

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS En Italia, se obtuvo una prevalencia global de transmisión intrafamiliar del HCV del 9% (95% IC 7.1% a 11.1%), siendo entre los contactos sexuales del 14% y del 5.1% para los contactos no sexuales. Existen dos patrones de transmisión intrafamiliar del HCV, horizontal y perinatal Las rutas de transmisión horizontal son múltiples y pueden estar presentes en una misma familia simultáneamente, variando según el área geográfica. El diagnóstico de transmisión horizontal intrafamiliar (THI) del HCV se basa en la presencia simultánea de elementos de laboratorio, la asociación temporal entre exposición intrafamiliar e infección y la exclusión de todas las posibles rutas extrafamiliares de transmisión de la infección. La forma más eficiente de transmisión de la infección es mediante el contacto percutáneo directo repetido con sangre infectada. Ocurre con mucha menor frecuencia a través del contacto de las mucosas con sangre y no se ha documentado transmisión por el contacto de piel sana con el material infectado. Hasta un 50% de las muestras de saliva de los pacientes infectados crónicamente con HCV pueden contener HCV-RNA, el cual ha sido detectado en un tercio del semen de varones virémicos. Las secreciones vaginales y cervicales, así como la sangre menstrual también pueden contener HCVRNA. La infectividad de los fluídos corporales depende del número de viriones presentes en el inóculo y el número de partículas virales depende de la carga viral y del volumen del inóculo. La infección de diferentes miembros de una familia con virus con una secuencia genómica muy similar, en especial analizando la región NS5B, estable en el tiempo, resulta de utilidad para el establecer el diagnóstico de transmisión horizontal. Algunos estudios demuestran una incidencia relativamente elevada de TI del HCV, mientras otros reportan que la exposición con un conviviente infectado no eleva el significativamente el riesgo de contraer el virus. El riesgo de THI del HCV en estudios controlados se correlacionó directamente con la severidad de la enfermedad hepática en el paciente índice, el número de miembros de la familia infectados y la duración de la exposición. Estudios no controlados destacan la importancia de compartir objetos de higiene personal como máquinas de afeitar y tijeras de uñas, para la transmisión de la infección. La correlación serológica más importante, fue encontrada entre padres y madres con sus hijos y entre hermanos, siendo menor entre esposos. Tener sexo con una pareja infectada o con múltiples parejas ha sido identificado como un factor de riesgo para la transmisión del HCV. La transmisión sexual del HCV es mucho menos eficiente que la del HBV y la del HIV. Entre las parejas monógamas heterosexuales, el riesgo de transmisión del HCV es muy bajo (0-0.6% por año). En individuos con múltiples parejas, incluyendo mujeres trabajadoras sexuales y hombres que tienen sexo con hombres, el riesgo de transmisión aumenta a 0.4 -1.8% por año. En hombres homosexuales, el traumatismo de las mucosas y la presencia de lesiones ulcerativas incrementan el riesgo de infección en los casos con viremia elevada y PCR-HCV positivo en semen. La coinfección HCV-HIV constituye un riesgo mayor para la transmisión horizontal de la infección. Ambos virus comparten las mismas vías de transmisión, siendo los niveles de HCV-RNA mayores en los pacientes coinfectados con HIV. La carga viral del virus C es inversamente proporcional al nivel de CD4. La literatura enfatiza

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS la necesidad de períodos prolongados de convivencia para explicar la transmisión del HCV, aunque hay reportes de infección aguda, cuyo único factor de riesgo fue una pareja sexual positiva para HCV. Entre drogadictos endovenosos varones la tasa de infección es un tercio mayor en aquellos que tienen sexo con hombres en comparación con los heterosexuales, debido posiblemente a los traumatismos de la mucosa rectal, especialmente en co-infectados con HIV. Entre parejas HCV y HIV serodiscordantes, el uso de condones es recomendable. En monoinfectados para HCV monógamos, dado la muy baja tasa de transmisión, la pareja puede elegir la no utilización de los mismos. La transmision sexual en la co-infección HCV-HBV puede favorecer el aclaramiento viral, probablemente debido al inóculo limitado y la interferencia viral. Se ha sugerido que el HCV puede interferir con la motilidad de los espermatozoides mediante la adsorción pasiva en la membrana celular. También es posible que la infección viral per se pueda alterar la fertilidad como consecuencia de los efectos inflamatorios, inmunológiocos o tóxicos directos sobre la espermatogénesis. El riesgo de transmisión del HCV por vía sexual es diferente según el tipo de relación sexual. Entre las parejas, las mujeres cuyas parejas sexuales fueron anti-VHC positivo presentaron 3,7 veces más probabilidades de tener anti-HCV que las mujeres cuyas parejas sexuales fueron anti-VHC negativo (P = 0,039). El porcentaje de homología entre las mujeres RNA anti-VHC positivo y sus parejas (94%) fue mayor que entre los pacientes seleccionados al azar (82%). No hay recomendaciones generales para el uso del preservativo para las personas en relaciones monógamas estables con compañeros infectados por el HCV. Si la infección crónica se produce en el varón, es teóricamente posible la prevención de la pareja femenina mediante el uso de un condón. Como esto inhibe el embarazo, en caso de querer procrear, se puede realizar reproducción asistida, al igual que en los casos de VIH .Las partículas infecciosas pueden ser eliminadas por el procesamiento de esperma para asegurar el tratamiento seguro de la pareja femenina saludable, similar al procedimiento recomendado para la infección por VIH . Este método fue capaz de reducir los niveles de HCV en el semen y el riesgo de transmisión del HCV al recién nacido. Conclusiones El modo de transmisión predominante de la hepatitis C en niños es la vertical (TV) (60% de los niños infectados) que ocurre en el 5-10% de los casos. La tasa de transmisión es mayor si la carga viral materna es elevada (mayor de 106 copias /ml), con la coinfección con HIV, con un parto dificultoso ó prolongado, con ruptura prematura de membranas ó maniobras de monitoreo fetal en el momento del parto. Si la madre es Anti-HCV positiva detectado durante el embarazo debe realizarse el HCV-RNA en el último trimestre para conocer el nivel de viremia. La opción del parto por cesárea no parece disminuir la transmisión del virus HCV. La lactancia

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS materna debe mantenerse ya que no queda claro que aumente el riesgo de transmisión. No hay diferencias en la TV frente a los diferentes genotipos del HCV. La transmisión horizontal intrafamiliar del HCV ha sido demostrada. Los datos epidemiológicos y las vías de infección son difíciles de interpretar, existiendo como consecuencia, escasas políticas de salud pública estandarizadas sobre este tema. La recomendación sería estudiar a todos los convivientes de pacientes infectados con HCV y orientarlos sobre hábitos de higiene familiares, indicando minimizar la exposición a fluidos infectados como sangre, saliva y semen. La transmisión sexual del HCV es mucho menos eficiente que la del HBV y la del HIV. Entre las parejas monógamas heterosexuales, el riesgo de transmisión del HCV es muy bajo (0-0.6% por año). En individuos con múltiples parejas, incluyendo mujeres trabajadoras sexuales y hombres que tienen sexo con hombres, el riesgo de transmisión aumenta a 0.4 -1.8% por año. La coinfección HCV-HIV constituye un riesgo mayor para la transmisión horizontal de la infección. Entre parejas HCV y HIV serodiscordantes, el uso de condones es recomendable. En monoinfectados para HCV monógamos, dado la muy baja tasa de transmisión, la pareja puede elegir la no utilización de los mismos. No hay recomendaciones generales para el uso del preservativo para las personas en relaciones monógamas estables con compañeros infectados por el HCV Si la infección crónica se produce en el varón, es teóricamente posible la prevención de la pareja femenina mediante el uso de un condón. Como esto inhibe el embarazo, en caso de querer procrear, se puede realizar reproducción asistida, al igual que en los casos de VIH .Las partículas infecciosas pueden ser eliminadas por el procesamiento del esperma para asegurar el tratamiento seguro de la pareja femenina saludable. Bibliografía 1. Neelam Mohan, yRegino P. Gonza´lez-Peralta, zTomoo Fujisawa .Chronic Hepatitis C virus infection in children 2. Sy T, Jamal MM. Epidemiology of hepatitis C viral infection. Int J Med Sci 2006;3:41–6. 3. Davison SM, Mieli-Vergani G, Kelly DA. Perinatal hepatitis C virus infection: diagnosis and management. Arch Dis Child 2006;91:781–5. 4. Shiraki K, Ohto H, Inaba N, et al. Guidelines for care of and guidance for pregnant women carrying hepatitis C virus and their infants. PediatrInt 2008;50:138–40. 5. Conte D, Fraquelli M, Prati D, et al. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women. Hepatology 2000;31:751–5. 6. Ceci O, Margiotta M, Marello F, et al. Vertical transmission of hepatitis c virus in a chohort of 2,447 HIV-seronegative pregnant women: a 24 month prospective study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:570–5.

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¿En quiénes se debe investigar el HCV? Ventajas y desventajas del screening universal. Silvia Paz, Raul Adrover, Ariel Ramadan

La hepatitis C es una causa creciente de morbilidad y mortalidad en el mundo. Durante muchos años, la terapéutica de la hepatitis C se vio limitada al uso de Interferón Pegilado y Ribavirina, con pobres resultados especialmente para el genotipo más frecuente (genotipo 1), además de los efectos adversos conocidos y las limitantes que plantea el uso de Interferón en aquellos pacientes con comorbilidades o cirrosis descompensada. Sin embargo, en los últimos tiempos, estamos asistiendo a un cambio radical en la terapéutica, con el desarrollo de nuevas drogas, los antivirales de acción directa. Estas drogas, no solo aumentan la posibilidad de respuesta al tratamiento y consecuente curación, sino que lo hacen con menos efectos adversos y más fácil posología. Además, los nuevos tratamientos ampliaran el universo de pacientes pasibles de ser tratados ya que se encuentran en desarrollo terapias libres de Interferón. La hepatitis C es una enfermedad crónica que es principalmente diagnosticada de forma casual, dado que es asintomática en la mayoría de los casos. Esto implica el desconocimiento de la enfermedad por un importante número de pacientes (1). En Estados Unidos, se calcula que un 50% de las personas infectadas con el virus C desconoce su diagnóstico (2,3). Un estudio europeo muestra que en Francia, el 44% de los infectados por HCV desconoce su condición, en Inglaterra el 69%, en el norte de España alcanza el 84%, en Alemania el 90% y en Polonia el 98% (4). Siendo que las consecuencias de la infección crónica pueden ser devastadoras (cirrosis, insuficiencia hepática, hepatocarcinoma) y que el desconocimiento ayuda a la diseminación de la enfermedad, es necesaria la búsqueda activa de la infección por virus C. Según datos del CDC, solo un 55% de las personas infectadas por el virus C reportan factores de riesgo para la exposición al virus, siendo que el 45% restante desconoce la fuente de la enfermedad (5). Se consideran factores de riesgo para adquirir la infección por virus C:

● Uso de drogas endovenosas, ● Transfusiones de sangre y derivados previas a 1992 ● Hemodiálisis ● Uso de drogas inhalatorias ● Trabajadores de la salud ● Procedimientos invasivos ● Antecedentes de internaciones ● Conviviente de paciente con hepatitis C crónica ● Niños nacidos de madres con hepatitis C crónica ● Pareja sexual de paciente con hepatitis C crónica ● Hombres que tiene sexo con hombres ● Múltiples parejas sexuales ● Personas infectadas con HIV 54

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SESION EPIDEMIOLOGIA Y PROFILAXIS En Estados Unidos se halló un riesgo 5 veces mayor de estar infectado con el virus de la hepatitis C en aquellos nacidos entre 1945 y 1964 (6), lo cual reflejaría las repetidas exposiciones percutáneas de esta población entre los años ´70 y ´80. No existen datos que homologuen la situación de nuestro país a la descripta para Estados Unidos. Resultados de la campaña “Dos semanas para cuidar tu hígado” llevada a cabo en el Hospital F. J. Muñiz en julio de 2012 muestran una prevalencia del 3.09% de antiHCV reactivo en el total de la población estudiada y un 2.52% en aquellos nacidos entre 1945 y 1965. Sin embargo, sí puede decirse que la población de mayor edad ha estado expuesta a prácticas inseguras previas al uso de material descartable y las modernas técnicas de esterilización, así como a transfusiones de hemoderivados previo a 1992. La estrategia de testear solo a aquellos con factores de riesgo ha tenido un éxito relativo, dado que, como se mencionó, aún permanece un gran número de pacientes sin diagnóstico. En la campaña antes mencionada, se diagnóstico un estadio de fibrosis avanzada (por elastografía hepática, Fibroscan ®) en el 74% de las personas con antiHCV reactivo. Es por ello, que la estrategia de testear a toda la población para la detección de hepatitis C al menos una vez en la vida puede resultar beneficiosa, dado que posibilitaría:

● modificar conductas para evitar la transmisión ● corregir factores como el consumo de alcohol y el sobrepeso ● testeo y vacunación de otras hepatitis virales ● acceso al cuidado y eventual tratamiento médico ● prevenir el desarrollo de complicaciones (7,8)

En conclusión, dado que el testeo dirigido a las consideradas poblaciones de riesgo no puede ser considerado exitoso por el alto número de pacientes no diagnosticados y dado que contaremos progresivamente con mayores posibilidades de ofrecer un tratamiento curativo, es necesario ampliar el testeo de hepatitis C a toda la población, al menos una vez en la vida. Para lograr este objetivo, es necesario comprometer y educar a los profesionales de la salud de las áreas de la medicina con más contacto con la población considerada “sana” (clínicos, generalistas, pediatras, obstetras, ginecólogos), dado que deberán ser los que soliciten el test. Las desventajas que plantea esta estrategia son exclusivamente económicas pero a corto plazo, dado que a largo plazo, los beneficios de diagnosticar (9) y tratar tempranamente la hepatitis C (10,11), previo al desarrollo de complicaciones, supera el costo de tratamiento de cirrosis descompensada, hepatocarcinoma y trasplante hepático, considerando no solo el costo de estos tratamientos (paliativos en muchos casos) sino también la disminución de la productividad de los pacientes afectados por estas patologías.

Bibliografía 1. Roblin D, Smith B, Weinbaum C, Sabin M. Hepatitis C virus screening practices and prevalence in a managed care organization. Am J Managed Care 2011;17:548–55. 2. Gordon F. Cost-effectiveness of screening for hepatitis C.Am J Med. 1999;107:36S-40S.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO reportado con su relación de positividad, y es importante resaltar que en estas recomendaciones es indistinto si el ensayo de tamizaje es por un método de laboratorio o si es a partir de un test rápido (15). Recomendaciones respecto toma de muestra y transporte. La muestra de elección tanto para serología como para biología molecular es la de suero colectado preferente en tubos con gel separador. La muestra para la detección molecular debe ser obtenida de un tubo independiente del empleado para serología, y en todos los casos correctamente identificado. El transporte a los centros receptores o de referencia debe ser dentro de bolsas de transportes de bioseguridad colocados dentro de recipiente secundario y terciario respectivamente, con su correspondiente solicitud de pedido en compartimento separado.

Tabla 1: Interpretación de los resultados de la pruebas diagnósticas para la infección por HCV Resultados de Pruebas Diagnósticas

Interpretación

Acciones Posteriores

Ac anti HCV No Reactivo

Ac anti HCV no detectables

La muestra puede ser informada como no reactivo para Ac anti HCV. Si se sospecha de exposición reciente o el paciente es inmunocomprometido realizar la detección de HCV-RNA.

Ac anti HCV Reactivo

Presunta infección por HCV

Un resultado reactivo puede ser compatible con infección actual, infección pasada resuelta, o un falso positivo biológico para Ac anti HCV. Se debe realizar detección de HCV-RNA para confirmar infección actual

Ac anti HCV Reactivo HCV-RNA detectable

Infección actual por HCV

Brindar asesoramiento apropiado y vincular al servicio de salud para recibir la atención y el tratamiento médico adecuado.

Ac anti HCV Reactivo HCV-RNA no detectable

No cursa infección por HCV

En la mayoría de casos no requiere ningún otro estudio. Si se quiere diferenciar entre un verdadero positivo y un falso positivo biológico, y el ensayo utilizado no dispone de S/C repetir el estudio con otro ensayo para Ac anti-HCV o LIA. Frente a evidencia clínica de enfermedad o exposición en los últimos 6 meses es aconsejable realizar seguimiento con HCV-RNA.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO Bibliografía 1. CDC Recommendations for prevention and control of Hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease . MMWR 1998,47 (No.RR19): 1—33. 2. CDC Guidelines for Laboratory testing and result reporting of antibody to Hepatitis C virus. MMWR, 2/7/03 Vol2 (No RR3) 3. CDC. Recomendatios for the identification of Chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965. MMWR 2012; 61 (N0, RR4) 4. CDC Recommendation for prevention and control of Hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. MMWR/ May 7,2013/ VOL 62. 5. Rey J.A, Garcia M., Tomeo A., Arrayago A.,Ceriani S., Fernandez Toscano M., Insua M., Santamaria D., Kohan AI. Correlación entre enzimoinmunoensayos anti HCV de segunda generación y tercera generación en donantes de sangre. Rev Arg Transf. 2000; 26 (1):41-4. 6. Colin C, LanoirD, Touzet S., Meyaud-Kraemer L., Bailly F., Trepo C. Sensisitivity and specificity of third- generation hepatitis C virus antibody detection assays: an analysis of the literature. J Viral Hepat 2001; 8:87-95. 7. Muerhoff AS, Jiang l., Shah Do, Gutierrez RA., Patel J., Garolis C., Kyrk CR., Leckie G., Frank A., Stewart JL., Dawson GJ.Detection of HCV core antigen in human serum or plasma with automated chemiluminescence analyzer. Transfusion 2002; 42: 349-56. 8. Gaudy C., Thevenas C. Usefulness of the Hepatitis C virus core antigen assay for screening of a population undergoing routine medical checkup. J Clin Microbiol ,April 2005, Vol3, N 4: 1722-1726. 9. Rivert A., Payan C., Morand B. Comparison of serum hepatitis C virus (HCV) RNA and core antigen levels in atients coinfected with human immunodeficiency virus and HCV and treated with interferon plus ribavirim J Clin Microbiol Feb 2006, Vol44, N2: 417-422. 10. Hosseini-Moghadam S., Iran Pur E., Rotstein C., Husain S., Lilly L., Renner E., Mazzulli T. Hepatitis C core Ag and its clinical applicability: potential advantages and disadvantages for diagnosis and follow-up?. Rev Med Virol May 2012; Vol 22, N3: 156-165. 11. Germer J., Zein N.N. Advances in molecular diagnosis of Hepatitis C and their clinical implications. Mayo Clin Proc. 2001; 76,911-920. 12. Dal Molin G., Tiribelli C,Campello C. A rational use of laboratory tests in the diagnosis and management of hepatitis C virus infection. Ann Hepatol 2003; 2(2)76-83. 13. Pawlotsky Jean Michel. Use and interpretation of Hepatitis C virus diagnostic assays. Clin Liver Dis 7 (2003), 127-137. 14. Chevaliez S., Pawlotsky J.M. Hepatitis C virus serologic and virologic tests and clinical diagnosis of HCV – related liver disease. Int J Med Sci 2006,3:35-40. 15. Testing for HCV infection: An update of guidance for clinicians and Laboratorians. MMWR/May 10, 2013/ vol 62 No18: 362-365. 16. Saleem Kamili, Jan Drobeniuc, Aufra C. Araujo, and Tonya M. Hayden. Laboratory Diagnostics for Hepatitis C Virus Infection. CID 2012:55 (Supl 1). 17. Consenso Argentino de Hepatitis C2007. Asociación Argentina para el estudio de las enfermedades del Higado. 27-29 Septiembre 2007.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO

Biología molecular. Utilidad en el diagnóstico y en la evaluación de la respuesta al tratamiento. Fabián Fay, Beatriz Libellara, Rodolfo Campos

Los métodos de biología molecular aplicables al diagnóstico y evaluación de la respuesta al tratamiento de la Hepatitis C a la fecha son los que se detallan a continuación:

● Detección de HCV-RNA cualitativo en suero/plasma. ● Detección de HCV-RNA cuantitativo (Carga Viral) en suero/plasma.

Detección de HCV-RNA cualitativo en suero o plasma Los métodos cualitativos detectan el HCV-RNA en plasma/suero y arrojan un resultado DETECTABLE / NO DETECTABLE. Se basan en reacciones de amplificación por PCR dirigidas hacia la región 5’NC. Solo son aplicables métodos comerciales. Aplicaciones:

● confirmar replicación viral en pacientes con Anticuerpos anti- Hepatitis C. ● determinación de infección por HCV en pacientes inmunosuprimidos. ● definición de infección por HCV en recién nacidos de madres portadoras de HCV. ● definición de infección por HCV en casos compatibles con infección HCV aguda. ● detección de HCV-RNA en sangre y hemoderivados.

El detalle de los test comerciales disponibles y su sensibilidad se detallan a continuación.

Ensayo (Productor)

Método

LmDE, IU/mL

Aplicación

Amplicor HCV v2.0 (Roche Molecular Systems)

RT-PCR Manual

50

Diagnóstico

Cobas Amplicor HCV v2.0 (Roche Molecular Systems)

RT-PCR semi-automático

50

Diagnóstico

Cobas® TaqScreen MPX Test, v2.0 - S201 (Roche Molecular Systems)

RT-PCR automático.

6.8

TAN Banco de Sangre

Procleix HIV-1/HCV Assay (Chiron Corporation)

TMA Manual

15

TAN Banco de Sangre

Referencias: RT-PCR: retrotranscricpión + reacción en cadena de polimersa TAN: Testeo ácido Nucleicos – TMA: Transcripted mediated assay; LmDE: límite mínimo de detección del ensayo

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO Como debe informarse un método cualitativo Método: especificar Ensayo y marca comercial Límite mínimo de detección del ensayo (LmDE)= expresado en UI/ml Resultados: Detectable / No detectable. Detección de HCV-RNA cuantitativo (Carga Viral) en suero/plasma Los métodos cuantitativos detectan y cuantifican el nivel de HCV-RNA en plasma/suero. Sus métodos se basan en amplificaciones por PCR en tiempo real. Solo son aplicables métodos comerciales que expresen sus resultados en UI/ml. Aplicaciones: determinar los valores de carga viral antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y en el seguimiento. Es una herramienta fundamental para la toma de decisiones terapéuticas, sobre todo en el contexto de las nuevas drogas, ya que de su resultado se definen la terapia guiada por la respuesta y las reglas de inutilidad. Es importante hacer notar que las últimas versiones disponibles (*1 en la tabla) su sensibilidad es superior a los test cualitativos con lo cual su uso puede reemplazar o desplazar al test cualitativo, utilizándose la carga viral como test confirmatorio de la infección por HCV. Los métodos comerciales disponibles y sus características se detallan a continuación: Rango Dinámico IU/mL (LmCE – LMCE)

LmDE IU/mL

LmDE = LmCE

RT-PCR semi- automático

600-500,000

600

SI

Versant HCV RNA 3.0 Assay (bDNA) (Siemens Health Care Diagnostics)

Amplificación señal bDNA semi-automática

615-7,700,000

615

SI

Cobas TaqMan HCV Test (Roche Molecular Systems) (*1)

RT-PCR semi- automático

43-69,000,000

18

No

COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System (Roche Molecular Systems) (*1)

RT-PCR semi- automático

25-300,000,000

15

No

Abbott RealTime HCV Assay (Abbott Diagnostics) (*1)

RT-PCR semi- automático

12-100,000,000

12

SI

Ensayo (Productor)

Método

Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 (Roche Molecular Systems)

Referencias: LmCE: límite mínimo de cuantificación. LMCE: límite máximo de cuantificación LmDE: límite mínimo detección

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO Solo los métodos (*1) son utilizables en el contexto de los nuevos tratamientos ya que se requieren sensibilidad ≤ 25 UI/ml. Algunos métodos presentan límites de cuantificación y de detección diferentes. Para su uso en el contexto de los nuevos tratamientos, un resultado detectable no cuantificable, entre el límite de cuantificación (25 UI/ml) y el límite de detección (15 UI/ml) debe considerarse positivos para la toma de decisiones sobre respuesta temprana, suspensión de tratamiento, o reactivación post-suspensión del tratamiento. Valores superiores al límite máximo de cuantificación no requieren diluciones en función de que los nuevos esquemas plantean requerimientos de disminución de la carga viral que no están relacionados con el valor inicial del tratamiento. Se recomienda que siempre se mida la carga viral con el mismo método y en lo posible en el mismo laboratorio. Asimismo, se recomiendan a los laboratorios que realicen estos ensayos que estén suscritos a programas de control de calidad o que tengan acreditadas esta técnica ante requisitos internacionales (CAP – ISO15189) Como debe informarse un método cuantitativo: Método: especificar Ensayo y marca comercial Rango dinámico del ensayo: LmCE (límite mínimo de cuantificación) – LMCE (límite máximo de cuantificación) Límite mínimo de detección del ensayo (LmDE)= expresado en UI/ml (*2) Resultados: Detectable / Detectable no cuantificable / No detectable. Valor hallado: Resultado expresado en UI/ml (solo en resultados detectables) (*2): este valor debe ser comprobado e informado por el laboratorio. Bibliografía 1. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Association for Study of Liver Diseases. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:1433-44. 2. Zitzer H, Heilek G, Truchon K, Susser S, Vermehren J, Sizmann D, Cobb B, Sarrazin C. 3. Second-generation Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan HCV quantitative test for viral load monitoring: a novel dual-probe assay design. J Clin Microbiol. 2013 Feb;51(2):571-7. doi: 10.1128/JCM.01784-12. Epub 2012 Dec 12. 4. Pawlotsky JM. Treatment of hepatitis C: how will we use viral kinetics, response-guided therapy? Curr Gastroenterol Rep. 2013 Feb;15(2):309. doi: 10.1007/s11894-012-0309-x. 5. Jacobson IM, Marcellin P, Zeuzem S, Sulkowski MS, Esteban R, Poordad F, Bruno S, Burroughs MH, Pedicone LD, Boparai N, Deng W, DiNubile MJ,Gottesdiener KM, Brass CA, Albrecht JK, Bronowicki JP. Refinement of stopping rules during treatment of hepatitis C genotype 1 infection with boceprevir and peginterferon/ribavirin. Hepatology. 2012 Aug;56(2):567-75. doi: 10.1002/hep.25865. Epub 2012 Jun 29. 6. European Association for the Study of the Liver. 2011. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection. J. Hepatol.55:245–264. 7. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB 2009. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology49:1335–1374.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO

Rol de la histología.

Alejandra Avagnina, Eduardo Mullen, Alicia Godoy, María Teresa García de Dávila La biopsia hepática es el mejor método disponible en la actualidad para evaluar el grado de inflamación y el estadio de fibrosis en la hepatitis crónica C (1). Discrimina entre los distintos tipos de fibrosis y el grado de actividad inflamatoria. La severidad de la fibrosis hepática es importante en la toma de decisiones en los pacientes con hepatitis crónica C. El estadio de fibrosis, especialmente la presencia de cirrosis, impacta de manera negativa en la tasa de RVS, así como también determina la duración del tratamiento. (2) Los avances en el diagnóstico y tratamiento han cambiado la historia natural de los pacientes en estadio cirrótico. Recientemente se ha planteado que la cirrosis más que un estadío único y final de la enfermedad hepática es un proceso dinámico con capacidad de regresión, detención o progresión (3,4). El International Liver Pathology Study Group ha publicado un documento de consenso sugiriendo reemplazar el término “cirrosis” por el de “estadio avanzado de enfermedad hepática crónica”, enfatizando en el diagnóstico histológico la etiología, el grado de actividad, los hallazgos sugestivos de progresión o regresión, la presencia de otras enfermedades y los factores de riesgo de malignidad (cambio en células grandes o pequeñas), en un enfoque integrador clínico-patológico. El término “estadío avanzado” incluye a los pacientes con histología de cirrosis y aquellos con fibrosis avanzada y distorsión arquitectural, pero que no cumplen los criterios para cirrosis en la biopsia (5). Las lesiones histológicas que caracterizan la regresión de la cirrosis fueron descriptas por Wanless y col (6), como “complejo de reparación hepática” y son más fáciles de evaluar si se cuenta con biopsias previas del paciente. La confirmación diagnóstica parece ser un objetivo secundario de la biopsia ya que diagnósticos inesperados raramente son hallados en pacientes con hepatitis C. Adicionalmente la biopsia hepática permite detectar otras alteraciones o comorbilidades, como esteatosis, o esteatohepatitis, depósito de hierro o daño hepático por alcohol, todos estos co-factores que modifican la historia natural de la hepatitis C así como la respuesta al tratamiento. La biopsia del injerto en el trasplante hepático tiene como objetivos evaluar la causa de disfunción, monitorear la recurrencia de enfermedad de base y la respuesta al tratamiento. La recurrencia de HCV se gradúa por actividad inflamatoria, por el estadio y la viremia al momento de la biopsia. La progresión a cirrosis es en aproximadamente un 30% de los injertos en 5 años 7. Algunos recomiendan biopsia de protocolo en los trasplantados por HCV porque los test bioquímicos no predicen el daño histológico. a fin de instituir una temprana terapia antiviral (8,9). En pacientes trasplantados, la biopsia hepática es el Gold Standard para el diagnóstico de rechazo celular agudo (RCA), y rechazo crónico/tardío con sus variantes (10). El diagnóstico diferencial entre RCA y recurrencia HCV en los pacientes trasplantados es difícil. Se considera que las características morfológicas de ambas lesiones se presentan superpuestas en grado variable y que debería formularse el diagnóstico de RCA

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO cuando las lesiones de rechazo son severas o moderadas (11) El conocimiento de la enfermedad de base, el patrón de alteración enzimática y el esquema de inmunosupresión, son algunos de los factores a considerar en la interpretación de las alteraciones morfológicas que motivan la biopsia hepática en pacientes trasplantados (12). La biopsia permite establecer diagnósticos diferenciales con la variantes morfológicas de recurrencia de HCV denominadas hepatitis colestásicas fibrosantes que tienen mal pronóstico (13). La biopsia hepática es un método invasivo, no carente de complicaciones (0.6-5%) aunque la mayoría son leves y dependen de la experiencia del operador. Se halla sujeta a errores de muestreo y variabilidad interobservador. La variabilidad ínterobservador puede mejorarse con la simplificación de los modelos de estadificación (Batts-Ludwing, Scheuer, METAVIR) y obviamente la experiencia del patólogo. Los scores más complejos como el Índice de Actividad Histológica de Ishak son más apropiados para los trabajos de investigación que evalúen grandes cohortes y requieran estudios estadísticos (14,15). El error de muestreo parece ser uno de los problemas más importantes. La biopsia representa solo una pequeña parte del hígado (menos de 1/10.000-50.000). La fibrosis se distribuye de una manera no uniforme en el hígado y una biopsia de tamaño inadecuado puede subestimarla. La seguridad diagnóstica mejora aumentando el tamaño de la muestra. Cuando el espécimen es menor de 20-25 mm de longitud y muestra menos de 11 espacios porta puede subestimarse el estadio de fibrosis. En el Consenso Argentino de Hepatitis C 2007 se recomiendan muestras de al menos 15mm de longitud, que contengan 11 espacios porta. (1) Así y todo puede subestimarse la fibrosis hasta en un 25%. La biopsia hepática transyugular, está indicada en pacientes con hepatopatías crónicas y alteración en la coagulación o ascitis y en cuadros de falla hepática fulminante. Puede ser de utilidad para establecer diagnósticos etiológicos, evaluar magnitud de actividad necro-inflamatoria y el estadio de fibrosis/remodelación parenquimatosa. El procedimiento también permite evaluar gradientes de presión portal que son parámetros de importancia en la evolución y pronóstico de hepatopatías crónicas. La utilidad de la biopsia hepática en la HCV puede sintetizarse en: ● Estadificación: permitiendo la graduación de la fibrosis e inflamación, que son los mejores predictores de progresión de la enfermedad hepática, aportando los datos necesarios para decidir el tratamiento. ● Detección de comorbilidades capaces de modificar la historia natural y la respuesta al trata miento de la Hepatitis C.

● Confirmación de cirrosis o identificación de cirrosis: en los casos no sospechados.

● En las biopsias con cirrosis permite la determinación del grado de actividad, la existencia lesiones de progresión o regresión histológica, de riesgo de malignidad (cambio en células grandes o pequeñas) y de otras enfermedades concomitantes.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO ● En pacientes trasplantados, indicada para diagnosticar posible recurrencia de HCV y/o establecer otras causas de disfunción hepática(16). ● En el momento de procuración de órganos para el trasplante hepático es importante el rol del patólogo y la biopsia hepática en la ponderación de esteatosis y/o hepatopatías no pre viamente diagnosticadas (17). En los últimos años, métodos no invasivos como marcadores séricos y otros instrumentales como la elastografía han sido propuesto para el monitoreo de la fibrosis hepática en HCV. Sin embargo su uso en la práctica clínica no es amplio y en general tienen una buena perfomance en discriminar entre estadios leves y avanzados de fibrosis/cirrosis y menor seguridad diagnóstica para estadios intermedios. Por esto varios estudios sugieren que su efectividad aumentaría al combinarlos mediante el uso de algoritmos con el objetivo de reducir el uso pero no de sustituir la práctica de la biopsia (18) En síntesis, el rol de la biopsia depende de situaciones específicas. Debería plantearse cuando el médico cree que la biopsia ayudaría a esclarecer situaciones donde hay poca certeza en cuanto a severidad de la enfermedad, pronóstico y decisión de tratar.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO

Rol de los métodos no invasivos.

Joaquín Solari, Caludio Estepo y Daniel Alvarez Introducción La evaluación de la fibrosis hepática es una de las principales variables a evaluar a la hora de decidir un tratamiento en aquellos pacientes con hepatitis C (1, 2). Inicialmente y durante muchos años fue la biopsia la única opción para estadificar el grado de fibrosis hepática, las debilidades de dicho procedimiento son varias: es un maniobra invasiva, no libre de complicaciones aún en manos experimentadas, exige tener un patólogo con experiencia en el tema, hay una elevada discordancia inter e intra-observador en la interpretación de la misma en los estadios intermedios de fibrosis, puede haber hasta un 30% de sub-diagnóstico en pacientes con cirrosis y finalmente, al ser un procedimiento hospitalario, esto acarrea demoras por lo que esto implica un costo a tener en cuenta fundamentalmente en el sistema público de salud. (3, 7) Desarrollo Debido a la situación antes mencionada se desarrollaron los métodos que permitan evaluar la fibrosis en forma no invasiva y se han ido incluyendo en las diferentes guías internacionales como la europea (2), la latinoamericana (8), la catalána de digestología (9) , la francesa (10) y la brasilera (11) entre tantas otras. Métodos séricos Los métodos más ampliamente estudiados y aceptados en pacientes con HCV pueden verse en la tabla 1 (12), (17). El APRI es una herramienta sencilla, no patentada y ampliamente disponible. El Fibrotest recientemente fue presentado en la Argentina, su costo está aún por definirse. La principal ventaja de los métodos séricos es su alta aplicabilidad (> 95%), la reproducibilidad inter-laboratorio y potencialmente la amplia accesibilidad de los mismos (solo para los no patentados). El problema es que ninguno de ellos es hígado-específico y de esta manera pueden ser influenciados por diferentes situaciones clínicas: por ejemplo los flares o hepatitis agudas pueden dar falsos positivos en aquellos que utilizan transaminasas en su fórmula (APRI e Indice de Forns, por ejemplo), la hiperbilirrubinemia por hemólisis o Gilbert genera falsos positivos en el Hepascore y Fibrotest.(18) La capacidad de diagnóstico de estas técnicas, evaluada por la curva ROC, es siempre mejor para los estadíos avanzados de fibrosis (F3-F4) que para la fibrosis significativa (≥F2).(12), (17) Tabla 1: Indice

Componentes Serológicos

AUC F≥ 2

AUC F4

Fibrotest

GGT, haptoglobina, bilirrubina, Apolipoproteina 2, alfa 2 macroglobulina

0.74-0.89

0.82-0.92

APRI

AST, plaquetas

0.69-0.88

0.61-0.94

Forns

Edad, GGT, colesterol, plaquetas

0.75-0.91

-

Hepascore

Edad, sexo, alfa 2 macroglobulina, ac hialuronico, bilirrubina, GGT

0.74-0.86

0.80-0.94

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO Elastografía por Fibroscan La elastografía es el método físico con más estudios publicados. (19, 21). Sus ventajas son la alta reproducibilidad inter e intra-operador, es órgano-específico, resultado inmediato y su alta performance en cirrosis; sus desventajas son menor aplicabilidad que los métodos séricos (entre 13 y 18% de falla fundamentalmente por obesidad y eventualmente presencia de ascitis), falsos positivos en caso de hepatitis aguda ó congestión hepática. (22) La aceptación de la técnica y el número de equipos en la Argentina está creciendo, además está disponible en el sector público. Múltiples meta análisis confirman curvas ROC de 0.84 y 0.94 para fibrosis significativa y cirrosis respectivamente. (19, 21, 23) El estudio FIBROSTIC mostró una performance diagnóstica similar para todos los métodos comparados en cuanto a fibrosis significativa pero el Fibroscan fue significativamente superior a todos ellos al evaluar cirrosis. (19) Hasta aquí la evaluación de la fibrosis significativa es similar con los métodos séricos que con la elastografía, esta última se posiciona mejor en la definición de cirrosis pero hay que tener en cuenta que su aplicabilidad es significativamente menor que la de los biomarcadores. Recientemente el Programa para el Control de las Hepatitis Virales del Ministerio de Salud de la Nación incorporó a la elastografía como una alternativa a la biopsia para evaluar la fibrosis hepática en los pacientes con hepatitis C crónica y genotipo 1 candidatos a triple terapia. (24) Múltiples estudios han mostrado una disminución de los valores de rigidez y de los biomarcadores en aquellos pacientes que obtienen una RVS versus quienes no lo logran, esto habrá que validarlo en un futuro. (25, 26) La elastografía en particular puede ser útil para evaluar resultados clínicos en pacientes con cirrosis y servir de este modo como herramienta de pronóstico. (27) La elastografía ha mostrado ser útil durante el primer año pos-trasplante hepático para identificar a quienes presentan una recurrencia temprana de la hepatitis y por lo tanto la necesidad de tratamiento. (28, 29) Finalmente es importante considerar que, más allá de los problemas que tiene la evaluación de la fibrosis por medio de la biopsia, era la biopsia el único método que evidenció valor pronóstico con objetivos duros como mortalidad. En este sentido un estudio francés comparó diferentes métodos no invasivos (elastografia, APRI, Fibrotest y FIB-4) en su capacidad para predecir mortalidad y muerte de causa hepática a 5 años de seguimiento en 1457 pacientes con hepatitis C crónica. (30) El Fibrotest y la elastografía fueron quienes mejor predijeron estos objetivos a 5 años. Incluso fueron mejores que la biopsia hepática dado que a medida que se incrementaba la escala cuantitativa empeoraba el pronóstico y esto no puede ser predicho con la biospia que tiene solo una categoría de F4 para cirrosis, por lo tanto otra ventaja además sobre la biopsia es que estos métodos nos dan un rango continuo más que un número determinado de categorías. Resumen: Metodos no invasivos en hepatitis C ● Los métodos no invasivos se encuentran ampliamente aceptados para la evaluación de la fibrosis en los pacientes con hepatitis C crónica.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO ● Los métodos séricos al igual la elastografía tienen una capacidad diagnóstica moderada para los estadios intermedios. ● Para el diagnóstico de cirrosis, la elastografía evidencia mejor peformance que los méto- dos séricos ● La disponibilidad de los métodos séricos en la Argentina por el momento es baja y no hay reportes de su utilización. ● La aceptación del Fibroscan en la Argentina se ha incrementado, es accesible en el ámbi to privado por buena parte de las coberturas, se cuenta con un equipo en el sector pu- blico y ha sido recientemente incorporado en las guías de tratamiento del estado nacional. ● El Fibrotest y el Fibroscan, que son los métodos más comúnmente utilizados, han demos trado su valor predictivo de sobrevida y mortalidad por causa hepática luego de un segui miento de 5 años.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO 11. Protocolo clinicio e diretrizes terapeuticas para hepatitis C e coinfeccoes: manejo dopaciente infectado cronicamente pelo genotipo 1 de HC e fibrose avancada-Ministerio da Saude. Departamento de DST, Aids e hepatites Virais. Brasilia: Ministerio da Saude. Coordenacao Geral de documentacao e Informacao. Editora MS OX 2013/0275. ISBN 978-85-334-2017-5. 12. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001;357:1609-1075. 13. Forns X, Ampurdanes S, Llovet JM. Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology 2002;36:986-992. 14. Wai CT, Greenson Jk, Fontana RJ. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:518-526. 15. Adams LA, Bulsara M, Rossi E. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection. Clin Chem 2005;51:1867-1873. 16. Lok AS, Ghany MG, Goodman ZD. Predicting cirrhosis in patients with hepatitis Cbased on standard laboratory tests:results of the HALT-C cohort. Hepatology 2005;42:282-292. 17. Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B. FIB-4: an inexpensive and accurate ,arker of fibrosis in patients in HCV infection. Comparison with liver biopsy and Fibrotest. Hepatology 2007;46:32-36. 18. Poynard T, Munteanu M, Imbert-Bismut F. Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis C. Clin Chem 2004;10:10. 19. Degos F, Perez P, Roche B, Mahmoudi A, Asselineau J, Voitot H, Bedossa P for the FIBROSTIC study group. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: A multicenter prospective studt (the FIBROSTIC study). J Hepatol 2010;53:1013-1021. 20. Ziol M,Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement: a prospective multicentre study in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005; 41: 48–54. 21. Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography, fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128: 343–50. 22. Castera L, Foucher J, Bernard PH. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-years prospective study of 13.369 examinations. Hepatology 2010;51:828-835. 23. Castera L, Pinzani M. Biopsy and non invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis: does it take two to tango? Gut 2010;59:861-866. 24. Coronel E, Solari J, Ciocca M, Ramonet M, Silva M, Ameigeiras B, Vujacich C, Vidiella G, Falistocco C. Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis C crónica genotipo 1. En prensa, agosto de 2013. Programa Nacional de Control de las Hepatitis Virales. Ministerio de Salud de la Nación. 25. Fontana RJ, Bonkovsky HL, Naishadham D. Serum fibrosis markers levels decrease after successful antiviral treatment in chronic hepatitis C patients with advanced fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:219-226. 26. Vergniol J, Foucher J, Castera L. Changes of non-invasive markers and Fibroscan values during HCV treatment. J Viral Hepat 2009;16:132-140. 27. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut 2006;55:403-408. 28. Carrion JA, Navasa M, Bosch J. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl 2006;12:1791-1798.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO 29. Vizzutti F, Arena U, Romanelli RG. Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in patients with HCV-related cirrhosis. Hepatology 2007;45:1290-1297. 30. Vergniol J, Foucher J, Terrebonne E. Noninvasive tests for fibrosis and liver stiffness predict 5-years outcomes of patients with chronic hepatitis C. gastroenterology 2011;140:1970-1979, e1-3.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO

Rol de métodos genéticos del huésped y del virus en la evaluación de pacientes con HCV Angela Solano, Celina Bruzzone, Alfredo Martínez

La infección por HCV es dinámica y se estima que la partícula viral tiene una vida media de algunas horas con un alto “turnover” en el orden 1010 - 1012 viriones/día. Su gran capacidad replicativa y la falta de lectura de prueba (“proof-reading”) de la polimerasa viral durante la síntesis genómica, son las bases para la alta variabilidad genética. Se han descripto 6 genotipos diferentes identificados con números, que difieren en su secuencia nucleotídica en un 25-30% (1). Además dentro de un mismo genotipo se han encontrado diferentes subtipos que son identificados con letras (a, b, c, etc.), los cuales difieren en un 20-25% en su secuencia nucleotídica. En un individuo infectado por HCV pueden coexistir poblaciones virales con cierto grado de heterogeneidad que constituyen las quasiespecies (2). Los genotipos de HCV presentan una marcada distribución geográfica: el genotipo 1 está presente en el continente americano y europeo como el más frecuente, y le siguen el 2 y 3; en Japón y China predomina el genotipo 2; el genotipo 4 en Egipto, el genotipo 5 está circunscripto a Sudáfrica, mientras el genotipo 6 se limita al sudeste asiático (3, 4). El genotipo de HCV es un fuerte predictor de Respuesta Virológica Sostenida (RVS) en los diferentes regímenes de tratamiento (5) y el genotipo 1 está asociado a menor respuesta al tratamiento que 2 y 3. (6) Asimismo con la inclusión de los Inhibidores de Proteasa (IP) en los nuevos esquemas de tratamiento, la determinación de subtipos es importante ya que la RVS es diferente en cada subtipo. Los pacientes infectados con el subtipo 1a presentan una menor RVS y mayor tasa de variantes resistentes (RAVs) que los infectados por el subtipo 1b (7, 8). La secuenciación directa del genoma, llamada secuenciación poblacional, es el “gold standard” para el análisis genómico y para la determinación del genotipo. La región viral a secuenciar debe ser elegida teniendo en cuenta que las metodologías de secuenciación requieren el conocimiento previo de la secuencia blanco. Estos ensayos están basados en la secuenciación poblacional, hibridación reversa ó PCR en tiempo real con primers y sondas específicas para los diferentes genotipos (9). El análisis directo del genoma viral debe realizarse sobre una región altamente conservada sin embargo aún así solo identifica las variantes virales que representan un 20-25% de la población viral circulante. En infecciones mixtas las técnicas de genotipificación que se utilizan tienen imposibilidad de detectar con la misma habilidad distintos genotipos presentes que se encuentran en diferente proporción en la muestra.(10) Asimismo, a pesar que la secuenciación de distintas regiones del genoma es la técnica que brinda mayor exactitud y precisión acerca del genotipo viral, siempre involucra un paso previo de amplificación por PCR que estará condicionado por las ventajas y desventajas asociadas a esta técnica. Las regiones del virus que las diferentes metodologías utilizan para genotipificar son 5’UTR, CORE y NS5B (11). Existen 3 métodos comerciales disponibles para la determinación del genotipo. (Tabla 1).

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Tabla 1: Métodos comerciales para la determinación de genotipo de HCV ENSAYO

PROVEEDOR

MÉTODO

APLICACIÓN

REGION

Versant HCV genotype 2.0 assay

Siemmens

Hibridación Reveresa

Genotipo y algunos subtipos HCV

5’ UTR

Trugene genotyping assay

Siemmens

Secuenciación directa (Sanger)

Genotipo y subtipo HCV

5´UTR

Real Time HCV genotype II

Abbott

Real Time PCR

Genotipo y subtipo HCV

5´UTR NS5B

Los dos primeros ensayos se comercializan en nuestro país. Todos estos ensayos definen genotipo y subtipo, sin embargo, el formato de hibridación reversa solo identifica los más frecuentes, y no permite establecer la presencia de subtipos menos prevalentes, que con la secuenciación si es posible identificarlos (12). No debe utilizarse RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphisms) para conocer el genotipo dado que carece de sensibilidad y capacidad para detectar subtipos. El informe del genotipo debe indicarse de acuerdo a la nomenclatura internacional (1) y debe decir claramente el método y la región viral utilizada para la detección del genotipo y subtipo. Sobre la base de estudios de asociación genética (GWAS), 4 grupos independientes mostraron el rol de la variación genética de un simple polimorfismo (SNPs: single nucleotide Polimorphisms) en el gen de IL28B. Este cambio nucleotídico estaba fuertemente asociado a la respuesta terapéutica con PEG IFN- RBV en infectados con el genotipo 1 (13, 14,15, 16). Ge y colaboradores identificaron un polimorfismo en el gen IL28B (rs12979860) en el cromosoma 19. Los individuos infectados con HCV que presentaban un genotipo homocigota C/C tenían una fuerte asociación con RVS a la terapia con PEG IFN-RBV a diferencia de aquellos que presentaban el genotipo T/T o C/T. En este estudio, otro importante hallazgo fue la fuerte correlación entre los portadores de este polimorfismo y la RVS en diferentes grupos étnicos. De igual modo el clearence viral espontáneo fue relacionado al polimorfismo rs12979860 (genotipo C/C) en otro estudio (17). Otros dos trabajos independientes (14 y 15) identificaron un polimorfismo 8 kb por arriba del gen IL28B (rs8099917) asociado a RVS en individuos infectados con HCV genotipo 1. El genotipo T/T para el polimorfismo rs8099917 está asociado a una mejor respuesta a la terapia PEG IFN-RBV que los genotipos T/G ó G/G. El ensayo para la detección del polimorfismo IL28B se realiza en sangre entera y el DNA extraído debe ser procesado por PCR con primers específicos y estratégicamente diseñados para evitar pérdida de alelos, que permitan la amplificación de las regiones que involucran los rs12979860 y rs8099917; ambos productos amplificados son sometidos a secuenciación directa. Este es el gold standard para detectar el polimorfismo (18) y ya ha sido verificado exitosamente en nuestra población, donde del total de pacientes analizados, 40% fueron portadores del genotipo rs8099917 T/T y 18% fueron portadores del genotipo rs12979860 C/C. El grupo de pacientes con RVS, 55% tenían genotipo rs8099917 T/T vs. 25% que tenían el genotipo GT/GG (p= 0.002), y 64% tenían el genotipo rs12979860 C/C vs. 30% que tenían el genotipo CT/TT (p=0.004) (19).

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO Existe un ensayo RUO (Research use only) llamado LightMix® Kit IL28B rs12979860 (TIB- Mol boil) comercializado por Roche Diagnostic desarrollado para LigthCycler 1.0/2.0 y Cobas taqman con la master mix FastStart DNA Master HybProbe, que detecta por real time PCR un fragmento de 139 pb que es analizado por curvas de melting usando una sonda específica para el alelo correspondiente a la región -3176 (rs12979860). Los genotipos son identificados por curvas de melting, el alelo T tiene una Tm (temperatura melting) entre 51°C-53°C, mientras que la variante C muestra una temperatura 8°C superior, alrededor de 60°C. Este ensayo no fue diseñado para el polimorfismo rs8099917. Dos variantes del gen de la Inosina trifosfatasa (ITPA) en la región rs1127354 y rs7270101 que causa deficiencia de ITPA mostraron asociación con la disminución de la toxicidad hemolítica por Ribavirina (20 y 21). La detección de estos polimorfismos debe realizarse por PCR con primers específicos y secuenciación del producto amplificado. La introducción de los GNS (generation next sequencing) como la pirosecuenciación facilita la detección de estos SNPs (22). Conclusiones ● El método de elección para la detección de genotipo y subtipo de HCV es la secuencición directa de las regiones 5’UTR, CORE y NS5B

● No debe utilizarse RFLP para la determinación de genotipo de HCV

● La detección del polimorfismo en IL28B es un fuerte predictor de respuesta al tratamiento en genotipos de HCV 1 y 4. ● Los genotipos rs8099917 T/T y el rs12979860 C/C estaban presentes en 55% y 64% de los pacientes con RVS (19). ● La determinación de los dos polimorfismos del IL28B (rs8099917, rs12979860) son prácti- cas de solicitud frecuente en nuestro país.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO 22. Kim JS, Ahn SM, Jung Y K, Kwon OS, Kim YS, Choi DJ, Ju HK. The Impact of Inosine Triphosphatase Variants on Hemoglobin Level and Sustained Virologic Response of Chronic Hepatitis C in Korean. J Korean Med Sci 2013;28: 1213-1219.

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO

Algoritmo para el uso de los métodos de diagnóstico en el manejo del paciente con HCV. Daniel García, Juan Bandi, Rodolfo Cattaneo

El profundo conocimiento de la hepatitis C (historia natural, epidemiología, presentaciones clínicas, diagnóstico clínico, evaluación general y manejo de las distintas opciones de tratamiento) y la capacidad y experiencia clínica para evaluar el paciente con una enfermedad hepática aguda o crónica provocada por el virus de la hepatitis C (HCV) son las que permiten al médico hepatólogo resolver de la mejor manera cada situación que se presente en la práctica asistencial. Este algoritmo diagnóstico en hepatitis C tiene por objetivo ser una guía o ayuda especialmente dirigida a los médicos de atención primaria, clínicos generales y especialidades no vinculadas a la hepatología que les permita detectar la presencia del HCV, saber cómo actuar luego de obtener un resultado positivo o negativo, y determinar cuándo derivar el paciente al médico hepatólogo para su correcta evaluación. Se pueden dividir en cuatro las situaciones en las que se debe plantear el estudio del paciente para evaluar la presencia o no de una hepatitis C (1,2). Ellas son: Situación A: Accidente o incidente que genera contacto a través de la piel o mucosas con material biológico humano contaminado con HCV o desconocido en los últimos 6 meses. Situación B: Presencia de antecedentes epidemiológicos asociados a mayor probabilidad de infección por HCV. Situación C: Aumento de transaminasas y toda enfermedad hepática aguda o crónica con transaminasas normales (colestasis, esteatosis, cirrosis, etc.). Situación D: Donantes de hemoderivados u órganos sólidos y pacientes que van a recibir tratamiento inmunosupresor. En todas estas situaciones clínicas debe realizarse una determinación del Anti HCV por EIE de 3era. generación con informe de la relación de positividad (Rp).(1, 5) En aquellos que presentan un resultado positivo se aconseja la consulta con un médico hepatólogo quien deberá determinar la existencia de una infección por HCV activa o no mediante la determinación del HCV RNA en suero. Si el HCV RNA es detectable se asume la existencia de una hepatitis C activa y se deberá establecer: 1. Si es aguda o crónica; 2. Grado de severidad de la enfermedad hepática; 3. Enfermedades hepáticas asociadas; 4. Co-infecciones; 5. Manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis C, y 6. Necesidad de realizar un tratamiento antiviral (1,4,5). La biopsia hepática es el método de elección en la evaluación del compromiso hepático en la hepatitis crónica C y deberá ser realizada por un médico entrenado en la técnica correcta a los fines de evitar complicaciones y tener una evaluación histológica representativa (1,4,5,7). Si la biopsia hepática está contraindicada o si el paciente no consiente en su realización podrá realizarse una elastografía hepática para evaluar indirectamente el grado de fibrosis (1,4,5). Se deberá conocer las limitaciones de la elastografía en los pacientes con hepatitis C y transaminasas elevadas o con presencia de esteatosis (8,11). No será necesario realizar una biopsia o elastografía hepática en la hepatitis C aguda o cuando el paciente presenta signos clínicos, humorales, imagenológicos y endoscópicos compatibles con cirrosis (1).

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO En caso de tener Anti HCV positivo con HCV RNA indetectable es recomendable, si se dispone, realizar una prueba confirmatoria con Inmunoblot RIBA o LIA HCV. Si este no está disponible se puede repetir el Anti HCV de 3era generación con Rp (1, 6). Si el resultado del RIBA o LIA HCV es positivo o el AntiHCV es positivo con un Rp elevado (mayor a 3) correspondería a una infección HCV resuelta. En estos casos será necesario realizar otra determinación del HCV RNA en un periodo no mayor a tres meses a los fines de corroborarlo y descartar un falso negativo del HCV RNA anterior por viremia detectable intermitente (1, 6). Si el Anti HCV positivo inicial con HCV RNA indetectable presenta un RIBA o LIA HCV negativo o un nuevo Anti HCV negativo o positivo con bajo RP se puede caracterizar como falso positivo y no es necesario un control posterior del paciente (1, 6). El falso Anti HCV positivo, en general con Rp bajo (menor a 3), no es infrecuente en pacientes sin antecedentes epidemiológicos de riesgo y sin enfermedad hepática, en su mayoría detectados en un tamizaje de donantes de hemoderivados. En estos casos, es importante una adecuada categorización con la finalidad de llevarles tranquilidad y no generar seguimientos innecesarios (1, 2). Aquellos pacientes inmunocompetentes en las situaciones B y C que tienen un Anti HCV negativo deben ser instruidos en cómo evitar el contagio del HCV. En el caso de que las conductas de riesgo se reiteren será necesario repetir la determinación del Anti HCV (1, 2). Los pacientes con inmunosupresión severa incluidos en la situación B o C que presenten Anti HCV negativo deben consultar con el médico hepatólogo para ser evaluados clínicamente y, al menos, realizar una determinación de HCV RNA (1, 6). Los pacientes que se encuentran en la situación A y presentan un Anti HCV negativo deben ser derivados inmediatamente al médico hepatólogo a los fines de establecer si presenta una hepatitis C aguda o reciente. En estos casos se recomienda realizar un estudio inmediato basal en el accidentado que, además de la determinación del Anti HCV, incluya el Anti HIV, HBs Ag, Anti HBc, AntiHBs y transaminasas. Deben realizarse los mismos estudios en la fuente si esta es conocida. Se recomienda una determinación del HCV RNA luego de la segunda semana del accidente y completar el seguimiento hasta los 6 meses del accidente/incidente. No hay un marcador serológico diagnóstico de hepatitis C aguda. El diagnóstico de hepatitis C aguda se basa en el cumplimiento, en general, de estos tres criterios (1, 12):

• Seroconversión Anti HCV • Elevación TGP • HCV ARN detectable

La ausencia de elevación de transaminasas en esta situación puede deberse a inmunotolerancia o a la ausencia de detección por intervalos espaciados en los controles humorales (12). Ante la presencia de una hepatitis C aguda el médico hepatólogo debe evaluar la realización de tratamiento inmediato con la finalidad de evitar la progresión a una hepatitis C crónica1. En esta situación no es necesario realizar una biopsia o elastografía hepática (1).

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO

Algoritmo de Diagnóstico de la Infección por HCV Situaciones Clínicas Situación A Accidente o incidente que genera contacto a través de la piel o mucosas con material biológico humano con HCV o desconocido.

Situación B Antecedentes Epidemiológicos compatibles con probabilidad de Infección por HCV.

Situación C Aumento de transaminasas y/o en toda enfermedad hepática ( esteatosis, cirrosis, etc.)

Situación D Donante de hemoderivados u órganos y antes de recibir tratamiento inmunodepresor.

Anti HCV EIE 3era

+

Anti HCV

+ HEPATOLOGIA

RNA HCV

+

-

Determinar presencia de: Hepatitis C Aguda o Crónica

RIBA o LIA HCV o Anti HCV con RP

Determinar severidad del compromiso hepático, enfermedades hepáticas asociadas, compromiso extrahepático y posibilidad de tratamiento antiviral. Biopsia hepática (BH): no es necesaria si tiene evidencias de cirrosis o HCV aguda. Elastografía Hepática: si se contraindica o no se consiente la realización de BH ( no es necesaria si tiene evidencias de cirrosis)

+

-

RNA HCV

Infección HCV Resuelta

Falso Positivo

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO

Anti HCV EIE 3era

Situación A Accidente o incidente que genera contacto a través de la piel o mucosas con material biológico humano contaminado con HCV o desconocido

Derivación Inmediata

Situación B y C

Situación B y C

Inmunodepresión severa

Inmunocompetentes

HEPATOLOGIA RNA HCV

HEPATOLOGIA

+

-

1: Educación: como evitar infección por HCV 2: Si se reitera antecedente epidemiológico de riesgo para infección HCV repetir Anti HCV

Bibliografía 1. Consenso Argentino Hepatitis C 2007. Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Acta Gastroenterol Latinoam 2008; 38: 56-74. 2. Guidelines for Laboratory Testing and Result Reporting of Antibody to Hepatitis C Virus MMWR February 7, 2003; 52 (RR03): 1-16. 3. Testing for HCV Infection: An Update of Guidance for Clinicians and Laboratorians. MMWR May 7, 2013; 62 (18): 1-4. 4. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL and Seeff LB. AASLD Practice Guidelines.Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009; 49 (4): 1335-1374. 5. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2011; 55: 245–264. 6. Pawlotsky JM. Use and Interpretation of Virological Tests for Hepatitis C. Hepatology 2002; 36: S65-S73. 7. Cadranel JF, Rufat P and Degos F for the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF). Practices of Liver Biopsy in France: Results of a Prospective Nationwide Survey. Hepatology 2000; 32: 477-481. 8. Castera L. Transient elastography and other noninvasive tests to assess hepatic fibrosis in patients with viral hepatitis. J Viral Hepat 2009; 16(5):300-14

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SESION VIROLOGIA Y DIAGNOSTICO 9. Arena U, Platon ML, Stasi C, Moscarella S, Assarat A, Bedogni G, Piazzolla V, Badea R, Laffi G, Marra F, Mangia A, Pinzani M. Liver stiffness is influenced by a standardized meal in patients with chronic hepatitis C virus at different stages of fibrotic evolution. Hepatology 2013; 58(1): 65–72. 10. Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a metaanalysis of diagnostic accuracy. J Hepatol 2011; 54: 650-659 11. Boursier J, de Ledinghen V, Sturm N, Amrani L, Bacq Y, Sandrini J, Le Bail B, Chaigneau J, Zarski JP, Gallois Y, Leroy V, Al Hamany Z, Oberti F, Fouchard-Hubert I, Dib N, Bertrais S, Rousselet MC, Calès P and Multicentre group ANRS HC EP23 FIBROSTAR. Precise evaluation of liver histology by computerized morphometry shows that steatosis influences liver stiffness measured by transient elastography in chronic hepatitis C. J Gastroenterol. 2013 May 17. 12. Hajarizadeh B, Grebely J and Dore GJ. Case definitions for acute hepatitis C virus infection: A systematic review. J Hepatol 2012; 57:1349-1360.

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SESION CLINICA

Historia natural de la infección por el HCV y factores que pueden modificar su evolución. Alejandra Villamil, Mariano Cartier, Andrés Bruno

La historia natural de la hepatitis C es difícil de definir con exactitud en función de lo prolongado de su evolución, su curso mayormente asintomático y la dificultad de establecer con certeza el inicio de la infección, dado que en el 70 a 80 por ciento de los casos el período agudo de la enfermedad transcurre en forma inadvertida (1), y solo un 20 a 30 por ciento desarrolla, entre las 3 y 12 semanas post exposición, un cuadro de hepatitis aguda, caracterizado por malestar general, debilidad, anorexia e ictericia con aumentos detectables de transaminasas (2), que permiten la identificación temprana del ARN del virus HCV a partir de la primera a tercera semana del contagio (3,4), y el posterior reconocimiento de la IgG HCV entre 1 y 3 meses después (5). Pasaje a la cronicidad post infección Solo un 15 a 25 por ciento de los pacientes logran luego de producido el contagio la normalización de las transaminasas y que el virus se vuelva indetectable espontáneamente. El tiempo medio para la eliminación del virus ha sido estimado en 16.5 semanas (IQR 10.5, 33.4) con el 34%, 67%, y 83% de los pacientes demostrando el clearance viral a los 3, 6 y 12 meses (6). Sin embargo, en el restante 75 a 85 %, el ARN del virus persiste en sangre más allá de seis meses de ocurrida la infección, hecho que condiciona la evolución de la enfermedad a la cronicidad con la eventual evolución a la hepatitis crónica, cirrosis y hepatocarcinoma, habilitando la ocurrencia de descompensación de la cirrosis y el incremento de la muerte de causa hepática. Dicho pasaje a la cronicidad se encontraría favorecido por una serie de factores bien establecidos, entre los cuales los más relevantes serían la edad mayor de 25 años al momento de contraer la infección, el sexo masculino, la ausencia de desarrollo de ictericia y/o síntomas durante la fase aguda de la infección, el genotipo 1,.la raza afro-americana y el inmunocompromiso, abarcando la co-infección con HIV o la utilización de agentes inmunosupresores. En el último tiempo, diversos estudios clínicos han apuntado a resaltar que la presencia del genotipo CC en la región rs12979860 del gen de la interleukina 28B se asociaría a una mayor probabilidad de clearence viral espontáneo (6,7). Sin embargo el valor predictivo de dicha asociación tendría variaciones raciales, siendo más significativa en caucásicos y africanos, y menos en asiáticos (8,9). El dato más fuerte respecto al impacto de la edad en el clearance viral proviene del estudio NHANES, donde se observó que la evolución a la cronicidad fue del 30 % en pacientes menores de 20 años y del 76 % para los mayores (10). Datos similares fueron observados en el estudio Dyonisos, realizado entre residentes italianos, donde se demostró pasaje a la cronicidad en el 56 % de los pacientes entre 12 y 25 años, comparado con 87 % en mayores de 25 (11). De igual manera, estudios de seguimiento post transfusional en pacientes pediátricos señalaron que solo un 55 a 60 % permanecen con ARN del HCV positivo al pasar a la edad adulta (12). Asimismo, en casos de transmisión vertical se ha demostrado la existencia de infección por HCV transitoria, con clearance temprano del virus, e incluso sin producción de anticuerpos anti HCV (13). Aún cuando ni el estudio NHANES ni el Dyonisos demostraron una diferencia en la evolución a la

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SESION CLINICA cronicidad entre hombres y mujeres, en dos series de embarazadas que recibieron inmunoglobulina anti Rh la evolución a la infección crónica fue de tan solo el 55 %, sugiriendo menor evolución a la cronicidad en dicha población que en hombres (14,15), aún cuando no puede descartarse que el embarazo y la vía de adquisición hayan tenido una influencia relevante en estas diferencias. En igual sentido estudios recientes apuntan a que efectivamente el sexo femenino sería un factor predictivo independiente de clearance viral espontáneo (6 ). De igual manera, diversos estudios (16.17) demostraron que la progresión a la cronicidad era superior en quienes no presentaban ictericia en las semanas posteriores al contagio en relación a quienes si la padecían (60 vs 45 %, p 0.03). Dicha diferencia estaría vinculada a una respuesta TH1 más potente contra el HCV en pacientes que desarrollan signo-sintomatología en la fase aguda, lo que favorecería su más adecuada eliminación. Progresión de la enfermedad hepática y evolución a la cirrosis Ha quedado bien establecido que la tasa de progresión de la enfermedad por hepatitis C entre quienes evolucionan a la cronicidad varía notablemente según diferentes series. Si bien estudios retrospectivos iniciales apuntaban a que, de estos pacientes, un 42 % (17 a 55 %) evolucionarían a la cirrosis en un periodo medio de tiempo de 20 a 30 años, la incorporación de datos prospectivos obtenidos a partir del seguimiento a largo plazo de hepatitis post-transfusionales aportaron datos más alentadores, con evolución a la cirrosis en solo el 11 % (7 a 16 %), al carcinoma hepatocelular en el 1 % (0.7 al 1.3 %) y a la mortalidad de causa hepática en el 2.4 % (1.35 al 3.75 %). Las diferencias en los resultados entre diversas series permitieron observar, asimismo, variaciones en la progresión a la cirrosis en relación con la vía de adquisición de la infección. En un estudio de origen irlandés de seguimiento de 363 mujeres infectadas a través de la administración de inmunoglobulina anti Rh, se comprobó mediante biopsias hepáticas efectuadas a 17 años de seguimiento, la presencia de cirrosis en solo el 2 % (n=7) (14). Por su parte, en un estudio de pacientes con HCV adquiridos en la comunidad se comprobó cirrosis en el 5.9 % a 45 años y en el seguimiento de 1667 adictos a drogas EV solo se constató cirrosis en el 1% a 8.8 años. Si bien en parte dichas variaciones podrían ser atribuidas a diferencias de diseño y características de las poblaciones incluidas, lo que lleva implícito un sesgo a partir de los grupos de pacientes seleccionados, se puede concluir que, en general, la progresión de la fibrosis en la infección por HCV obedecería fundamentalmente a factores externos y factores dependientes del huésped, y, contrariamente a lo esperable, los factores propios del virus no jugarían un rol fundamental. Respecto a factores externos el abuso de alcohol ha demostrado ser un condicionante importante de progresión, motivo por el cual el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (NIH) estableció por consenso el límite de 30 gramos de alcohol por día en hombres y 20 gramos en las mujeres como favorecedores de progresión de fibrosis (18). Por su parte, entre los factores propios del huésped, habría evidencias que la edad al momento de adquirir la infección sería el factor más importante debido a que se observó una progresión más acelerada a la cirrosis entre quienes contrajeron el virus luego de los 40 años. Otros factores adicionales, también vinculables al huésped, serían el sexo masculino, el grado de inflamación y fibrosis en la

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SESION CLINICA biopsia hepática inicial (19), el inmunocompromiso y la presencia de condiciones co-morbidas como inmunosupresión, insulinoresistencia, NASH, hemocromatosis o esquistosomiasis. Se ha descripto asimismo recientemente que el genotipo CC de la IL28B tendría impacto en la evolución de la enfermedad. Si bien en un estudio recientemente publicado de biopsias pareadas no se observaron diferencias en la frecuencia de fibrosis entre pacientes con genotipo CC en comparación a no CC (17% versus 23%), el genotipo IL28B CC se asoció con mayor grado de necroinflamación y niveles más altos de TGP (20). La elevada prevalencia de esteatosis en la población general, y en nuestro medio en particular, constituye un importante factor a considerar, dado que ha quedado demostrado en diversos estudios la relación estrecha entre esteatosis y severidad de progresión de la fibrosis, independientemente del genotipo, aún cuando no ha quedado del todo establecido si el factor condicionante sería la esteatosis misma o la insulinoresistencia que le da origen. Asimismo, la propia esteatosis ha sido vinculada a menor capacidad de eliminación del virus durante el tratamiento con interferón, hecho que tendría implicancias adicionales en la historia de la enfermedad post tratamiento antiviral (21). Complicaciones a largo plazo La mayoría de los pacientes que evolucionan a la cirrosis se mantienen libres de complicaciones, con una sobrevida a 3, 5 y 10 años del 96, 91 y 79 % respectivamente. Sin embargo un 5 por ciento de los pacientes al año del diagnóstico de cirrosis y un 30 % a los diez años desarrollarán algún episodio de descompensación, lo que abarca el desarrollo de ascitis, sangrado por hipertensión portal, síndrome hepatorrenal, peritonitis bacteriana espontánea y/o encefalopatía porto-sistémica (22). El desarrollo de un primer episodio de descompensación tiene un importante impacto en la sobrevida de estos pacientes, al incrementar el riesgo de mortalidad de causa hepática del 9 al 50 % a 5 años (23). Asimismo, la evolución a la cirrosis por HCV predispone al desarrollo de hepatocarcinoma. Estudios longitudinales han evaluado el riesgo de desarrollar dicha complicación que sería del 1 al 4 % en un tiempo medio de 28±11 años tras el desarrollo de cirrosis (24). Se ha vinculado actualmente al genotipo de la IL28 B con un mayor riesgo de descompensación en comparación con los genotipos no CC (32% versus 16%; P = 0.007) (20). Conclusión Pese a diversos estudios que han evaluado la historia natural de la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C, aún hoy se requerirían estudios prospectivos a largo plazo, con el objetivo fundamental de poder identificar aquellos factores que favorecerían la progresión de la enfermedad a fin de poder intervenir activamente en etapas tempranas de la infección para favorecer su curso clínico e individualizar el momento ideal para iniciar tratamiento y mejorar el pronóstico de estos pacientes.

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SESION CLINICA Bibliografía 1. McCaughan G.W. et al. Clinical assessment and incidence of hepatitis C RNA in 50 consecutive RIBA-positive volunteer blood donors. Med J Aust. 1992;157(4):231–3. 2. Alter H.J, Seeff L.B. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on longterm outcome. Semin Liver Dis. 2000;20(1):17–35. 3. Thimme R. et al. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med. 2001;194(10):1395–406. 4. Farci P. et al. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med. 1991;325(2):98–104. 5. Seeff L.B. et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and type C hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute collaborative study. Hepatology. 2001;33(2):455–63. 6. Grebely J, et al and the InC3 Study Group. The effects of female sex, viral genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute hepatitis C Virus infection. Hepatology. 2013 Aug 2. [Epub ahead of print] 7. Mangia A, et al. Treatment optimization and prediction of HCV clearance in patients with acute HCV infection J Hepatol. 2013 Aug;59(2):221-8. 8. Yang M, et al. Impact of interleukin 28B polymorphisms on spontaneous clearance of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2013 Jul;28(7):1114-21. 9. Rao HY, et al. IL28B genetic variants and gender are associated with spontaneous clearance of hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 2012 Mar;19(3):173-81. 10. Alter M.J. et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med. 1999;341(8):556–62. 11. Bellentani S, Tiribelli C. The spectrum of liver disease in the general population: lesson from the Dionysos study. J Hepatol. 2001;35(4):531–7. 12. Vogt M. et al. Prevalence and clinical outcome of hepatitis C infection in children who underwent cardiac surgery before the implementation of blood-donor screening. N Engl J Med. 1999;341(12):866–70. 13. Sasaki N. et al. Loss of circulating hepatitis C virus in children who developed a persistent carrier state after mother-to-baby transmission. Pediatr Res. 1997;42(3):263–7. 14. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N Engl J Med. 1999;340(16):1228–33. 15. Wiese M. et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology. 2000;32(1):91–6. 16. Villano S.A. et al. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis C infection. Hepatology. 1999;29(3):908–14. 17. Gruner N.H. et al. Association of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C. J Infect Dis. 2000;181(5):1528–36. 18. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C 2002 (June 10-12, 2002) Gastroenterology. 2002;123(6):2082–99. 19. Yano M. et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology. 1996;23(6):1334–40. 20. Noureddin M, et al. Association of IL28B genotype with fibrosis progression and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C: A longitudinal analysis. Hepatology. 2013 May 23. [Epub ahead of print] 21. D’Souza R, Sabin C.A, Foster G.R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy. Am J Gastroenterol. 2005;100(7):1509–15.

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SESION CLINICA 22. Fattovich G. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997;112(2):463–72. 23. Serfaty L. et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology. 1998;27(5):1435–40. 24. Fattovich G. et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis. Hepatology. 1995;21(1):77–82.

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SESION CLINICA

Historia natural de la infección por el HCV en el paciente trasplantado hepático. Andrés Ruf, Gustavo Braslavsky y Fernanda Zingale

Rol de la infección HCV en la indicación de trasplante hepático: La infección crónica por HCV a través del desarrollo de cirrosis descompensada o hepatocarcinoma, constituye la indicación más frecuente de trasplante hepático en Occidente. Aproximadamente del 30% al 50% de los receptores de trasplante hepático en Europa y en los EEUU poseen este diagnóstico (1,2). Datos publicados recientemente en el Registro Nacional de Trasplante Hepático (INCUCAI-Sociedad Argentina de Trasplantes), muestran que en nuestro país, sobre 2093 candidatos inscriptos en lista de espera en categoría MELD en el período 2005-2011, la cirrosis por HCV constituía con el 23% la primera indicación de trasplante hepático, seguida por la cirrosis alcohólica (17%) y la criptogénica (10%) (3). Este valor se mantuvo estable durante todo el período estudiado. El porcentaje de cirrosis HCV fue mayor (46%) en los 209 candidatos con diagnóstico de hepatocarcinoma listados con puntaje suplementario durante el mismo período (3). Historia natural de la infección HCV en el post-trasplante hepático La recurrencia de la infección por HCV luego del trasplante hepático en receptores HCV-RNA positivos es universal e inmediata y todos los intentos por evitar la reinfección del injerto han fracasado (4,5). Actualmente la recurrencia HCV es la principal causa de pérdida del injerto en este grupo de pacientes (6). La recurrencia histológica se produce en el 70-90% de los receptores al año y del 9095% a los 5 años (7). Se describen dos variantes de recurrencia bien caracterizadas con patogénesis y evolución diferentes. La hepatitis colestática es una variante poco frecuente pero grave que afecta del 2 al 6% de los receptores y que lleva rápidamente a la falla del injerto en ausencia de cirrosis (8). Se caracteriza por la aparición entre el 1er y el 6to mes post-trasplante de hiperbilirrubinemia progresiva, un patrón bioquímico de colestasis, niveles muy elevados de HCV-RNA, con colestasis y fibrosis en la biopsia hepática; todo esto en ausencia de complicaciones biliares o trombosis vascular del injerto (7,8). La forma más frecuente de recurrencia se caracterizan por la aparición dentro del año post-trasplante de una leve a moderada elevación de las transaminasas que en la biopsia hepática se asocia con diferentes grados de inflamación lobulillar, que evoluciona a una hepatitis crónica (9). Existe consenso en que la mayoría de los pacientes presentan un curso acelerado de fibrosis, que determina que a los 5-7 años del trasplante del 10-40% desarrollen cirrosis (10-13). El monitoreo del estadio de fibrosis mediante biopsias de protocolo o la evaluación hemodinámica del gradiente de presión venoso hepático o más recientemente el uso de métodos no invasivos como la elastografía hepática está fuertemente recomendado (14-16). Se han descripto numerosos factores de riesgo (del donante, del receptor y del trasplante) asociados con una mayor severidad de la recurrencia HCV post-trasplante hepático. Entre los factores bien establecidos como de mal pronóstico se encuentran la raza del receptor diferente a la blanca (17), la edad del donante mayor de 50 años (18), el menor tiempo a la recurrencia (7), el tratamiento del rechazo con OKT3 o esteroides en bolos (11), la carga viral elevada pre o post-trasplante inmediato (7) y la infección post-trasplante por citomegalovirus (19). Otros factores que también se han relacionado con

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SESION CLINICA la sobrevida del injerto o con la severidad de la recurrencia y que poseen grados variables de evidencia, son: el sexo femenino del receptor (20), el matching HLA donante-receptor (7), la infección por el genotipo 1b (10), la utilización de donantes HCV positivos (21), el tiempo de isquemia fría (7), la fecha del trasplante (12), los donantes a corazón parado (22), el síndrome metabólico (23), la esteatosis en el injerto (24), el esquema de inmunosupresión (25-28), el mis match de la raza donante-receptor (29), la diabetes mellitus en el donante (30), la expresión diferencial de genes (31) y el polimorfismo de IL28B (32). Por último, si bien el trasplante hepático con donante vivo fue considerado inicialmente un factor de riesgo asociado a la severidad de la recurrencia HCV, numerosas series y un meta-análisis reciente revelan que este tipo de trasplante tiene una sobrevida similar que el realizado con donante cadavérico (7,33). En la actualidad el trasplante con donante vivo está ampliamente aceptado en este grupo de pacientes (7,33,34). Una vez establecido el diagnóstico de cirrosis en el injerto, la tasa de descompensación clínica (ocurrencia de ascitis, hemorragia digestiva o encefalopatía hepática) es más elevada (42% al año y 63% a los 3 años) que en el cirrótico no trasplantado (5% al año y 10% a los 3 años) (35,36). La sobrevida luego de la aparición del primer episodio de descompensación también es significativamente menor en este grupo de pacientes (10% a 3 años) comparada con los no trasplantados (60% a los 3 años) (35,36). Datos tanto de unidades de trasplante individuales como de bases de datos de EEUU y de Europa, revelan que los receptores HCV positivos presentan una sobrevida significativamente menor (aproximadamente 20% menor a 5 años) en comparación con los receptores HCV negativos (37,38). Similares resultados fueron reportados en nuestro medio por el Registro Nacional de Trasplante Hepático (período 2005-2011), donde la sobrevida post-trasplante a 5 años fue del 53,2% en receptores HCV positivos, comparadas con el 74% en los receptores con cirrosis alcohólica, 76% en cirrosis autoinmune y 84% en cirrosis biliar primaria (3). Los resultados del re-trasplante hepático en pacientes con disfunción del injerto secundaria a la recurrencia HCV son significativamente inferiores que los observados en el re-trasplante por otras etiologías (38). Los pobres resultados del re-transplante en la hepatitis colestásica explican que la mayoría de los centros la consideren una contraindicación para el re-trasplante (7,39). Rol de la coinfección HIV-HCV en la indicación de trasplante hepático Con la introducción del tratamiento antirretroviral de alta eficacia, la cirrosis asociada al HCV ha emergido como una de las causas más frecuentes de morbi mortalidad en pacientes con infección por HIV (40). Esto ha llevado a la creciente indicación de trasplante hepático en esta población (41,42). Está bien establecido que el intervalo desde el diagnóstico de cirrosis a la primera descompensación y a la muerte es más corto en esta población cuando se la compara con los monoinfectados HCV (41). En nuestro país, durante el período 2005-2010, 52 candidatos HIV positivos ingresaron en lista de espera para trasplante hepático, de los cuales el 77% eran coinfectados HIV-HCV. Estos candidatos evidenciaron una mortalidad en lista de espera significativamente mayor que aquellos HIV negativos (27% versus 19%), siendo además menor en este grupo la aplicabilidad del trasplante (42).

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SESION CLINICA Historia natural de la coinfección HIV-HCV en el post-trasplante hepático En el escenario del post-transplante, la sobrevida en pacientes coinfectados HIV-HCV es inferior a la de los coinfectados HIV-HBV (43), HIV positivos sin coinfección viral (44) y HIV negativos de cualquier etiología (44-49). En un estudio multicéntrico prospectivo, donde 89 coinfectados HIV-HCV fueron sometidos a trasplante hepático, la sobrevida a 3 años del injerto y del paciente fue del 53% y 60% respectivamente. Estos resultados fueron significativamente inferiores a los del grupo control de monoinfectados HCV (74% y 79%). En esta serie la infección por HIV fue el único factor asociado con la disminución en la sobrevida (45). En Argentina, datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático revelan que, en el período julio 2005 a julio 2011, fueron trasplantados 22 receptores HIV positivos, de los cuales el 73% eran coinfectados HIV-HCV. La sobrevida post-trasplante del paciente/injerto a 3 años en los receptores HIV positivos fue del 50/42% respectivamente, cifra considerablemente menor cuando se la compara con la sobrevida del 72/67% que presentaron los 967 receptores HIV negativos trasplantados durante el mismo período (3). En la mayoría de las series esta menor sobrevida post-trasplante se debe a la recurrencia HCV más agresiva y no a la progresión de la infección HIV (47,48). Existe en este grupo de pacientes mayor frecuencia de hepatitis colestásica (49), progresión más acelerada de la fibrosis (47-49) y mayor incidencia de rechazo celular (45). Si bien considerada una indicación controvertida de trasplante hepático por los inferiores resultados, el trasplante en pacientes coinfectados HIV-HCV debe seguir ofreciéndose, pero en el contexto de una adecuada selección de los donantes y de los receptores. Un estudio multicéntrico Americano demostró que el trasplante utilizando donantes jóvenes HCV negativos en receptores con buen estado nutricional (BMI ≥21 kg/m2) y función renal normal consigue sobrevidas similares a las que presentan los pacientes añosos (≥ de 65 años) con cirrosis de cualquier etiología en la base de datos del SRTR-UNOS (45). Conclusiones • La infección crónica por HCV constituye la indicación más frecuente de trasplante hepático en Argentina. El 23% de los candidatos en lista de espera para trasplante hepático por en fermedades crónicas y el 46% de los hepatocarcinomas tienen este diagnóstico.

• La recurrencia post-trasplante de la infección por HCV es universal, inmediata y actualmente no puede prevenirse.

• La evolución post-trasplante de la recurrencia histológica es variable, siendo la progresión más acelerada que en los pacientes inmunocompetentes. Un tercio de los casos evolucio- nan a cirrosis dentro de los 5-7 años que siguen al trasplante. • Numerosas variables dependientes del donante, del receptor y del trasplante han sido aso ciadas con una mayor severidad de la recurrencia, siendo este un campo de evolución cons tante.

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SESION CLINICA • El monitoreo del estadio de fibrosis mediante biopsia hepática, evaluación hemodinámica o elastografía está fuertemente recomendado. • La sobrevida tanto del paciente como del injerto es significativamente menor en los recepto res HCV positivos en comparación a los HCV negativos. • El re-trasplante por recurrencia HCV se asocia con peores resultados que el re-trasplante por otras causas en receptores HCV negativo. • La coinfección HIV-HCV constituye una creciente indicación de trasplante hepático. En Ar- gentina, estos candidatos representan menos del 3% del total de inscriptos en categoría MELD y evidencian una mayor mortalidad en lista de espera y una menor aplicabilidad del trasplante. • La sobrevida post-trasplante en coinfectados HIV-HCV es inferior a la de los coinfectados HIV-HBV, HIV positivos sin coinfección viral y HIV negativos de cualquier etiología. Esta me nor sobrevida se debe a la recurrencia HCV más agresiva y no a la progresión de la infección HIV. • Mediante una adecuada selección de los donantes (HCV negativos) y de los receptores (buen estado nutricional y función renal normal) es posible incrementar la sobrevida post-transplante en coinfectados HIV-HCV. Bajo estas condiciones, los resultados del trasplante hepático son similares a la de otros grupos de receptores HIV negativos.

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SESION CLINICA

Historia natural de la coinfección HCV/HIV

María Teresa Schroder, Rogelio Isla Rodríguez, César Crespi En la era de la terapia antirretroviral de alta eficacia, las complicaciones de la infección por HCV (Cirrosis, enfermedad hepática terminal, HCC) han tomado un lugar de relevancia en las causas de muerte de estos pacientes Progresión a hepatitis crónica y cirrosis Los pacientes portadores de HCV coinfectados con HIV tienen una peor evolución de su historia natural con progresión más rápida a cirrosis que los monoinfectados con HCV (1), (2), (3), (4), (5). Esto probablemente está relacionado con una respuesta alterada contra el HCV en estadios tempranos de la infección por el HIV, con una consecuente alta carga viral del HCV (6), (7), y a una producción incrementada de citoquinas proinflamatorias y profibrogénicas (8), (9), (10). Un papel importante se le otorga a la infección directa del HIV en las células estrelladas (11), (12), (13). La prevalencia de cirrosis hepática en pacientes infectados con el HIV es de 8%, siendo el HCV la etiología más importante (14), (15). La duración de la infección por HCV al momento del diagnóstico de cirrosis se estima en 23,2 años para los monoinfectados y en 6,9 años para los coinfectados. Algo similar sucede al momento del diagnóstico de hepatocarcinoma con una duración de la infección por HCV de 28 años para los monoinfectados y de 17,8 años para los coinfectados (5), (16), (17). Las lesiones histopatológicas son similares en mono y coinfectados (18). La esteatosis hepática tiene un rol preponderante en la progresión de la fibrosis hepática en pacientes coinfectados (19); es un factor independiente de progresión de la fibrosis y no se asocia necesariamente con síndrome metabólico, alcoholismo o tratamiento antirretroviral (TARV) (20). La fibrosis pericelular y perisinusoidal es un hallazgo histológico importante en coinfectados y podría reflejar la infección de las células de Kupffer y de las células endoteliales por el HIV (19), (21). La incidencia de complicaciones de la hipertensión portal es más frecuente en pacientes coinfectados (ascitis y encefalopatía hepática) y la enfermedad hepática es la principal causa de mortalidad en pacientes bajo TARV (22), (23), siendo 2 veces más frecuente que las enfermedades marcadoras de síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Esta situación parece ser consecuencia de un ¨desenmascaramiento¨ de la enfermedad hepática por un aumento de la supervivencia de los pacientes infectados con el HIV bajo TARV (24), (25). Después de la primera descompensación, los individuos coinfectados muestran una probabilidad de sobrevida de un 30% a los 3 años comparado con un 60% en aquellos monoinfectados (26). Los pacientes coinfectados bajo TARV tienen un aumento de la mortalidad debido a enfermedades hepáticas y también presentan una peor respuesta inmunológica al TARV 27, (28), (29), (30). Las interacciones entre células CD4+ y NK, (31) la disminución funcional de las células T de memoria (32) la insulinoresistencia 33 son factores, dependientes del huésped, que se han invocado, entre otros, como profibrogénicos. Hepatocarcinoma (HCC) Se ha reportado una incidencia creciente de esta neoplasia en la población HIV, de tal forma que se verifica un aumento de 0.2 a 2.8 casos / 1000 personas por año entre 2000 y 2009 (81% por HCV) (34) ó 0.07%-1.6% entre 1996 y 2009 entre los coinfectados con HCV, siendo muy limitado el aumento 102

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SESION CLINICA entre pacientes sin HCV (35). Se vio una mayor incidencia de HCC en los pacientes coinfectados con respecto a los monoinfectados: 0.20 a 1.32 por 1000 personas-año (36). Sin embargo en nuestro medio no se pudo demostrar tal diferencia: Coinfectados: 1.54, y Monoinfectados: 3.03 casos por 100 personas/año (37). Se presenta en pacientes más jóvenes, y con menor tiempo de infección por HCV, (38) y se diagnostica en estadios más avanzados, es más común la presencia de metástasis extrahepáticas. Varios autores han señalado que no hay diferencias histológicas entre ambos grupos (39). La mayor longevidad de los pacientes, el desarrollo más precoz de cirrosis y la pobre respuesta antitumoral se han invocado como causas favorecedoras del HCC y su evolución (40). El diagnóstico temprano permite acceder a tratamientos potencialmente curativos. Hepatitis C aguda en pacientes HIV + Para la consideración de este tema hemos tomado solo los estudios recientes y con más de 100 pacientes. La evolución a la cronicidad de la infección aguda por virus C en los pacientes portadores del virus HIV, es mayor que en los pacientes mono-infectados, siendo > al 85 % (42). La infección aguda por virus C induce mecanismos de inmunidad innata y adaptativa a fin de eliminar el virus. Inmunidad innata: en forma similar a los pacientes mono-infectados, los portadores del genotipo CC eliminan el virus C en mayor medida respecto de los genotipos C/T y T/T (43). Inmunidad celular: igual que en los mono-infectados, la respuesta de células. T CD4/CD8 determinaría la eliminación del virus C y seria menor en los co-infectados, pero el pequeñísimo número de pacientes estudiados, impide conclusiones. Inmunidad humoral: los estudios son inconsistentes. Una caída de HCV RNA ≥ 2,2 Log (10) antes del día 100, hiperbilirubinemia, ALT ≥ 1000, CD4 ≥ 650, sexo femenino y la transmisión sexual (especialmente HSH) vs. drogadicción intravenosa, predicen eliminación del HCV. El clearance espontáneo se asocia con una baja diversidad viral y una respuesta vigorosa y precoz de células T (41), (42), (43). Se ha sugerido el monitoreo semestral de los pacientes infectados con HIV, para detectar la infección aguda por HCV. Manifestaciones extrahepáticas Las ME del HCV tales como crioglobulinemia, glomerulopatía, afectación tiroidea, etc. se han reportado en la coinfección. Efecto del HCV sobre el HIV: (post- HAART) Menor tasa de recuperación del CD4+en tratamiento HAART, (-33.4 cel) -Más modesta respuesta al HAART. Se han propuesto varios mecanismos por los cuales el HCV influencia la evolución del HIV: Se ha demostrado que el HCV puede inducir la activación del HIV, acelerando la progresión del retrovirus en los individuos coinfectados: * La activación de células T por el HCV puede limitar la respuesta inmune de los pacientes con supresión viral sostenida por el HAART * * La infección de CD4+ por el HCV (el cual es linfotrópico) puede conducir a la interacción directa de ambos virus, influenciando la recuperación de células CD4+ (44), (45), (46). Conclusión Los pacientes portadores de HCV coinfectados con HIV tienen una peor evolución de su historia na-

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SESION CLINICA tural con progresión más rápida a cirrosis que los monoinfectados con HCV. El diagnóstico temprano de la infección, el screening adecuado para hepatocarcinoma, la sospecha precoz de la infección aguda, el reconocimiento de las manifestaciones extrahepáticas, implican un manejo oportuno y especializado de cada una de las instancias de la enfermedad. Los pacientes coinfectados con HIV/ HCV deben tener un estrecho seguimiento por hepatólogo desde etapas tempranas de la enfermedad Bibliografía 1. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in HIV and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group. Hepatology 1999; 30:1054-1058. 2. Sasss. Mohsen A, Easterbrook P, Taylor C, et al. Impact of HIV infection on the progression of liver fibrosis in hepatitis C virus infected patients. Gut 2003; 52:1035-1040. 3. Bonnard P, Lescure F, Amiel C, et al. Documented rapid course of hepatic fibrosis between two biopsies in patients coinfected by HIV and HCV despite high CD4 cell count. J Viral Hepat 2007; 14:806-811. 4. Soto B, Sanchez-Quijano A, Rodrigo L, et al. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parentally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis. J Hepatol 1997; 26:1–5. 5. Vallet-Pichard A, Pol S. Natural history and predictors of severity of chronic hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) co-infection. J Hepatol 2006; 44:528–34. 6. Heller T, Seeff L. Viral load as a predictor of progression of chronic hepatitis C? Hepatology 2005; 42:12611263. 7. Bonacini M, Govandarajan S, Blatt LM, et al. Patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitisC virus demonstrate higher levels of hepatic HCV RNA. J Virol Hepatol 1999; 6: 203–8. 8. Kuntzen T, Tural C, Li B, et al. Intrahepatic mRNA expression in hepatitis C virus (HCV) and HIV/HCV co-infection: infiltrating cells, cytokines and influence of HAART. AIDS 2008; 22:203-210. 9. Benhamou Y, Martino V, Bochet M, et al. Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus co-infected patients: impact of protease inhibitor therapy. Hepatology 2001; 34: 283–7. 10. Petrovic Lydia M. HIV/HCV co-infection: histopathologic findings, natural history, fibrosis, and impact of antiretroviral treatment: a review article. Liver International 2007; Jun;27(5):598-606. 11. Tuyama A, Hong F, Mosoian A, et al. HIV entry and replication in stellate cells promotes cellular activation and fibrogenesis: implications for hepatic fibrosis in HIV/HCV co-infection. 15th CROI. Boston, MA (USA). February 3-6, 2008. Abstract 57. 12. Tuyama AC, et al. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 infects human hepatic stellate cells and promotes collagen I and monocyte chemoattractant protein-1 expression: implications for the pathogenesis of HIV/hepatitis C virus-induced liver fibrosis. Hepatology 2010 Aug;52(2):612-22. 13. Abravanel F, et al. HIV-1 tropism and liver fibrosis in HIV-HCV co-infected patients. PLoS One 2012;7(11):e50289. 14. Castellares C, Barreiro P, Martin-Carbonero L, et al. Liver cirrhosis in HIV-infected patients: prevalence, aetiology and clinical outcome. J Viral Hepat 2008; 15:165-172. 15. Sulkowski M, Mehta S, Montes de Oca R, Thomas D, Moore R. Estimated prevalence of significant liver disease among 4.052 HIV-infected adults with and without chronic hepatitis B and C. XII Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Denver. February 5-8, 2006. Abstract 842.

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SESION CLINICA 16. Greub G, Ledergerber B, Battagay M, et al. Clinical progression, survival and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C co-infection: the Swiss HIV cohort study. Lancet 2000; 356: 1800–1805. 17. Garcia-Samaniego J, Rodiguez M, Berenguer J, et al. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2001; 96: 179–83. 18. Mcgovern BH, Ditelberg JS, Taylor LE, et al. Hepatic steatosis is associated with fibrosis, nucleoside analogue use, and hepatitis C virus genotype 3 infection in HIV-serpositive patients. Clin Infect Dis 2006; 43: 365–72. 19. Marks K, Petrovic LM, Talal AH, et al. Histological findings and clinical characteristics associated with hepatic steatosis in patients co-infected with HIV and hepatitis C virus. J Infect Dis 2005; 192: 1943–9. 20. Lichterfeld M, Haas S, Fischer HP, et al. Liver histopathology in human immunodeficiency virus-hepatitis C virus coinfected patients with fatal liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 739–45. 21. Bani-Sadr F, Carrat F, Bedossa P, et al. Hepatic steatosis in HIV/HCV co-infected patients: analysis of risk factors. AIDS 2006; 20: 525–31. 22. Bonacini M, Louie S, Bzowej N, Wohl AR. Survival in patients with HIV infection and viral hepatitis B or C: a cohort study. AIDS 2004;18:2039- 2045. 23. Salmon-Ceron D, Lewden C, Morlat P, Bevilacqua S, Jougla E, Bonet F, et al. Liver disease as a major cause of death among HIV infected patients: role of hepatitis C and B viruses and alcohol. J Hepatol 2005;43:911-912. 24. Victoria Hernando et al. All-cause and liver-related mortality in HIV positive subjects compared to the general population: Differences by HCV co-infection. Journal of Hepatology 2012; 57: 743–751. 25. Liping Deng et al. End-stage liver disease: Prevalence, risk factors and clinical characteristics in a cohort of HIV-HCV coinfected Han Chinese. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology 2012; 36: 574—582. 26. Merchante N, Giron-Gonzalez JA, Gonzalez-Serrano M, et al. Survival and prognostic factors of HIV-infected patients with HCVrelated end-stage liver disease. AIDS 2006; 20:49-57. 27. Farmer M, Haley C, et al. Impact of hepatitis C virus on immune restorarion in HIV infected patients who start highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis. CID. 2005; 41:713–20. 28. Hernandez MD and Sherman KE. HIV/HCV coinfection natural history and disease progression, a review of the most recent literature. Curr Opin HIV AIDS 2011; 6: 478-482. 29. Kaufmann GR, Perrin L, et al. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years. Archives of Internal Medicine. 2003; 163:2187–2195. 30. Rockstroh JK, Mocroft A, et al. Influence of hepatitis C virus infection on HIV-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy. The journal of infectious diseases. 2005; 192:992–1002. 31. Glässner A, Eisenhardt M, Kokordelis P y col Impaired CD4(+) T cell stimulation of NK cell anti-fibrotic activity may contribute to accelerated liver fibrosis progression in HIV/HCV patients. J Hepatol. 2013 Sep; 59(3):427-33. 32. Saha B, Choudhary MC, Sarin SK.Expression of inhibitory markers is increased on effector memory T cells during hepatitis C virus/HIV coinfection as compared to hepatitis C virus or HIV monoinfection. AIDS.2013 Jul 1. 33. MW Hull, K Rollet, EE Moodie, et al (Canadian Co-infection Cohort Study Investigators. Insulin resistance is associated with progression to hepatic fibrosis in a cohort of HIV/HCV co-infected patients. AIDS. June 27, 2012

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SESION CLINICA 34. Merchante N, Merino E, López-Aldeguer J y col Increasing incidence of hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients in Spain. Clin Infect Dis. 2013 Jan;56(1):143-50. 35. Ioannou GN, Bryson CL, Weiss NS, y col The prevalence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients with human immunodeficiency virus infection. Hepatology. 2013 Jan;57(1):249-57. 36. Dimitrios Dimitroulis, Serena Valsami ,Eleftherios Spartalis Hepatocellular carcinoma in patients co-infected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus World J Hepatol. 2013 June 27; 5(6): 323–327 37. Di Benedetto N , Peralta M, Fainboim H. Incidence Of Hepatocarcinoma Due To Hepatitis C Virus In Cirrhotic Patients With And Without Immunodefficiency Virus Infection. A Cohort Study 1999 -2010 Hepatology Vol 54 Nº4 Suppl, Abstr 198 38. García-Samaniego J, Rodríguez M, Berenguer J, y col . Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients with chronic hepatitis C.Am J Gastroenterol. 2001;96:179–183. 39. Di Benedetto F, Tarantino G, Ercolani G Multicenter italian experience in liver transplantation for hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients. Oncologist. 2013;18(5):592-9 40. Douglas C Macdonald, Mark Nelson, Mark Bower y col Hepatocellular carcinoma, human immunodeficiency virus and viral hepatitis in the HAART era World J Gastroenterol. 2008 March 21; 14(11): 1657–1663 41. Predicting spontaneous clearance of acute hepatitis in a large cohort of HIV 1 infected men. E Thomson, V Fleming, J Main et al. Gut 2011; 60(6):837-845. 42. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure a genome wide association study. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P et al. Gastroenterology 2010; 138: 1338 -1345. 43. Spontaneous viral clearance, viral load, and genotype distribution of hepatitis C virus in HIV infected patients with anti HCV antibodies in Europe. SorianoV, Mocroft A, Rockstroh J et al. J infect Dis 2008:198:1337−1344. 44. 1) Solomon Taye and Mekuria Lakew. Impact of hepatitis C virus co-infection on HIV patients before and after highly active antiretroviral therapy: an immunological and clinical chemistry observation, Addis Ababa, Ethiopia BMC Immunol. 2013; 14: 23 45. M.D. Hernandez and K.E. Sherman HIV/HCV Coinfection Natural History and Disease Progression, A Curr Opin HIV AIDS. 2011 November ; 6(6): 478–482. 46. Satarupa Sengupta, Eleanor Powell, Ling Kong, y col Effects of HCV on Basal and Tat-Induced HIV LTR Activation Plos one. 2013; 8(6): e64956.

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SESION CLINICA

Rol del HCV en el hepatocarcinoma.

Eduardo Fassio, Rodolfo Barbero, Guillermo Mazzolini El hepatocarcinoma (HCC) se desarrolla usualmente en pacientes con cirrosis o fibrosis avanzada y las principales causas a nivel mundial son la hepatitis B y la hepatitis C (1). La incidencia de HCC tiene una relación directa con la prevalencia de portadores crónicos del HBV en los diferentes países. Aprox. 75% del total de casos se presentan en el sudeste asiático y África subsahariana, que tienen alta endemicidad de hepatitis B. Los países americanos tienen menor incidencia de HCC (2,3). Sin embargo, en varios países occidentales se ha descripto recientemente un aumento significativo en la incidencia (4-8), en gran proporción debido a casos asociados a hepatitis C (9). En nuestro país, el programa GLOBOCAN2008 reportó una incidencia de 4.7/100.000 habitantes en dicho año, pero no se cuenta con datos sobre cambios en la misma. Varios estudios han mostrado que la cirrosis alcohólica y la hepatitis C son las principales causas de HCC en Argentina. En un estudio retrospectivo que analizó 587 pacientes estudiados en 15 centros (edad mediana 62 años, género masculino en 72%, 93% tenían cirrosis), se observó que el alcoholismo crónico estaba presente en 42% de los mismos y la hepatitis C en 40% (10). Ambos factores, solos o asociados, explicaban el 76% de los casos (10). En un estudio prospectivo que investigó la etiología del HCC en 9 países de Latinoamérica, 37.5% de los pacientes fueron incluidos desde Argentina (11). Entre ellos, las principales causas fueron hepatitis C en 44% y cirrosis alcohólica en 35% (11). En otro análisis retrospectivo reciente, efectuado en centros de la Patagonia, hepatitis C fue la etiología en 24 de 83 (29%) casos de HCC estudiados (12). En un grupo de pacientes con HCC más seleccionado, como es el de aquellos que son derivados para tratamiento con trasplante hepático, HCV fue la causa más frecuente, presente en 97 de 209 casos (46%), analizados en el período 2005-2012 (13). El riesgo de desarrollar HCC es mayor en pacientes con cirrosis y mucho menor cuando la fibrosis es leve (14). Entre pacientes con cirrosis compensada por HCV, la incidencia anual de HCC oscila de 1.4 a 8% (14-18). Algunas variables que se asocian a mayor riesgo son género masculino, mayor edad en el tiempo de la infección, signos de hipertensión portal como plaquetopenia o várices esofágicas (15,19). Entre los factores virológicos, no se ha observado relación entre los niveles de carga viral y ocurrencia de HCC. En cambio, un meta-análisis reciente demostró que los pacientes portadores de genotipo 1b tenían un riesgo significativamente mayor de presentar HCC cuando se los comparó con todos los otros genotipos (20). Estudios de cohortes de Italia y China han mostrado que los cirróticos coinfectados con HCV y HBV tienen un riesgo 2-6 veces mayor de presentar un HCC que los monoinfectados (21,22), habiéndose propuesto un efecto sinergístico entre ambos virus (23). En cambio, es controversial si la coinfección con HIV aumenta el riesgo de HCC en la hepatitis C. Estudios previos habían postulado que la coinfección HIV se asociaba a progresión acelerada de la fibrosis, desarrollo de cirrosis y sus complicaciones; pero otros más recientes mostraron que en pacientes que reciben tratamiento anti-retroviral y tienen carga de HIV indetectable, la tasa de progresión de la fibrosis es similar a la de los monoinfectados (24). Un estudio retrospectivo de USA y Canadá reportó que pacientes coinfectados HCV-HIV tenían una menor edad y un menor lapso estimado entre la infección

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SESION CLINICA y el tiempo del diagnóstico de HCC que los monoinfectados con HCV (25). Sin embargo, en un estudio prospectivo de nuestro medio, con un seguimiento mediana de 43 meses, se observó que la incidencia de HCC no fue significativamente diferente entre los pacientes cirróticos monoinfectados y coinfectados con HIV (26). En cambio, estudios de tipo casos-control y longitudinales han mostrado que la ingesta crónica y significativa de etanol aumenta el riesgo de aparición de HCC en la hepatitis crónica C (27-29). Con respecto a factores que pueden disminuir la incidencia de HCC en la hepatitis crónica C, un meta-análisis ha mostrado que el riesgo es menor en pacientes que recibieron terapia basada en interferón (RR 0.43, IC 95%, 0.33-0.56), especialmente en aquellos que obtuvieron una respuesta virológica sostenida (30). Varios estudios de tipo casos-control, de cohortes y también 2 meta-análisis han mostrado que el consumo de café se asocia a una reducción en el riesgo de HCC (31,32). Finalmente, un estudio de cohorte, analizando una población de más de 260.000 pacientes infectados con HCV en Taiwán, concluyó que el uso de estatinas se asocia a una reducción del riesgo de HCC (33). Patogenia molecular El HCV no se integra en el genoma del huésped pero la expresión de ciertas proteínas virales ejerce un papel crítico en la hepatocarcinogénesis. Este proceso se desarrolla en múltiples pasos y se asocia con alteraciones de tipo genético, epigenético, activación de oncogenes, inactivación de genes supresores de tumores y alteración de vías de señalización (34,35). La generación de mutaciones en el ADN del huésped, la inactivación de p53 y el proceso inflamatorio crónico que induce necrosis e intentos de reparación asociados a stress oxidativo, son mecanismos observados en la hepatocarcinogénesis asociada a hepatitis crónica C. Propuestas de detección precoz Pacientes con hepatitis C y estadios F3 ó F4 de METAVIR deberían ser incluidos en protocolos de vigilancia para detección precoz del HCC, con el objetivo de reducir la mortalidad asociada al mismo. La vigilancia en pacientes asintomáticos permite efectuar una mayor proporción de diagnósticos en estadios tempranos, en los que se puede aplicar tratamientos curativos, como trasplante, resección o ablación percutánea. El mejor método de screening es la ultrasonografía (US) abdominal, efectuada por un operador experimentado, a intervalos de 6 meses (36,37). Asociar el estudio de alfa-feto proteína (AFP) a la US incrementa sólo marginalmente la detección de HCC, aumenta el número de falsos positivos y el costo de la vigilancia. Un meta-análisis reciente concluyó que el estudio de AFP no provee beneficio adicional al uso de la US (38). Luego de la detección ecográfica de lesiones nodulares, se debe proceder a los procedimientos diagnósticos. Criterios diagnósticos El diagnóstico de HCC en pacientes con hepatitis C y fibrosis avanzada/cirrosis puede hacerse por medio de métodos de imágenes o por el examen histológico. En nódulos ≥ 2 cm. de diámetro, usualmente los métodos de imágenes con contraste (tomografía computada multidetector de 4 fases o resonancia magnética dinámica) demuestran el patrón radiológico típico del HCC: realce en la fase

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SESION CLINICA arterial y “wash-out” en la fase venosa portal o tardía. La presencia de estos 2 rasgos en un solo método de imágenes es considerado como criterio diagnóstico suficiente de HCC, siempre que el estudio se realice con técnica adecuada y sea interpretado por operadores entrenados (36,37,39). En cambio, cuando el nódulo detectado por la US es 400.000 UI/ml, edad > 45 años, fibrosis significativa, entre otros) [14]. Recomendación Los predictores de respuesta pre-tratamiento (estadio de fibrosis, IL28B, carga viral, respuesta a tratamiento previo) nos permiten seleccionar los candidatos a recibir tratamiento. La respuesta intra-tratamiento es el mejor predictor de RVS y nos permite ajustar la extensión del tratamiento en todos los genotipos (terapia guiada por la respuesta).  Bibliografía 1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55:245-264. 2. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Association for Study of Liver Diseases. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:1433-44. 3. Silva MO, Ridruejo E, Galdame O, et al; Comisión de Expertos en Hepatitis Virales de la Asociaci6n Argentina para el Estudio de las Enfermedades; del Hígado. Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis crónica por virus C genotipo 1. Acta Gastroenterol Latinoam. 2012 Sep;42(3):234-49. 4. Ridruejo E. Predictors of response to chronic hepatitis C treatment. Future Virol. 2012;7:1089–1101. 5. Sarrazin C, Susser S, Doehring A, et al. Importance of IL28B gene polymorphisms in Hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients. J. Hepatology 2011; 54: 415-21. 6. Mangia A, Thompson AJ, Santoro R, et al. Interleukin-28B polymorphism determines treatment response of patients with hepatitis C genotypes 2 and 3 who do not achieve a rapid virologic response. Gastroenterology 2010; 139: 821-7. 7. Bruno S, Shiffman ML, Roberts SK, et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa2a plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis. Hepatology 2010; 51: 388-97. 8. Grassi E, Aghemo A. How to optimize HCV therapy in genotype 2 patients. Liver International 2013. 35-40. 9. Prati GM, Aghemo A, Rumi MG, et al. Hyporesponsiveness to PegIFN alfa 2b plus ribavirin in patients with hepatitis C-related advanced fibrosis. J Hepatol 2012; 56: 341-7. 10. Powis J, Peltekiam KM, Lee SS, et al. Canadian Pegasys Study Group. Exploring differences in response to treatment with peginterferon alpha 2a (40KD) and ribavirin in chronic hepatitis C between genotypes 2 and 3. J Viral Hepat 2008;15:52-7.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. 11. Lindh M, Lagging M, Farkkila M, et al. Interleukin 28B gene variation at rs12979860 determines early viral kinetics during treatment in patients carrying genotypes 2 or 3 of hepatitis C virus. J Infect Dis 2011; 203: 1748–52. 12. Moghaddam A, Melum E, Reinton N, et al. IL28B genetic variation and treatment response in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection. Hepatology 2011; 53: 746–54. 13. Sarin SK, Kumar CK. Treatment of patients with genotype 3 chronic hepatitis C--current and future therapies. Liver Int. 2012 Feb;32 Suppl 1:141-5 14. Zeuzem S, Rizzetto M, Ferenci P, Shiffman ML. Management of hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection: treatment optimization on the basis of virological response. Antivir Ther. 2009;14:143-54.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas.

Evaluación del paciente candidato a tratamiento. Marcelo Silva, Graciela Nardi, Pablo Testa

Introducción El paciente que requiere iniciar tratamiento antiviral raramente representa al candidato “ideal”; es por ello que resulta mandatorio tener conocimiento minucioso de su historia clínica. La decisión de tratar deberá considerarse en forma individual teniendo en cuenta no sólo la severidad de la enfermedad hepática, sino también los antecedentes y condiciones comórbidas así como el listado de la medicación concomitante. Su correcta identificación ayudará a minimizar los eventos adversos, mejorar la adherencia y optimizar los resultados. En virtud de esto y para una adecuada evaluación del paciente será imprescindible acoplar a la evaluación de general las consideraciones que requieren algunas situaciones particulares. Evaluación clinica general del candidato Una vez evaluados los factores predictivos de respuesta al tratamiento que nos ayudan a definir su indicación debiéramos ver en detalle los siguientes aspectos 1. Hemograma: dado que los IP acentúan la anemia inducida por PR, su presencia previa al inicio de la terapia debiera hacer reconsiderar su indicación ó en caso de iniciarla saber que esos pacientes requerirán disminución de la dosis de RBV y/ó administración de eritropoyetina. Ante la sospecha de hemoglobinopatías o enfermedad hematológica subyacente, es aconsejable la valoración por un hematólogo. 2. Función renal: La infección crónica por VHC condiciona mayor riesgo de patología renal, mayormente asociada a glomerulopatías por crioglobulinemia o diabetes. A ello, se suman datos recientes de toxicidad renal inducida por los IP. Estos datos obligan a una completa evaluación y seguimiento renal con determinaciones de filtrado glomerular y también de proteinuria. Más allá de la vigilancia de la toxicidad renal, la estimación fidedigna del filtrado glomerular previo al inicio de la terapia, es un dato importante dado que el deterioro renal induce menor excreción de RBV y por consiguiente mayor anemia. 3. Insulinoresistencia: su identificación debe ser un objetivo en cualquier momento de la infección crónica por VHC debido a que juega un rol crucial en la fibrogenesis, carcinogénesis y resistencia al tratamiento. A pesar de no haber guías para el manejo de la IR/DBT en estos pacientes, la evidencia muestra que el tratamiento con agentes antidiabéticos mejora la tasa de RVS cuando se administran PR, no siendo la data consistente cuando se agregan IP. 4. Función tiroidea: Los pacientes con hepatitis C crónica también presentan mayor prevalencia de hipo ó hiperfunción tiroidea que la población general; la misma se acentúa notablemente tras el

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. tratamiento con IFN (tiroiditis autoinmune). Se recomienda por lo tanto el monitoreo del perfil tiroideo previo al inicio y durante la terapia antiviral. 5. Evaluación psiquiátrica: las enfermedades neuropsiquiatrías representan una barrera importante al tratamiento; ello se debe a que la terapia con PR ocasiona depresión, manía, modificaciones del humor, ideación suicida y recaídas en aquellos adictos a drogas y alcohol. Antes de tratar, será importante el interrogatorio dirigido a la búsqueda de antecedentes personales y familiares de desorden mental y una eventual consulta psiquiátrica. Es recomendable que en al menos una consulta previa a tratar, concurran familiares o acompañantes a fin de valorar la contención del entorno del paciente e informar sobre la posible aparición de efectos adversos. En algunos casos se requerirá seguimiento conjunto con el equipo de salud mental, ya que el manejo interdisciplinario ha permitido tasas de RVS similares a las de pacientes sin enfermedad psiquiátrica. Respecto a aquellos con problemas de adicción, si bien ésta condición no es una contraindicación, es recomendable hacerlo sólo cuando hay seguimiento conjunto con un equipo especializado en adicciones. 6. Evaluación cardiológica: Si bien las alteraciones del metabolismo glucémico y lipídico representan un aumento del riesgo cardiovascular y evidencias recientes vinculan a la infección crónica por VHC a una mayor tasa de enfermedad vascular, estas no se constituyen aún en causas mayores de muerte. El screeening de coronariopatía deberá realizarse en ellos por el riesgo agregado que representa la anemia. 7. Evaluación oftalmológica: es recomendable en pacientes diabéticos e hipertensos a fin de descartar retinopatía o enfermedad del nervio óptico que pudiera agravarse con el IFN. 8. Evaluación respiratoria: en pacientes con antecedentes de enfermedad respiratoria, crónica, sobre todo de neumonitis intersticial idiopática se debiera profundizar con espirometría y TAC a fin de identificar fibrosis pulmonar que pudiera agravarse con el IFN. 9. Evaluación dermatológica: el rash y prurito, habituales en enfermos tratados con PR, se incrementan en forma muy significativa con el telaprevir, por lo que su antecedente puede orientar en la elección del tipo de IP a utilizar. 10. Anticoncepción y lactancia: dada la potente teratogenicidad del PR como de los IP, todo paciente en edad fértil deberá ser informado y aconsejado sobre la conveniencia de tomar medidas preventivas de la concepción eficientes y sostenerlas por lo menos seis meses luego de suspendidos los antivirales. La lactancia esta desaconsejada. Evaluación de candidatos en situaciones particulares: las guías preexistentes sugieren la individualización del tratamiento en distintas poblaciones espe-

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. ciales. Siendo que tales pacientes tendrán más complicaciones y/o menor tasa de respuesta resulta fundamental su identificación y enfoque diferenciado. 1. Coinfectados con VIH: en la decisión de tratar se deberá sopesar, por un lado, el mayor riesgo de evolución cirrótica y por el otro, la menor pasa de RVS que muestran estos pacientes. Se recomienda iniciar tratamiento en pacientes con CD4+≥ 350 cel/µg y carga viral de VIH ≤50.000 copias/ ml (con o sin HAART) o pacientes con terapia antirretroviral por tiempo prolongado con carga viral no detectable y CD4+ 200-350 cel/µg. Previo al tratamiento de un paciente cirrótico se debiera valorar la disponibilidad de medios para una eventual derivación a un centro de trasplante en caso de descompensación; no debieran tratarse pacientes con signos de insuficiencia hepatocelular. Para disminuir el riesgo de efectos adversos y toxicidad a causa de interacciones farmacológicas, la comunicación entre infectólogo y hepatólogo debiera ser fluida, más aun ante la expectativa de sumar los ADD al combo terapéutico. No se recomienda la inclusión de DDI y AZT en el esquema HAART debido a que las interacciones de estas con la RBV, aun irremplazable, hacen muy probable la aparición de toxicidad mitocondrial y acentuación de la anemia respectivamente. 2. Cirróticos: los scores clásicos (CHILD-PUGH y MELD) tienen una utilidad relativa para definir el riesgo-beneficio de tratar ó no a éstos pacientes. Tradicionalmente se sugiere que aquellos con CHILD ≤ 7 o MELD ≤ 15 pueden ser tratados, pero ello no alcanza a discriminar eficientemente a los que presentan riesgo aumentado de complicaciones. En el Estudio CUPIC se identifico a la plaquetopenia ≤100,000 e hipoalbuminemia 2 log a la semana 12 comparado con el basal pero detectable a la semana 24.

Respondedor nulo

Menor de 2 log de disminución del HCV RNA comparado con el basal a la semana 12.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas.



Tabla 2: Nuevas categorías de definiciones Respuesta virológica

Definición

Respuesta virologica rápida extendida con BOC (eRVR)

HCV RNA indetectable en las semanas 8 y 24 de tratamiento

Respuesta virologica rápida extendida con TVR (eRVR)

HCV RNA indetectable a las semanas 4 y 12 de tratamiento

Respuesta en la semana 8 (con BOC)

HCV RNA indetectable en la semana 8 de iniciado el tratamiento (semana 4 de la triple terapia)

RVR Lead-in

HCV RNA indetectable en la semana 4 de tratamiento con pegIFN/RBV (fase lead in).

Un grupo importante de pacientes que han recibido un tratamiento previo con PR y que no alcanzaron una RVS serán retratados con la triple terapia. Según el tipo de respuesta previa se los clasifica en respondedores nulos, respondedores parciales o con recaída. Dependiendo del tipo de respuesta previa y de la presencia o no de cirrosis variará la estrategia del tratamiento. Reglas de suspensión La triple terapia con BOC o TVR exige la aplicación de estrictas reglas de suspensión las que deben ser cumplidas basándose en la determinación del HCV RNA en momentos precisos durante el tratamiento (4, 5). Los resultados obtenidos en las semanas 4, 12 y 24 son determinantes para la toma de decisiones. En los pacientes tratados con BOC si el HCV RNA es ≥ 100 IU/ml a la semana 12 de la triple terapia o detectable a la semana 24 deben suspenderse todas las drogas. Así mismo, en los pacientes tratados con TVR si el HCV RNA es >1000 IU/mL a la semana 4 o en la semana 12 luego del inicio del tratamiento, o detectable en la semana 24 deberán también suspenderse todas las drogas. El tratamiento más allá de esos tiempos no solamente no será efectivo sino que seleccionará o expandirá variantes virales resistentes a las drogas. Estas reglas de suspensión son aplicables tanto en pacientes naïve como para aquellos que experimentaron un tratamiento previo con PR (6). Si por cualquier causa se tuviera que suspender el pegIFN o la RBV, también deberán ser suspendidos el BOC o el TVR. Finalmente, la dosis de los IP no deben ser reducidas y si fueran suspendidos por la razón que fuere no deberán ser reiniciados (1 - 3, 7). Resistencia viral Debido a la gran diversidad genética, altos niveles de replicación y alta tasa de mutación que caracterizan al HCV se ha observado el desarrollo de resistencia viral con la administración de los actuales IP. Tanto el BOC como el TVR presentan una baja barrera genética indicando que el número de mutaciones requeridas para que el virus se haga resistente es también bajo, y así, la probabilidad de selección de una mutación en presencia de la droga es alta (8). Le emergencia de variantes virales resistentes (RAVs) ha sido observado con ambas drogas (9, 10), ocurre debido a la selección

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. de RAVs preexistentes durante el tratamiento (8) y suelen aparecer rápidamente (< 15 días) cuando son empleadas como monoterapia (7). La presencia de RAVs está asociado con dos tipos de fallo virológico: a) rebote de la carga viral o breakthrough y b) recaída. Suele ocurrir más frecuentemente en pacientes infectados con el genotipo 1a que con el 1b y en aquellos respondedores nulos (10, 11). Tanto con el BOC como con el TVR se han observado similares mutaciones en la proteasa NS3 (posiciones V36, V55, T54, R155, A156 y V170 de la proteasa NS3) sugiriendo un perfil de resistencia cruzada para ambas drogas (8-12). En gran medida la emergencia de RAVs está relacionada a una mala respuesta al IFN (10, 11, 13, 14). En pacientes naïve tratados con BOC quienes tuvieron a la semana 4 del lead in una disminución del HCV RNA < de 1 log10 mostraron RAVs entre un 40 a un 52% comparados con un 4 a un 6% si la disminución en el nivel de viremia superaba ese valor (15). En pacientes respondedores nulos tratados con TVR la falla virológica ocurrió en un 57% comparados con un 1% en el grupo previamente tratados con IFN que presentaron recaída (16). En la gran mayoría de los pacientes (> 80%) las RAVs no son detectables luego de transcurridos 1 a 2 años del fallo virológico, no obstante se desconoce como influirán en la respuesta a futuras terapias antivirales (9, 17). La rapidez del descenso o desaparición del virus resistente dependerá de su capacidad de replicación en comparación con la del tipo salvaje. Si el virus resistente mejoró su capacidad de replicación a través de mutaciones compensatorias, puede competir favorablemente con el tipo salvaje, incluso en ausencia de drogas antivirales, y persistir por tiempo prolongado. Debido a la baja capacidad de replicación de las RAVs habitualmente tienden a ser reemplazadas por la tipo salvaje. La desaparición de las RAVs estaría relacionado con el subtipo viral: la variante 1b desaparecería más rápidamente que la 1a (17). La prevención de la resistencia viral implica la aplicación de una serie normativas tanto sobre la elección del paciente que será tratado como así de reglas y recomendaciones durante el tratamiento. La adherencia a la triple terapia es un aspecto relevante debiendo cumplirse estrictamente con las dosis y las recomendaciones de administración estipuladas. Como la emergencia de RAVs está relacionada en parte con la respuesta al IFN, será importante optimizar el tratamiento modificando especialmente la resistencia insulínica o la sobrecarga de hierro si estuvieran presentes. Finalmente, los IP no deben ser administrados como monoterapia y la dosis no tiene que ser reducida, debiendo además aplicarse rigurosamente las reglas de suspensión aprobadas para ambas drogas. Bibliografía 1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J of Hepatology 2011;55:245–264. 2. Ghany M, Nelson D, Strader D et al. An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54:1433–1444.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. 3. Silva M, Ridruejo E, Galdame O et al Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis crónica por virus C genotipo 1 Acta Gastroenterol Latinoam 2012;42:234-249. 4. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreatedchronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 6. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011;364:24172428. 7. Jacobson IM, Pawlotsky JM, Afdhal NH et al. A practical guide for the use of boceprevir and telaprevir for the treatment of hepatitis C. Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19 (Suppl. 2), 1–26 8. Pawlotsky JM. Treatment failure and resistance with direct-acting antiviral drugs against hepatitis C virus. Hepatology. 2011;53:1742-1751. 9. Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection. Gastroenterology. 2010;138:447-462. 10. Sarrazin C, Kieffer TL, Bartels D, Hanzelka B, Muh U, Welker M, et al. Dynamic hepatitis C virus genotypic and phenotypic changes in patients treated with the protease inhibitor telaprevir. Gastroenterology 2007;132:17671777. 11. Susser S, Vermehren J, Forestier N, et al. Analysis of long-term persistence of resistance mutations within the hepatitis C virus NS3 protease after treatment with telaprevir or boceprevir. J Clin Virol 2011;52:321–327. 12. Halfon P and Locarnini S. Hepatitis C virus resistance to protease inhibitors. J of Hepatology 2011; 55:192– 206. 13. Lin C, Gates CA, Rao BG, et al. In vitro studies of cross-resistance mutations against two hepatitis C virus serine protease inhibitors, VX-950 and BILN 2061. J Biol Chem 2005;280:36784–36791. 14. Mo H, Lu L, Pilot-Matias T, et al. Mutations conferring resistance to a hepatitis C virus (HCV) RNA-dependent RNA polymerase inhibitor alone or in combination with an HCV serine protease inhibitor in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:4305–4314. 15. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 16. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011;364:24172428. 17. Sullivan JC, De Meyer S, Bartels DJ, Dieryuck I, Zhang E, Spanks J, et al. Evolution of treatment-emergent resistant variants in Telaprevir phase 3 clinical trials. Clin Infect Dis. (2013) 57 (2): 221-229.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas.

Tratamiento de primera línea en pacientes con genotipo 1 y 4 Rubén Terg, Ezequiel Ridruejo, Sebastián Figueroa

Actualmente, el mejor tratamiento para los pacientes con hepatitis crónica C G1 es la combinación de PR con antivirales de acción directa (AAD). Los actualmente aprobados en nuestro país son los Inhibidores de la Proteasa NS3/4A de primera generación boceprevir (BOC) y telaprevir (TVR). Todos los pacientes con enfermedad hepática crónica compensada por HCV que no tengan contraindicaciones, deben ser evaluados para recibir tratamiento. Deben iniciar tratamiento los pacientes con fibrosis avanzada (score de METAVIR F3–F4), y el mismo debe considerarse en los pacientes con fibrosis moderada (F2). En los pacientes con fibrosis leve (F0-1), deben evaluarse los riesgos/costos y beneficios de los tratamientos actuales, teniendo en consideración la perspectiva de nuevas drogas y la expectativa de vida del paciente [1-4]. Antivirales de acción directa: Inhibidores de la Proteasa del HCV (IP) Pacientes que nunca recibieron tratamiento (naïve) Boceprevir: En el estudio SPRINT todos los pacientes fueron tratados con una fase inicial de “leadin” con PR durante cuatro semanas seguida de tres ramas diferentes: 1) Terapia Guiada por la Respuesta (TGR), 2) BOC asociado a PR por 44 semanas hasta cumplir 48 semanas totales y 3) la rama control con PR [5]. La tasa global de RVS fue superior en las ramas que contenían el BOC (63% y 66%) vs el control (38%). La RVS fue siempre superior en las ramas con BOC, aún en presencia de factores predictivos negativos de respuesta. Dado que la RVS fue similar en las ramas de TGR y de duración fija, la AASLD, FDA y la EMA proponen el uso de TGR en pacientes naïve sin cirrosis. La FDA recomienda que los pacientes con cirrosis compensada, independientemente de ser naïve o no, reciban un régimen fijo de BOC–PR por haber mayor tasa de recaída en los tratados por un período de 28 semanas. Sin embargo, la EMA cree que esta sugerencia se basa en datos limitados y requiere de más estudios. Otra recomendación diferente de la FDA en los previamente tratados es en los respondedores lentos, a quienes recomienda 4 semanas de “lead-in”, seguidas de 32 semanas de triple terapia y de 12 semanas de consolidación con PR. Telaprevir: Dos estudios fase 3 evaluaron la eficacia del TVR en combinación con PR en pacientes naïve [6,7]. Las tasas globales de RVS en los pacientes de las ramas T8PR y T12PR fueron del 69% y 75% respectivamente contra un 44% de la rama control [6]. Usando un esquema de TGR, 58% y 57% de los pacientes en las ramas T12PR y T8PR, lograron una eRVR, 89% y 83% de los cuales alcanzaron RVS [6]. El estudio ILLUMINATE estuvo dirigido a definir la utilidad de la TGR en los pacientes con eRVR [7]. La tasa global de RVS fue del 72%, y entre los pacientes que alcanzaron una

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. eRVR (65%) y recibieron 4 o 28 semanas más de PR, las tasas de RVS fueron de 92% y 88% respectivamente. Por el contrario, la tasa de RVS fue del 64% en aquellos que no alcanzaron una eRVR [7]. Estos datos sugieren que la TGR basada en la eRVR permite acortar el tratamiento sin disminuir la tasa de RVS en dos tercios de los pacientes con HCV G1. Pacientes que han recibido tratamiento previo Boceprevir: En el estudio RESPOND-2, las tasas de RVS fueron del 66% y 59% en las dos ramas con BOC, comparadas con un 21% en la rama control. Los pacientes con recaída alcanzaron mayores tasas de RVS (75% y 69%, respectivamente) que los respondedores parciales (52% y 40%, respectivamente), comparadas con los niveles conseguidos en la rama PR (29% y 7%, respectivamente); los respondedores nulos fueron excluidos de este estudio [8]. Telaprevir: las tasas de RVS en el estudio REALIZE fueron del 64% y 66% en las ramas con TVR (83% y 88% en pacientes con recaída, 59% y 54% en respondedores parciales y 29% y 33% en respondedores nulos) y 17% en la rama de control (24% en pacientes con recaída, 15% en respondedores parciales y 5% en respondedores nulos) [9]. En ambos estudios la tasa de RVS a cualquier régimen de triple terapia fue influenciada por el tipo de respuesta al PR, lo que destaca la importancia de conocer el historial previo. Los pacientes con recaída y respondedores parciales pueden esperar tasas relativamente altas de RVS en el re-tratamiento con un régimen con IP y deberían ser considerados candidatos sin cuestionamientos. En cambio, la decisión de volver a tratar a un respondedor nulo debería ser individualizada, particularmente en pacientes con cirrosis, porque menos de un tercio de ellos obtuvieron RVS en el estudio REALIZE. Recomendación Genotipo 1 [1-4] 1. El mejor tratamiento para los pacientes con Hepatitis crónica C crónica G1 es la administración de BOC ó TVR en combinación con PR, y no deben ser usados sin PR. En pacientes naïve de tratamiento 2. La dosis recomendada de BOC es de 800 mg administrados con comida tres veces por día (cada 7-9 horas), asociado al PR ajustada al peso, por 24-44 semanas, precedida por 4 semanas de tratamiento “lead-in” con PR. 3. Los pacientes sin cirrosis tratados con BOC y PR, precedidos por 4 semanas de “lead-in” con PR, cuyos niveles de HCV RNA en las semanas 8 y 24 sean indetectables, pueden ser considerados para recibir un tratamiento acortado de 28 semanas en total (4 semanas de “lead-in” con PR seguidos por 24 semanas de triple terapia). 4. La dosis recomendada de TVR es de 750 mg administrados con alimentos ricos en grasas tres veces por día (cada 7-9 horas), asociado al PR por 12 semanas, seguida por 12-36 semanas más de PR.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. 5. Los pacientes sin cirrosis tratados con TVR y PR, cuyos niveles de HCV RNA en las semanas 4 y 12 sean indetectables, pueden ser considerados para recibir un tratamiento acortado de 24 semanas en total. 6. Los pacientes con cirrosis tratados con BOC ó TVR en combinación con PR deben recibir tratamiento por 48 semanas. En pacientes que han recibido tratamiento previo 7. El re-tratamiento con BOC o TVR, junto a PR debe ser recomendado para pacientes que tuvieron una recaída virológica o fueron respondedores parciales luego del curso de un tratamiento previo con IFN o PR. 8. El re-tratamiento con TVR, junto con PR, puede ser considerado para respondedores nulos previos. 9. El tratamiento guiado por la respuesta (TGR) con BOC o TVR en pacientes experimentados puede ser considerado para pacientes con recaída, también para respondedores parciales, pero no puede ser recomendado para respondedores nulos. Tratamiento HCV Genotipo 4 Desde la aparición de los nuevos IP, la respuesta del HCV-G4 al tratamiento estándar (PR) ha quedado por detrás con respecto a los resultados obtenidos en otros genotipos, siendo actualmente el más difícil de tratar [10]. A diferencia del G1, en G4 no han sido aprobadas nuevas drogas, por lo que hasta el momento siguen siendo las mismas recomendaciones: PEG-IFN alfa-2a 180 ug/semana o PEG-IFN alfa-2b 1.5 ug/kg peso/semana, asociado a RBV según peso corporal (15 mg/kg/día) según EASL, o 1000mg 75kg, de acuerdo a AASLD. En cuanto al tratamiento guiado por la respuesta, y a las reglas de suspensión, por el momento se deben seguir las mismas recomendaciones que se utilizaron en el G1 durante la era previa a los IP [1,2,11]. La tasa de RVS en este genotipo es cercana al 60% [12,13]. Recomendación Genotipo 4 RVR: se podría hacer tratamiento de menor duración si la carga viral basal era baja: 24 semanas de tratamiento. RVT completa: 48 semanas de tratamiento RVT parcial y PCR negativa en semana 24: 48 semanas de tratamiento (AASLD) o 72 semanas (EASL). RVT parcial y PCR positiva en semana 24: suspender tratamiento. RVT nula: suspender tratamiento. Pacientes que han recaído, o que no han respondido previamente a la correcta administración de este tratamiento, no deben recibir un segundo curso del mismo. Pacientes que no han respondido a un tratamiento previo con IFN, o monoterapia con PEG IFN, podrían ser tenidos en cuenta para el tratamiento recomendado.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. Bibliografía: 1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55:245-264. 2. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Association for Study of Liver Diseases. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:1433-44. 3. Silva MO, Ridruejo E, Galdame O, et al; Comisión de Expertos en Hepatitis Virales de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades; del Hígado. Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis crónica por virus C genotipo 1. Acta Gastroenterol Latinoam. 2012;42:234-49. 4. Chávez-Tapia NC, Ridruejo E, Alves de Mattos A, et al. An update on the management of hepatitis C: guidelines for protease inhibitor-based triple therapy from the Latin American Association for the Study of the Liver. Ann Hepatol. 2013;12:s3-35. 5. Poordad F, McCone JJr, Bacon BR, et al. for SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: 1195-1206. 6. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. for ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405-2416. 7. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH; ILLUMINATE Study Team. Response guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011;365:1014-24. 8. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al.; for HCV RESPOND-,2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-1217. 9. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364: 2417-2428. 10. Esmat G, El Raziky M, El Kassas M, Hassany M, Gamil ME. The future for the treatment of genotype 4 chronic hepatitis C. Liver Int. 2012;32 Suppl 1:146-50. 11. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update.American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2009;49:1335-74 12. Kamal SM, Nasser IA. Hepatitis C genotype 4: What we know and what we don’t yet know. Hepatology 2008; 47:1371–83. 13. Roulot D, Bourcier V, Grando V, et al. Epidemiological characteristics and response to peginterferon plus ribavirin treatment of hepatitis C virus genotype 4 infection. J Viral Hep 2007; 14:460–7.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas.

Tratamiento de Primera Línea en pacientes con Genotipo 2 y 3 Carlos Guma, Claudia Fernández, Sebastián Raffa

Hoy día el tratamiento de primera línea o estándar (TE), en Hepatitis Crónica “C” vinculada a los genotipos 2 y 3, es la asociación de Peg-Interferón α2A o α2B en dosis semanales (180 µgr independientemente del peso para el α2A y de 1.5 µgr /Kg en caso de α2B) más Ribavirina en dosis diarias y fijas de 800 mg por un periodo de 24 semanas (1) (2) (3). Si bien se ha intentado reducir el periodo terapéutico a 16 semanas, estudios randomizados y sobre un número significativo de pacientes muestran resultados más favorables con la TE (4). Este tratamiento de primera línea se fundamenta en un nivel de evidencia 1; alto grado de recomendación, resultando un tratamiento costo-benéfico. No habiendo hasta el momento conclusiones definitivas para indicar triple terapia con Inhibidores de Proteasas (5). La terapia dual o biterapia con Peg-Interferón-Ribavirina (PR), presenta como objetivo el mismo que cualquier Hepatitis Crónica vinculada a otros genotipos, es decir erradicar el HCV y con esto interrumpir la historia natural de la enfermedad: progresión de hepatitis crónica a cirrosis, descompensación de esta última y desarrollo de Hepatocarcinoma. De modo tal que todo paciente con Hepatitis Crónica “C” por genotipo 2 o 3, debe ser tratado con PR con el esquema referido, la edad no es una limitante y hoy se le da más valor a la “performance” que a la cronología y que no presenten contraindicaciones formales y reconocidas a PR (2). Con esto cabe esperar una respuesta viral sostenida (RVS), es decir PCR negativa luego de 6 meses de finalizado el tratamiento, que oscila entre el 70 y 85% en los que lo reciben por primera vez (“naive”) y de un 55-60% en caso de retratamiento por falla en el primero (6). En el pretratamiento existen factores basales y/o comórbidos, como así también la cinética viral, que pueden modificar el esquema estándar (TE) descripto. Lo mismo sucede con ciertos “grupos especiales”. Dichas situaciones son: 1) Presencia de síndrome metabólico (SM), resistencia periférica a la insulina. 2) Esteatosis no vinculada al HCV o F3 según el score METAVIR en la histología basal si se cuenta con esta. Dado que la biopsia hepática no es indicación en los genotipos 2 y 3; un “hígado brillante” o hiperecogénico difuso en la ecografía, en el contexto de un SM evidenciará esteatosis y una elastografía o “fibroscan” puede resultar de utilidad para diagnosticar fibrosis. Lo enunciado son situaciones clínicas que no solamente determinan 24 semanas de tratamiento sino que obligan a modificar la dosis de ribavirina (RBV): de dosis fijas se troca a dosis dependientes del peso, es decir 15 mg de RBV por Kg/peso-día. Lo mismo es aplicable a “edad avanzada” y se valora esta misma conducta en caso de genotipo 3, el cual sería más patogénico que el 2 y recientes “trials” muestran menores tasas de RVS en el genotipo 3 (7). 3) La cinética viral basal e intratratamiento también impactan en la conducta terapéutica: los pacientes genotipos 2 y 3 con baja carga viral basal ( 90% Valoración pre-terapéutica El objetivo general frente a la población de no respondedores es identificar la oportunidad de intervención terapéutica más eficaz a fin de mitigar la progresión, complicaciones y muerte por infección por VHC. Frente a cada paciente se debe (a) documentar la condición de respondedor nulo o parcial a PR; (b) detectar y corregir factores de fracaso de tratamiento previo; (c) evaluar progresión de fibrosis con nueva biopsia, elastografía o fibrotest, ya que la RVS con TT varia significativamente en función de la fibrosis hepática: 72, 56, y 34% para F0, F2 y F4 en respondedores parciales; 42, 39, y 14% en respondedores nulos Cirrosis Es crucial identificar a los pacientes con cirrosis, que representan el mayor desafío para el proceso de toma de decisión terapéutica, puesto que combinan necesidad de ser tratados sin demora para evitar progresión; a la vez representan el subgrupo con peor RVS con TT; tienen alto riesgo de desarrollar efectos adversos severos por TT, ej. anemia e interrupción del tratamiento cuando en realidad la cirrosis es indicación de TT no < a 48 semanas para lograr RVS Importancia de “Lead in” (LI) Inicialmente fue empleado en estudios PR-BOC como recurso para reducir carga viral, minimizar riesgo de RAVs y acortar TT. En la actualidad la realización de LI es considerada costo-efectiva, particularmente en no-respondedores (9) basado en que la reducción de carga viral (llamada en tiempo real) provee valiosa información pronóstico. En efecto, reducciones de hasta 0.5; 1; 1.5; 2; y >2 log durante LI se corresponden con RVS de 6; 20; 44; 60 y 80% respectivamente en respondedores nulos. En respondedores parciales el descenso > 2 log correlaciona con RVS de 85%. El pronóstico de RVS, a partir de LI es superior al provisto por el genotipo IL28B. Asimismo, tiene la potencialidad

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. de identificar respondedores rápidos (que no necesitan TT), es particularmente útil en pacientes no clasificables por falta de la información virológica pertinente durante su tratamiento inicial. Es además informativo sobre tolerancia y adherencia a tratamiento. Genotipos 2 y 3 Los pacientes genotipo 2 y 3 no respondedores a PR no cuentan con otra opción terapéutica. En ellos la repetición de PR con RBV ajustada a peso logra RVS de hasta 70% según Mangia y es costo efectiva para no-obesos en PR de 24 semanas. Se aguardan nuevos esquemas precedidos de resultados auspiciosos tal como la asociación Sofosbuvir + PR en pacientes no respondedores a PR (34% de cirrosis), que en 16 semanas alcanzó RVS de 73% [6] y Daclatasvir + Sofosbuvir + RBV con RVS 88-100% Debe tenerse en cuenta la gran evolutividad verificada en pacientes genotipo 3 que exhiben rápida progresión a cirrosis y actuar sobre los cofactores de fibrosis: alcohol, obesidad, resistencia a la insulina Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento • Las opciones (a) retratamiento con PR, (b) TT, (c) seguimiento sin tratamiento antiviral son aceptables. Debe evaluarse individualmente en base a respuesta previa a PR, fibrosis, co- morbilidades y adherencia.

• La triple terapia es aplicable solo a Genotipo 1.

• El paciente cirrótico debe ser identificado porque representa la decisión más riesgosa (ries go de progresión de enfermedad de base, mala respuesta a TT, necesidad de tratamiento de 48 semanas y riesgo de efectos adversos severos).

• TT (BOC o TVR), debe ser recomendado para respondedores parciales a PR .



• TT puede ser considerado para respondedores nulos previos.

• El tratamiento guiado por la respuesta (TGR) con BOC puede aplicarse respondedores par ciales pero no para respondedores nulos o cirróticos. • Deben aplicarse las medidas tendientes a minimizar RAVs, incluyendo no usar IP como monoterapia, asociar PR, no suspender RBV, realizar “lead in”, informar al paciente acerca de las consecuencias de falta de adherencia en este aspecto y suspender TT (BOC) con carga >100 IU en semana 12, y TT (TVR) por carga viral >1.000/IU en las semanas 4 o 12.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. Bibliografía 1. Vinaixa C, et al. Avances en el tratamiento de la hepatitis C. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/10.1016/ j.medcli.2013.01.041 2. Silva M, Ridruejo E, Galdame O, Bessone F, Colombato L, Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis crónica por virus C genotipo 1. Acta Gastroenterol Latinoam 2012; 42:234-249 3. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB. Update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54:1433–1444 4. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. European Association for the Study of the Liver. J Hepatology 2011;55:245–264 5. Yee HS,Chang MF,Pocha M,Lim J. Update on the Management and Treatment of Hepatitis C Virus Infection: Recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program Am J Gastroenterol 2012;10:1038 6. Jacobson IM. Sofosbuvir Plus Ribavirin Demonstrates Significant Efficacy in Multiple HCV Genotype 2/3 Populations Gastroenterology & Hepatology 2013;9, 7. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV. Sofosbuvir for Hepatitis C Genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013; 368:1867-1877 8. Holmberg SD, Spradling PR, Moorman AC, Denniston MM. Hepatitis C in the United States. N Engl J Med 2013;368;20:1859-61 9. Lok AS, Gardiner DF, Lawits E, et al. Preliminary Study of Two Antiviral Agents for Hepatitis C Genotype 1. Engl J Med 2012;366;3:216-224 10. Arora S, Thornton K, Murata G. Outcomes of Treatment for Hepatitis C Virus Infection by Primary Care Providers. Engl J Med 2011;364:2199-207 11. Chung RT, Davis GL. Annual Update. Direct Acting Antivirals in Treatment-Experienced HCV Patients. Clinical Care Options, 2011;1-23

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas.

Tratamiento en recaídos.

Bernardo Frider, María José Frontera Vaca, Teodoro Stieben Los pacientes con hepatitis crónica C que han recibido tratamiento previo y que no lograron erradicar el virus, han sido clasificados en tres categorías: 1) respondedores nulos, cuyo nivel de HCV RNA es menor de 2 log UI/ml en la semana 12 de tratamiento,2) respondedores parciales, aquellos cuya carga viral cae más de 2 log UI/ml pero que en la semana 24 continúan detectables(1) y 3) los que recayeron, que son los que lograron negativizar la viremia durante el tratamiento, pero esta reaparece después de finalizado el mismo (1)(2), o sea los que no han podido erradicar el virus con una respuesta virológica sostenida (RVS). Pacientes con Genotipo 1 La probabilidad de RVS al ser retratados con Interferon Pegilado( PEG-IFN) alfa 2a o alfa 2b, combinado con Ribavirina (RBV) (PR) es del 6 al 9 % en los respondedores parciales y nulos, y del 33% en los pacientes que presentaron recaída. Si a estos pacientes se extiende el tratamiento a 72 semanas, la RVS aumenta del 9% al 16%.(3) En 2011 fueron aprobados por la FDA y EMEA, dos fármacos antivirales de acción directa, Telaprevir (TVR) y Boceprevir (BOC) inhibidores de la proteasa, que deben ser usados asociados con PR. Los estudios que permitieron su registro, fueron REALIZE(4) con TVR, y RESPOND-2(5), con BOC. En el estudio REALIZE, se incluyeron 663 pacientes con HCV genotipo 1 previamente tratados, que habían tenido diferentes respuestas: parcial, nula o que habían recaído. Ellos fueron randomizados en tres grupos: un grupo (T12PR48) recibió triple terapia por 12 semanas seguida de un tratamiento con PR por 36 semanas, el segundo grupo (lead-in T12P48) fueron tratados con PR durante 4 semanas (lead-in), seguido de 12 semanas con triple terapia y a continuación 32 semanas con PR; y el tercer grupo (control) recibió el tratamiento estándar con PR por 48 semanas. La RVS en los pacientes con recaída fue del 83% y 88% en los dos grupos que recibieron triple terapia, y del 24% en el grupo control. El estudio RESPOND-2, con BOC,(5) incluyó 403 pacientes con respuesta parcial o que habían recaído con el tratamiento estándar que fueron aleatorizados en tres grupos.Todos tuvieron una fase de cuatro semanas de “lead-in” con PR, seguida de distintos regímenes de tratamiento: el grupo uno (control) recibió placebo junto con PR durante 44 semanas; el grupo dos realizó tratamiento guiado por la respuesta (TGR) en base del HCV RNA en la semana 8 de tratamiento. En caso de ser no detectable, eran tratados con triple terapia durante 32 semanas y si era detectable recibían BOC+PR durante 32 semanas y a continuación PR por 12 semanas adicionales. Por último, el grupo tres, tuvo una duración fija de BOC más PR durante 44 semanas. Los pacientes tratados con BOC tuvieron una mayor RVS (69 % y 75% en grupo 1 y 2 respectivamente) comparado con el grupo control (29%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa. En ambos estudios se observó que la RVS fue mayor en los pacientes que habían recaído en compa-

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. ración con los respondedores parciales (RESPOND-2 y REALIZE) o nulos (REALIZE). Esto resalta el valor de conocer la respuesta virológica y el tipo de respuesta al tratamiento previo. Con respecto a la TGR, en el estudio RESPOND-2, se observó que la RVS fue similar en los pacientes que tenían el HCV RNA no detectable en la semana 8 y fueron tratados con BOC (triple terapia) durante 36 o 44 semanas (59% vs 66% respectivamente). Es decir, aquellos pacientes con una respuesta virológica temprana, pueden recibir un tratamiento más corto. No hay datos comparables para la TGR usando TVR. A pesar de esto, la AASLD sostiene que los pacientes con recaída podrían ser tratados con TVR utilizando TGR, al igual que se utiliza con BOC.(1) Cirrosis En el estudio RESPOND los pacientes con cirrosis, tuvieron una respuesta menor los que fueron tratados con TGR comparado con los que fueron tratados 48 semanas con triple terapia, independientemente de la respuesta que habían tenido desde la semana 8 a la 20 de tratamiento, siendo la RVS en el primer grupo de 35% vs 77% en el segundo.(5) En el estudio REALIZE, las RVS fue de 87% en pacientes cirróticos que recibieron el régimen de 48 semanas en pacientes con recaída y del 34% en los que habían tenido una respuesta parcial. La cohorte Cupic incluyó 674 pacientes con cirrosis compensada tratados previamente. Los autores presentaron un análisis sobre 497 pacientes que habían sido divididos en dos grupos: uno, de 205 pacientes que recibieron BOC+PR durante 44 semanas, con una fase previa de lead in de 4 semanas y el segundo de 292 pacientes que fueron tratados con TVR+ PR durante 12 semanas seguido de PR durante 36 semanas. La RVS en la semana 12 de tratamiento fue del 40 % (50% en los que tuvieron recaída, 35% en los pacientes con respuesta parcial y 24% en los no respondedores). Con respecto a los eventos adversos, 45% del grupo tratado con TVR y el 33% del grupo BOC debieron ser hospitalizados, identificando dos predictores de complicaciones severas: recuento de plaquetas basal menor a 100.000/ mm3 y albúmina menor a 35 gr/L.(7) Genotipo no 1 La EASL recomienda que los pacientes infectados con genotipos no 1 que han fallado a tratamiento previo con IFN con o sin RVB pueden ser tratados con PR ya que no hay otras opciones disponibles hasta el momento; y los que no respondieron a tratamiento previo con PR pueden ser retratados con el mismo esquema si tienen una indicación urgente de tratamiento y/o hay evidencias de una exposición inadecuada a algunas de las drogas debido a ajuste de dosis o pobre adherencia durante el primer curso. (2) El estudio EPIC, incluyó 2312 pacientes que no habían respondido al tratamiento con IFN+RBV o con PR (37%), de los cuales 137 pacientes eran genotipos 2 y 3 que habían recaído. Cuando fueron

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. tratados con PR durante 48 semanas la tasa global de RVS fue del 61% (67% en los que habían sido tratados previamente con INF+RBV y 57% en los que habían recibido PR).(3) Otro estudio prospectivo realizado en Brasil (8) de retratamiento con PR para pacientes genotipo 2/3 involucró 216 pacientes de los cuales 88 (40,7%) habían recaído al tratamiento con INF+RBV. La mayoría pertenecían a genotipo 3. La tasa de respuesta al final de 48 semanas de tratamiento fue de 67% para los que habían recaído (siendo esta diferencia no estadísticamente significativacon los no respondedores), y el 50% tenían RVS a la semana 72 (vs el 34,4% en no respondedores). Por último, un estudio escandinavo, incluyó a 71 pacientes con genotipo 2/3 con o sin fibrosis hepática, que habían recaído con PR. Estos fueron re-tratados teniendo en cuenta la duración del tratamiento anterior: (A) si habían sido tratados durante 24 semanas, recibían tratamiento con PR durante 48 semanas, (B) si habían sido tratados antes entre 12 y 23 semanas y en la semana 4 de re tratamiento el HCV RNA era no detectable, es decir tenían respuesta virológica rápida (RVR), los trataban 24 semanas y (C) si habían sido tratados entre 12 y 23 semanas, y en la semana 4 no tenían RVR, los trataban 48 semanas. La RVS fue en el grupo A: 53%, B: 81% y C: 75%. La RVS fue mayor en aquellos pacientes que habían sido tratados menos de 24 semanas comparado con aquellos que recayeron luego de la semana 24 de tratamiento. Aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Cuatro de cada cinco pacientes que realizaron TGR (grupo B y C), alcanzaron RVS. (9) Conclusiones La triple terapia ha conseguido cifras de RVS impensadas años atrás en pacientes con recaída y en pacientes con cirrosis. Los predictores tradicionales de repuesta al tratamiento con PR como la carga viral, la edad, la raza negra etc., son menos relevantes con BOC o TVR debido a conseguir una mayor RVS. La triple terapia requiere una revaloración de los factores de respuesta tanto en los naive como en los que fueron tratados. En todos los genotipos (1 o no 1) se esperan a mediano plazo la utilización de drogas orales como monodrogas, asociadas con otras drogas orales con o sin PR en protocolos Fase III.

Bibliografía 1. Ghany M, Nelson D, Strader D, Thomas D, Seeft L, An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis c virus infection: 2011 Practice guideline by de American Association for the study of liver Disease. Hepatology. 2011 Oct; 54(4):1433-44 2. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis Cvirus infection. J of Hepatol, 2011;55:245-264 3. Poynard T, Colombo M, Bruix J, Schiff E, Terg R, Flamm S, et al. Peginterferonalfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failedinterferonalfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009;136:1618–1628.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. 4. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364: 2417-2428 5. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al.; for HCV RESPOND-,2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-1217. 6. M. Silva, E. Ridruejo, O. Galdame y comisión de expertos de AAEEH. Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis crónica por virus C genotipo 1. ActaGastroenterolLatinoam 2012;42:234-249 7. Fontaine H, Hezode C, Dorival C, Lerrey D, Zoulim F, de Leinghen V, et al, SVR 12 rates and safety of triple therapy including telaprevir or boceprevir in 485 cirrhotic non responders treated in the French early Access programa. 48th Annual meeting of the eropean association for the study of liver. Amsterdam, April 24-28/2013. 8. Artico S, Amaral KM, Gonçalves CB, Picon.The effectiveness of retreatment with peginterferonalfa and ribavirin in patients with chronic viral hepatitis C genotype 2 and 3: a prospective cohort study in Brazil. BMC Infect Dis. 2012 Dec 27; 12:377 9. Lagging M, Rembeck K, Rauning Buhl M, Christensen P, Dalgard O, Färkkilä M, et al, “Retreatment with peg-interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection with prior relapse”. Scand J Gastroenterol. 2013 Jul; 48(7):839-47

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas.

Tratamiento en pacientes cirróticos.

Hugo Tanno, Horacio Aziz, Gabriel Aballay Soteras En la historia natural de la infección HCV el estadio cirrótico.(1) (F4) es un escenario desfavorable para la respuesta viral sostenida (RVS). Los pacientes con cirrosis descompensada no son incluidos en este capítulo en el que se referirá solamente a pacientes con cirrosis compensada por HCV (Child A). El estadio de la enfermedad es imprescindible que sea conocido por el médico previo a la decisión terapéutica ya que el grado de fibrosis condiciona la estrategia del tratamiento así como la predictibilidad de la RVS (2). La biopsia hepática es considerada el método de elección para acceder al estadio de fibrosis (3-4). En los últimos años otros procedimientos no invasivos han sido desarrollados y extensamente evaluados en pacientes con infección HCV para establecer el estadio de la enfermedad. Estos métodos incluyen la elastografía mediante el uso del fibroscan (5), y la de marcadores séricos (6) (fibrotest). El uso del fibroscan permite con una seguridad semejante a la biopsia diferenciar estadios leves de fibrosis de aquellos avanzados como el de cirrosis (F4). Estudios realizados por análisis logístico multivariado han demostrado que la RVS en pacientes cirróticos es más favorable en ausencia de varices de esófago, genotipo 2 o 3, el polimorfismo de la IL-28 con alelos C/C y respuesta viral rápida (RVR). Recientemente el estudio del polimorfismo de la inosina trifosfatasa (ITPA) se puede predecir la susceptibilidad a la anemia en el paciente tratado con Ribavirina, en especial con la reducción de la Hb ≥ 3g/dl en las primeras 4 semanas de tratamiento (7). En pacientes con genotipo 1 el Interferón pegilado (Peg IFN) asociado a Ribavirina (RBV) fue utilizado por más de una década en pacientes con cirrosis por HCV. La RVS era considerablemente menor que en pacientes no cirróticos, no superando el 15 al 30% de respuesta favorable en las mejores estadísticas (8-9). El advenimiento de la triple terapia con el uso de los inhibidores de proteasas (IP) recientemente aprobados boceprevir y telaprevir asociados a Peg IFN/Ribavirina ha mejorado significativamente la RVS. Esto se evidencia en los estudios de registro publicados en los que en pacientes con fibrosis severa se observa un incremento en la RVS del 14 al 30% utilizando boceprevir o telaprevir como triple terapia al compararlos con la doble terapia (Peg IFN/RBV) (10-11). El tratamiento con boceprevir(10) requiere de una inducción de Peg. IFN asociado a Ribavirina por 4 semanas (lead-in) para luego comenzar con el uso de Boceprevir en dosis de 800 mg/3 veces por

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. día asociado a Peg IFN y Ribavirina. La duración del tratamiento se extiende hasta la semana 48 siempre que el paciente tenga una respuesta virológica adecuada, superando las reglas de suspensión del tratamiento por fracaso del mismo. Estas son en la semana 12 (8 de la triple terapia) con una carga menor de 100 UI/ml. y ser no detectable en la semana 24. En caso contrario el paciente debe interrumpir el tratamiento en forma inmediata, ya que se considera no respondedor. La RVS en los estudios de registro ha demostrado un incremento del 14% en pacientes con F3 – F4 compensados con la doble terapia. En pacientes tratados con telaprevir (11) este se utiliza en dosis de 750 mg 3 veces por día asociado a Peg IFN y Ribavirina desde el inicio del tratamiento. La detección de una carga mayor a 1.000 UI/ml en semana 4 y en semana 12 es indicación de suspensión del tratamiento, en caso contrario se suspende el telaprevir y se prolongara con Peg IFN/Ribavirina hasta la semana 48. Este tratamiento es discontinuado si el paciente no negativiza la carga viral en la semana 24, considerando al paciente no respondedor. En los estudios de registro la RVS en pacientes F3-F4 se incrementó en un 10-30% en comparación a la doble terapia. Cualquiera sea el IP elegido la dosis de Ribavirina debe ser administrada en base al peso del paciente. La extensión del tratamiento debe completar como arriba se menciona las 48 semanas tanto con el uso del boceprevir o del telaprevir. Esto es la resultante de prevenir recaídas (relapse) si se suspende el tratamiento a las 24 semanas, factible de realizar en pacientes naive. Es evidente que la presencia de fibrosis avanzada es un factor predictivo de mala respuesta en tratamientos cortos. La recaída post tratamiento, así como la frecuencia de efectos adversos es superior en pacientes cirróticos que en no cirróticos. El IP no debe ser modificado durante el curso del tratamiento. Las modificaciones en la dosis de Peg IFN y Ribavirina, así como el recurso de otras drogas en función de efectos adversos son tratadas en otro capítulo. Para pacientes con cirrosis compensada con genotipo 2 y 3 la dosis usada es de Peg IFN alfa 2 b 1,5 mg/kg de peso por semana administrada por vía subcutánea. Si se utiliza el Peg IFN alfa 2a la dosis es de 180 mg. por semana. La dosis de Ribavirina en pacientes cirróticos se aconseja utilizarla en función del peso del paciente (12). La duración del tratamiento debe ser no inferior a las 24 semanas. La ausencia de negativización de la carga viral en semana 4 es un signo predictivo negativo de RVS (13). En estos casos la presencia de carga viral en la semana 12 puede decidir a prolongar el tratamiento hasta la semana 48 (14). La RVS en pacientes cirróticos pareciera diferente en pacientes con genotipo 2 de aquellos con genotipo 3 (15-16). En este último se ha observado una menor tasa de RVS, debiéndose tener más en cuenta las recomendaciones de evaluar la cinética viral en el curso del tratamiento y de prolongar los tiempos de tratamiento en aquellos con lenta respuesta.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. Si bien existen ensayos con nuevas moléculas con resultados alentadores fundamentalmente para genotipo 2, no existe razón por la cual estos pacientes no sean tratados a la espera de nuevas terapéuticas. En pacientes con genotipo 4 el tratamiento actual es con Peg IFN /Ribavirina en dosis similares a los utilizados en genotipo 1, 2 y 3. La duración del tratamiento en pacientes cirróticos es conveniente extenderlo hasta la semana 48. En pacientes con IL28 (CC), y negativización de la carga viral en semana 4 puede considerarse el tratamiento por 24 semanas. Sin embargo en pacientes cirróticos este es un tema no consensuado. La RVS en pacientes cirróticos disminuye la frecuencia de episodios de descompensación de la enfermedad (17), así como la incidencia del HCC (18-19). Sin embargo es importante destacar que el paciente con RVS debe ser sometido a screening de control como cualquier paciente con cirrosis. Los pacientes cirróticos en tratamiento necesitan un continuo monitoreo, ya que es superior la frecuencia de efectos colaterales, debido en parte a una edad mayor y a una menor tolerancia a las drogas al compararlos con pacientes con enfermedad menos avanzada. La hipertensión portal y el hiperesplenismo hacen más frecuente la anemia, leucopenia y plaquetopenia. Estas variables deben ser tenidas en cuenta antes de la decisión terapéutica. Resumen • En pacientes cirróticos compensados genotipo 1 el tratamiento indicado es el de triple tera- pia por 48 semanas. • En estos pacientes pero con genotipo 2 y 3 el tratamiento actual es el de la doble terapia por 24 semanas. Sin embargo está en discusión si esta debiera prolongarse en pacientes con ausencia de RVR. • En pacientes con genotipo 4 el tratamiento sigue siendo la doble terapia por 48 semanas. Debe discutirse la posibilidad de acortarlo en pacientes con RVR y IL28 (cc).

Bibliografía 1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011;55:245-65. 2. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatitis C virus infection. 3. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Grotte J, Gudat F, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1955;22:696-699.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 1: Indicaciones del tratamiento, drogas disponibles y estrategias terapéuticas. 4. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19:1513-1520. 5. Castera L. Transient elastography and other noninvasive tests to assess hepatic fibrosis in patients with viral hepatitis. J Viral Hepat 2009;16:300-314. 6. Poynard T, Ngo Y, Munteanu M, Thabut D, Massard J, Moussalli J, et al. Biomarkers of liver injury for hepatitis: a meta-analysis of longitudinal studies. Antiviral Therapy 2010;15:617-631. 7. Di Marco V, Calvaruso V, Grimaudo S, Ferraro D , et al. Role of IL-28B and inosine triphosphatase polymorphisms in efficacy and safety of Peg-Interferon and ribavirin in chronic hepatitis C compensated cirrhosis with and without oesophageal varices. J Viral Hepat. 2013 ; 2:113-21 8. Bourliere M, Ouzan D, Rosenheim M, et al. Pegylated interferon-a2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in a real-life setting: the Hepatys French cohort (2003-2007). Antivir Ther 2011; 103851/IMP1935. 9. Vezali E, Aghemo A, Colombo M. A review of the treatment of chronic hepatitis C virus infection in cirrhosis. Clin Ther 2010;32:2117-38. 10. Poordad F, McCone JJr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al.; for SPRINT-,2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-1206. 11. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al.; for ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364;2405-2416. 12. Ribavirin considerations in treatment optimization Dasheiko G, Neson D, Reddy KR. Antivir Ther 2008;13 Suppl1:23-30. 13. Bruno S, Shiffman ML, Roberts SK, et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis. Hepatology 2010;51:388-97. 14. Optimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3. Berg T, Carosi G, Antivir Ther 2008;13 Suppl1:17-22. 15. Awad T, Thorlund K, Hauser G, Stimac D, Mabrouk M, Gluud C. Proceed with caution peginterferon alpha-2a versus peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C. A sisytematic review of randomized trials reply. Hepatology 2010;52:2241-2242. 16. Manns M, Zeuzem S, Sood A, Lurie Y, Cornberg M, Klinker H, et al. Reduced dose and duration of peginterferon alfa-2b and weight-based ribavirin in patients with genotype 2 and 3 chronic hepatitis C. J Hepatol 2011. 17. Bruno S, Crosignani A, Facciotto C, et al. Sustained virologic response prevents the development of esophageal varices in compensated, Child-Pugh class A hepatitis C virus-induced cirrhosis. A 12-year prospective follow-up study. Hepatology 2010;51:2069-76. 18. Shiratori Y, Ito Y, Yokosura O, et al. Antiviral therapy for cirrhotic hepatitis C: association with reduced hepatocellular carcinoma development and improved survival. Ann Intern Med 2005;142:105-14. 19. Hung CH, Lee CM, Lu SN, et al. Long-term effect of interferon alpha-2b plus ribavirin therapy on incidence of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis. J Viral Hepat 2006;13:409-14.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos.

Tratamiento del paciente en lista de espera y en el post trasplante hepático. Valeria Descalzi, Paola Casciato, María Pía Raffa

Dado que la recurrencia del HCV en el injerto es universal, la erradicación del virus antes o después del trasplante es mandatoria (1,2). La mayoría de los pacientes en lista de espera son respondedores nulos o recaídos a la terapia antiviral previa, por lo que resulta una población difícil de tratar (3,4). Tratamiento en lista de espera Se recomienda el tratamiento antiviral en todos los pacientes en lista de trasplante en situación compensada con un score de Child-Pugh A-B (≤7) y MELD ≤18, independientemente del genotipo y de la carga viral, siempre que no hayan sido no respondedores a tratamiento antiviral combinado previo (5,6,7). Lo recomendado es comenzar con un esquema de dosificación de ambas drogas en forma gradual para mejorar la tolerabilidad y definir la dosis máxima para cada paciente (6). Los pacientes que tienen mayor tasa de RVS son los que presentan buen perfil virológico: naïve, genotipos 2-3 o genotipos 1-4 con baja carga viral (8). Debe contraindicarse el tratamiento en todos los pacientes Child-Pugh C o MELD > 18 (9,10). La tasa reportada de RVS en pacientes que completaron tratamiento pre-trasplante oscila entre 7-30% para genotipo 1 y 44-50% en genotipo no 1 (3,5-11). Los pacientes que reciben profilaxis con norfloxacina durante la terapia antiviral tienen menos tasa de infecciones, por lo que se recomienda utilizarla en esta población (10). La triple terapia no ha sido evaluada en pacientes en lista de espera pero promete mejorar la RVS en pacientes con genotipo 1. Pacientes con bajo MELD, tales como aquellos con hepatocarcinoma o donante vivo, podrían ser los más adecuados para el tratamiento pre trasplante con triple terapia. Sin embargo eventos adversos como anemia y deterioro de la función hepática, podrían disminuir la tolerabilidad a este régimen (12). Tratamiento en el post-trasplante La biopsia hepática es la técnica gold standard para valorar la recurrencia de HCV en el post-trasplante, el intervalo ideal para su realización, no ha sido establecido pero la mayoría de los autores recomiendan hacerla anualmente (13). La medición del gradiente transvenoso hepático al año aumenta la especificidad diagnóstica identificando a pacientes con alto riesgo de descompensación (gradiente ≥ 6 mmHg) (14,15). La elastografía ha sido validada en esta población, un valor de corte de 10 kPa permite diferenciar F1 de F2-4, con 94% de sensibilidad y 89% de especificidad (16-19). La recurrencia debe ser tratada cuando la hepatitis crónica es diagnosticada (METAVIR ≥ F2), así como las formas colestásicas fibrosantes. Los hallazgos histológicos en la biopsia realizada en los primeros 12 meses post-trasplante son útiles para predecir el riesgo de desarrollo de cirrosis (20), la presencia de inflamación moderada/grave y/o de fibrosis implican un riesgo elevado de evolución a cirrosis y la necesidad de instaurar tratamiento antiviral (21). Hasta el momento ni el tratamiento profiláctico (administración de anticuerpos neutralizantes contra el HCV) ni el preventivo (antes que se establezca recurrencia histológica de la infección) han demostrado ser estrategias efectivas, por lo que no se recomienda su utilización (22, 23).El tratamiento estándar actual para la recurrencia de HCV post tras-

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. plante es la combinación PEG-IFN y RBV, la RVS global es 30% (8-50%) (24-26). El porcentaje de disminución de dosis es alto (78%) así como el de discontinuación por efectos adversos (30%) (2426). La incidencia de rechazo agudo y crónico es infrecuente (< 6%), pero puede provocar pérdida del injerto (27). Las variables asociadas a RVS son genotipo 2, METAVIR ≤ F2, donante joven y baja carga viral (24). Si bien el rol del polimorfismo de IL-28b (donante-receptor) es controversial, demostró ser predictor de RVS superando el 80% cuando en ambos es CC (28-29). La ausencia de RVR predice la ausencia de respuesta viral a 12 meses, por lo tanto cuando existe escasa lesión histológica y ausencia de RVR se recomienda suspender el tratamiento (24). Sin embargo, la prolongación o mantenimiento del mismo podría estar justificado en pacientes con fibrosis avanzada que presentan mejoría clínica y toleran el tratamiento. (24,30). Existen pocos estudios que valoren la eficacia y seguridad de la triple terapia en el post-trasplante. Resultados de publicaciones recientes indican negativización del virus intratratamiento en semana 24, en 50-60% de los casos (31-33). La RVR extendida impresiona ser un fuerte predictor de RVS, pero el seguimiento luego de suspendido el tratamiento aun no es suficiente (32-34). Uno de los mayores inconvenientes en el uso conjunto de inhibidores de proteasas e inhibidores de la calcineurina (ciclosporina/ tacrolimus) es la fuerte interacción farmacológica, por lo que debe realizarse un estrecho monitoreo en sangre de los niveles de inmunosupresión para prevenir efectos adversos serios o desarrollo de rechazo (35,36). Algunos estudios sugieren que el uso de ciclosporina en pacientes bajo tratamiento con PEG IFN y RBV induce mayor tasa de RVS comparado con el de tacrolimus; adicionalmente la ciclosporina tiene menor interacción farmacológica con los inhibidores de proteasas (35-37). Retrasplante La supervivencia tanto del injerto como del paciente sometido a retrasplante por recurrencia HCV, es significativamente menor a la obtenida luego del primer trasplante. El uso de scores pronósticos (Rosen o Markmann) permite identificar a candidatos a retrasplante con alto riesgo de mortalidad. En pacientes con score de Rosen ≥ 20,5 el retrasplante debe contraindicarse ya que la supervivencia esperada al año es inferior al 50% (38). Conclusiones • El tratamiento en lista de espera debe considerarse en pacientes con score de Child-Pugh A/B (≤7) y MELD ≤18, siempre que no hayan sido no respondedores a tratamiento antiviral combinado previo. El tratamiento de elección es la combinación de PEG IFN y RBV. • En el post trasplante, la recurrencia debe ser tratada en casos de fibrosis ≥ 2 por METAVIR o hepatitis colestásica fibrosante. El tratamiento estándar actual es la combinación PEG-IFN y RBV.

• El uso de triple terapia tanto en lista de espera como en pacientes que presentan recurrencia

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos.

post trasplante, requiere de un manejo cauteloso por medicos experimentados de centros de trasplante, un adecuado monitoreo de eventos adversos y de ajuste de dosis de inmunosu- presosres en el caso del post-traplante

• La indicación de retrasplante en el caso de cirrosis del injerto debe evaluarse individualmen te. Cuando la supervivencia al año es inferior al 50% debería contraindicarse.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. 15. Samonakis DN, Cholongitas E, Thalheimer U, Kalambokis G, Quaglia A, Triantos CK, et al. Hepatic venous pressure gradient to assess fibrosis and its progression after liver transplantation for HCV cirrhosis. Liver Transpl 2007;13:1305–1311 16. Carrion JA, Navasa M, Bosch J, Bruguera M, Gilabert R, Forns X. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl 2006;12:1791-1798. 17. Rigamonti C, Donato MF, Fraquelli M, Agnelli F, Ronchi G, Casazza G, et al. Transient elastography predicts fibrosis progression in patients with recurrent hepatitis C after liver transplantation. Gut 2008;57:821-827. 18. Carrion JA, Torres F, Crespo G, Miquel R, Garcia-Valdecasas JC, Navasa M, et al. Liver stiffness identifies two different patterns of fibrosis progression in patients with hepatitis C virus recurrence after liver transplantation. Hepatology 2010;51:23-34. 19. Martinez SM, Crespo G, Navasa M, Forns X. Noninvasiveassessment of liver fibrosis. Hepatology 2011; 53:325-335. 20. Firpi RJ, Abdelmalek MF, Soldevila-Pico C, Cabrera R, Shuster JJ, Theriaque D, et al. One-year protocol liver biopsy can stratify fibrosis progression in liver transplant recipients with recurrent hepatitis C infection. LiverTranspl 2004;10:1240–1247. 21. Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R, et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent hepatitis C. J Hepatol 2004;41:830–836. 22. Phoenix: A randomized controlled trial of peginterferon alfa-2a plus ribavirin as a prophylactic treatment after liver transplantation for hepatitis C virus. Bzowej N, Nelson DR, Terrault NA, Everson GT, Teng LL, Prabhakar A, Charlton MR; Phoenix Study Group. Liver Transpl. 2011 May;17(5):528-38. 23. Roche B, Samuel D. Is early antiviral therapy for recurrent hepatitis C after liver transplantation superior to later treatment? The answer is no. Liver Transpl 2011;17:488-491. 24. Berenguer M. Systematic review of the treatment of established recurrent hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavirin. J Hepatology 2008; 49:274–87. 25. Wang CS, Ko HH, Yoshida EM, et al. Interferon-based combination antiviral therapy for hepatitis C virus after liver transplantation: a review and quantitative analysis. Am J Transplant 2006; 6:1586 – 1599. 26. Xirouchakis E, Triantos C, Manousou P, et al. Pegylated-interferon and ribavirin in liver transplant candidates and recipients with HCV cirrhosis: systematic review and meta-analysis of prospective controlled studies. J Viral Hepat 2008; 15:699 – 709 27. Selzner N, Guindi M, Renner EL, Berenguer M. Immune- mediated complications of the graft iinterferon-treated hepatitis C positive liver transplant recipients. J Hepatol 2011; 55: 207–17. 28. Charlton MR, Thompson A, Veldt BJ, et al. Interleukin-28B polymorphisms are associated with histological recurrence and treatment response following liver transplantation in patients with hepatitis C virus infection. Hepatology 2011; 53:317 – 324 29. Duarte-Rojo A, Veldt BJ, Goldstein DD, et al. The course of posttransplant hepatitis c infection: comparative impact of donor and recipient source of the favorable IL28B genotype and other variables. Transplantation 2012;94(2): 197–203 30. F. García-Pajares, C. Almohalla, S. Lorenzo Pelayo, R. Ruiz Zorrilla, P. Pinto, C. Ramos, G. Sanchez Antolin, and A.C. Paton. Early and Extended Therapy for Recurrent Hepatitis C after Liver Transplantation. Transplantation Proceedings, 44, 1571–1573 (2012)

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. 31. Pungpapong S, Aqel BA, Koning L, Murphy JL, Henry TM, Ryland KL, Yataco ML, Satyanarayana R, Rosser BG, Vargas HE, Charlton MR, Keaveny AP. Multicenter experience using telaprevir or boceprevir with peginterferon and ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplantation. Liver Transpl. 2013 Jul;19(7):690-700. 32. Aqel B, Carey EJ, Byrne TJ, Rakela J, Vargas H, Koning L, et al. Multicenter Preliminary Experience Utilizing Boceprevir with Pegylated Interferon and Ribavirin for Treatment of Recurrent Hepatitis C Genotype 1 after Liver Transplantation. (Abstract). . Hepatology 2012;56:530A. 33. Coilly A, Roche B, Dumortier J, Botta-Fridlund D, Leroy V, Pageaux PG, et al. Efficacy and safety of protease inhibitors for hepatitis C recurrence after liver transplantation: a first multicentricexperience. (Abstract). . Hepatology 2012;56:194A. 34. Burton JRJ, Everson GT, O’Leary JG, Trotter J, Verna EC, Brown RSJ, et al. A Multicenter Study of Protease Inhibitor-Triple Therapy in HCV-Infected Liver Transplant Recipients: Report From The CRUSH-C Group. (Abstract). Hepatology 2012;56:279A. 35. Berenguer M, Aguilera V, San Juan F, Benlloch S, Rubin A, Lopez-Andujar R, et al. Effect of calcineurin inhibitors in the outcome of liver transplantation in hepatitis C virus-positive recipients. Transplantation 2010;90:1204-1209. 36. Berenguer M, Royuela A, Zamora J. Immunosuppression with calcineurin inhibitors with respect to the outcome of HCV recurrence after liver transplantation: results of a meta-analysis. Liver Transpl 2007;13:21-29. 37. ReVi STCSG. Cyclosporine a-based immunosuppression reduces relapse rate after antiviral therapy in transplanted patients with hepatitis C virus infection: a large multicenter cohort study. Transplantation 2011; 92:334-340. 38. Carrion JA, Navasa M, Forns X. Retransplantation in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. J Hepatol 2010;53:962-970.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos.

Tratamiento en la insuficiencia renal crónica y de las manifestaciones extrahepáticas. Diana Levi, Oscar Mandó, Fernando Barreyro

La indicación del tratamiento y los regímenes óptimos en términos de seguridad y eficacia en los pacientes renales crónicos con infección por virus C no están bien definidos (1). La expectativa de vida y el acceso al trasplante (Tx) renal son dos variables a tener en cuenta, así como la presencia de comorbilidades, la edad y el estadio de la enfermedad hepática son factores importantes en el momento de decidir el tratamiento (2). Si se logra la erradicación viral previo al Tx renal la sobrevida del paciente y del injerto mejoran, reduciendo el riesgo de complicaciones post-tx asociadas al HCV (nefropatía de novo y diabetes mellitus). En cambio, el tratamiento anti-HCV en el post-tx pondría en riesgo al injerto (3-8). Monoterapia con IFN (9) En la pasada década, varios metanálisis mostraron que alrededor del 40% de los pacientes con ERC y HCV tratados sólo con IFN convencional lograban una RVS (3,10). Los mismos estudios evidenciaron discontinuación del tratamiento por eventos adversos (EA) del 20-30% (4). La monoterapia con Peg-IFN mejoró la RVS a 45% y 75% en pacientes hemodializados (9,10). Para ambos interferones se documentó una respuesta viral más alta en pacientes en hemodiálisis que en aquellos con función renal normal (11-12), posiblemente reflejando mayor nivel plasmático de la droga por un clearance renal disminuido. El clearance de Peg-IFN se vé reducido en un 45% en pacientes en hemodiálisis (13), fundamentalmente afectado por la permeabilidad y el tamaño del poro de la membrana utilizada. Esto justifica a su vez, la alta incidencia de EA en los pacientes dializados (14). No hay muchos estudios comparando la respuesta según genotipo, pero pequeños estudios sugieren que en G1 se puede lograr una RVS entre 28% y 75% con 48 semanas de tratamiento (15-16). La RVS es mejor si la viremia inicial es baja, y el genotipo viral no es 1 (3). Hay pocos estudios que comparen la monoterapia con Peg-IFN con el IFN convencional (17-21). Dos estudios farmacocinéticos demostraron que la concentración antiviral efectiva en pacientes con ERC tratados con Peg-IFN α-2a 135-180 μg/sem o peg-IFN α-2b 1.0 μg/kg/sem es comparable con la de los pacientes no urémicos tratados con Peg-IFN α-2a 180 μg/sem o Peg-IFN α-2b 1.5 μg/kg/sem (22). Cabe destacar que los pacientes que obtuvieron RVS tratados con IFN standard o pegilado durante la diálisis, no reactivaron el virus después del trasplante, a pesar de altas dosis de inmunosupresión (23-24). Tratamiento combinado con IFN+RBV Hasta hace unos años, la RBV era considerada una contraindicadicación en los pacientes con ERC debido al riesgo potencial de anemia hemolitica. En varios estudios piloto con IFN convencional y bajas dosis de RBV (200 mg 3 veces/sem a 400 mg/dia), más altas dosis de eritropoyetina, la RVS y la discontinuación de tratamiento luego de 24-48 semanas fueron de 17%-63% y 0%-33%, respectivamente (25-26). Más recientemente, se evaluó la eficacia y seguridad del Peg-IFN α más dosis bajas de RBV. Siempre con un pequeño número de pacientes, la RVS fue > al 50%, logrando mantener los

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. niveles de hemoglobina con eritropoyetina y Fe (27-35). Igualmente, la anemia fue la causa más frecuente de discontinuación. Un meta-análisis de Fabrizi incluyó 10 trials que utilizaron este esquema y estimó una RVS de 56% y un dropout de 25% siendo los EA más frecuentes anemia (26%) y falla cardíaca (9%) (36). El monitoreo estricto de pacientes con ERC en hemodiálisis es mandatario para evitar el riesgo de sobredosis de RBV. Para lograrlo se sugiere un valor tentativo de concentración terapéutica de RBV plasmática de 10 a 15 umol/L . Sin embargo, no hay criterios aprobados para esta elección. Esta droga suele estar contraindicada en pacientes con CrCl < 50mL/minuto (37-38). Dosificación según Clearance (39) Peg-IFN α 2a

Cl creat < 30 ml/min 135 ug SC/sem Hemodiálisis 135 ug SC/sem

Peg-IFN α 2b

Cl creat 30-50 ml/min Disminuir la dosis 25% Cl creat 10-29 ml/min Disminuir la dosis 50%

Ribavirina

Cl creat 30-50 ml/min 200-400 mg/dias alternos Cl creat < 30 ml/min 200 mg/dia

Triple Terapia en pacientes con enfermedad renal terminal Dado que el Telaprevir o el Boceprevir no se excretan por vía renal y cantidades insignificantes de ambas drogas se eliminan con la hemodiálisis, su uso sería posible. Recientemente, 2 abstracts fueron presentados sobre el uso de triple terapia en pacientes en hemodiálisis. Uno de ellos evaluó la tolerabilidad del tratamiento y no se presentaron resultados de RVS (40). El segundo utilizó triple terapia y duración guiada por la respuesta, se trataron 36 pacientes naive en 3 grupos de 12 pacientes cada uno: En 2 grupos se utilizó triple terapia con diferente extensión de tratamiento. El tercer grupo recibió tratamiento convencional. La RVS fue de 63%, 50% y 25% respectivamente (41). Recientemente un grupo francés publicó los resultados con triple terapia en 4 pacientes en hemodiálisis no respondedores a Peg-IFN-RBV que completaron 12 semanas de tratamiento, negativizando la viremia 3 de ellos (42). Tratamiento de pacientes con enfermedad renal terminal por HCV después del tx renal En este contexto, la seguridad y eficacia del tratamiento es poco satisfactoria. Evaluado en meta-análisis el tratamiento con IFN convencional con o sin RBV en receptores de tx renal, mostró una RVS de 18-27% con suspensión por EA 27-35%.(43) El motivo de interrupción del tratamiento fue frecuentemente el rechazo agudo del injerto, resistente a corticoides (44). Sin embargo, en otros casos, el tratamiento de la reactivación de la infección por HCV en pacientes con Tx renal/hepático logró una RVS del 62% sin afectar negativamente la función renal (45-46). Estos estudios indican que a pesar del riesgo de disfunción del órgano trasplantado con el tratamiento con IFN, éste no debe desestimarse completamente aunque siempre es recomendable el tratamiento pre-trasplante.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. En este contexto, las guías de tratamiento de la Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) de 2008, sugieren el tratamiento post-trasplante sólo en pacientes con hepatitis fibrosante colestásica o vasculitis con compromiso vital en el que el riesgo de no tratar justifique el riesgo de perder el injerto (47). En este escenario los pacientes se verían beneficiados en los tratamientos libres de IFN. Las manifestaciones extrahepáticas típicamente no comprometen la vida, pero contribuyen significativamente a la morbilidad a largo plazo en pacientes con infección por HCV.En un estudio prospectivo de 1612 pacientes con infección crónica por HCV, el grupo MULTIVIRC reportó 74% de prevalencia de manifestaciones extrahepáticas (48). Éstas aumentan con la duración de la infección y la presencia de cirrosis, estando la mayoría está asociadas a la proliferación imperfecta de crioglobulinas, estimulada por el HCV. Dependiendo de la evidencia provista por varios estudios; las manifestaciones extrahepáticas del HCV pueden clasificarse en 4 categorias:

1. Fuertemente asociadas (crioglobulinemia mixta (CM))

2. Asociadas con mecanismo patogénico incierto (linfoma, diabetes mellitus, porfiria cutánea tarda, liquen plano) 3. Probablemente asociadas a patologías de alta prevalencia (tiroiditis autoinmune, sindrome sicca, patología renal no crioglobulinémica) 4. Asociación anecdótica (prurito crónico, psoriasis, poliartritis, artritis reumatoidea, dermato- miositis). HCV y crioglobulinemia (49) La CM es la asociación más documentada (10-50%). Sin embargo, sus manifestaciones clínicas se evidencian sólo en 2% a 3% de los pacientes (50). Las complicaciones más importantes relacionadas a la CM son: la glomerulonefritis, la neuropatía periférica y la vasculitis (51-52). El tratamiento puede ser etiológico (erradicar el HCV) o basado en la patogenia (suprimiendo la expansión clonal de células B y la producción de crioglobulinas). Si la CM es leve a moderada se recomienda el tratamiento antiviral. Se ha reportado recientemente una RVS de 62.5% independiente del genotipo y de la carga viral con recuperación completa de las lesiones de piel (87.5%), de las artralgias (81.8%), de la neuropatía periférica (74%) y de la nefropatía (50%) (53). Si la CM es severa, se prefiere la combinación de inmunosupresores y antivirales. Específicamente Peg-IFN y RBV asociado a rituximab. El agregado de rituximab al esquema antiviral conduce a una remisión clinica más rápida, mayor tasa de respuesta completa y clearance de crioglobulinas con buena tolerancia al rituximab (54-55). El uso de rituximab en el post-tx renal no se asoció a reactivación del HCV, logrando remisión sostenida de la crioglobulinemia con buen perfil de bioseguridad (56-57). Nuevas terapias como el imatinib están en las primeras fases de investigación (58).

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. Desórdenes linfoproliferativos Estudios recientes avalan el tratamiento antiviral en el contexto del linfoma no Hodgkin de bajo grado asociado a HCV (59) En estos estudios, hay una clara correlación entre la reducción de la viremia y la respuesta clínica. Los linfomas de grado alto o intermedio, requieren quimioterapia y tratamiento antiviral luego de finalizada ésta. Si bien la viremia puede aumentar durante la quimioterapia, la exacerbación de la infección raramente es causa de discontinuación del tratamiento (60). Artritis asociada al VHC Su manifestación clínica está presente en el 2% a 23% de los pacientes (49). El diagnóstico diferencial con artritis reumatoidea es difícil. La presencia del anticuerpo anti-péptidos citrulinados puede ayudar a distinguirlas. Su tratamiento no está aún establecido. La administración de IFN no se asoció a a mejoría significativa y en algunos casos intensificó los síntomas (61).

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. 31. Mousa DH, Abdalla AH, Al-Shoail G et al. Alpha-interferon with ribavirin in the treatment of hemodialysis patients with hepatitis C. Transplant Proc 2004; 36: 1831-1834 32. Carriero D, Fabrizi F, Uriel AJ et al. Treatment of dialysis patients with chronic hepatitis C using pegylated interferon and low-dose ribavirin. Int J Artif Organs 2008; 31: 295-302 33. van Leusen R, Adang RP, de Vries RA et al. Pegylated interferon alfa-2a (40 kD) and ribavirin in haemodialysis patients with chronic hepatitis C. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 721-725 34. Hakim W, Sheikh S, Inayat I et al. HCV response in patients with end stage renal disease treated with combination pegylated interferon alpha-2a and ribavirin. J Clin Gastroenterol 2009; 43: 477-481 35. Liu CH, Liang CC, Liu CJ et al. Pegylated interferon alfa-2a plus low dose ribavirin for the retreatment of dialysis chronic hepatitis C patients who relapsed from prior interferon monotherapy. Gut 2009; 58: 314-316 36. F. Fabrizi, V. Dixit, P. Martin, and P. Messa, “Combined antiviral therapy of hepatitis C virus in dialysis patients: metanálisis of clinical trials,” The Journal of Viral Hepatitis 2011 July; 18 (7): 263-9 37. Chan TM, Ho SK, Tang CS et al. Pilot study of pegylated interferon-alpha 2a in dialysis patients with chronic hepatitis C virus infection. Nephrology 2007; 12: 11-17 38. Ayaz C, Celen MK, Yuce UN, Geyik MF. Efficacy and safety of pegylated-interferon alpha-2a in hemodialysis patients with chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2008; 14: 255-259 39. Yee H, Chang M, Pocha Ch, Lim J et al. Update on the Management and Treatment of Hepatitis C Virus Infection: Recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program Office. Am J Gastroenterol advance online publication, 24 April 2012 40. Sclair S, Patel A, Junaidi O, et al. Telaprevir or boceprevir therapy in chronic hepatitis C patients with end stage renal disease on hemodialysis is safe, tolerable and feasible. 48th Annual Meeting of the EASL, April 2428, 2013, Amsterdam, Netherlands; abstract 900 41. Basu P, Siriki R, Shah N et al. Telaprevir with adjusted dose of ribavirin in naïve CHC-G1: Efficacy and treatment in CHC in hemodialysis population. TARGET C (RCT) 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 24-28, 2013, Amsterdam, Netherlands; abstract 67 42. Dumortier J, Guillaud O, Gagnieu MC et al. J Clin Virol. 2013 Feb; 56 (2):146-9.Epub 2012 Nov 11. Anti-viral triple therapy with telaprevir in haemodialysed HCV patients: is it feasible? 43. Fabrizi F, Lunghi G, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: anti-viral therapy of hepatitis C virus-related liver disease in renal transplant patients. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 1413-1422 44. P.Martin and F. Fabrizi, “hepatitis C virus and kidney disease,” J Hepatology 2008; vol. 49 (4): 613–624 45. Montalbano M, Pasulo L, Sonzogni A et al. Treatment with pegylated interferon and ribavirin for hepatitis C virus-associated severe cryoglobulinemia in a liver/kidney transplant recipient. J Clin Gastroenterol 2007; 41: 216 46. Schmitz V, Kiessling A, Bahra M, et al: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of hepatitis C recurrence following combined liver and kidney transplantation. Ann Transplant 2007; 12: 22–27 47. KDIGO clinical practice guidelines for the prevention, diagnosis, evaluation and treatment of Hepatitis C in chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 73 (Suppl 109): S1-S99 48. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d’Etude et de Recherche en Medecine Interne et Maladies Infectieuses sur le Virus de l’Hepatite C. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 47-56

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. 49. Khattab M, Eslam M, Alavian S. Hepatitis C Virus as a Multifaceted Disease: A Simple and Updated Approach for Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C Virus Infection. Hepat Mon. 2010; 10(4): 258-269 50. Mazzaro C, Tirelli U, Pozzato G. Hepatitis C virus and non-Hodgkin’s lymphoma 10 years later. Dig Liver Dis. 2005; 37(4):219-26. 51. Ferri C, Mascia MT. Cryoglobulinemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2006; 18(1):54-63. 52. Ferri C, Antonelli A, Mascia MT et al. B-cells and mixed cryoglobulinemia. Autoimmun Rev. 2007; 7 (2):114. 53. Saadoun D, Resche-Rigon M, Thibault V, Piette JC, Cacoub P. Antiviral therapy for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis: a long-term. Follow up study. Arthritis Rheum 2006; 54: 3696. 54. Kamar N, Sandres-Saune K, Rostaing L: Influence of rituximab therapy on hepatitis C virus RNA concentration in kidney-transplant patients. Am J Transplant 2007; 7: 2440 55. Saadoun D, Resche Rigon M, Sene D, et al. Rituximab plus Peg-interferon-alpha/ribavirin compared with Peg-interferon/ribavirin in hepatitis C-related mixed cryoglobulinemia. Blood. 2010; 116:326–334. 56. Basse G, Ribes D, Kamar N et al: Rituximab therapy for mixed cryoglobulinemia in seven renal transplant patients. Transplant Proc 2006; 38: 2308–2310 57. Ahmed MS, Wong CF: Should rituximab be rescue therapy for refractory mixed cryoglobulinemia associated with hepatitis C J Nephrol 2007; 20: 350–356 58. M. Iyoda, K. L. Hudkins, S. Becker-Herman et al. “Imatinib suppresses cryoglobulinemia and secondary membranoproliferative glomerulonephritis,” Journal of the American Society of Nephrology 2009; 20 (1):68–77 59. Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L, et al. Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin’s lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol. 2005; 23(3):468-73. 60. Zignego AL, Giannini C, Ferri C. Hepatitis C virus-related lymphoproliferative disorders: an overview. World J Gastroenterol. 2007; 13 (17):2467-78. 61. Palazzi C, Olivieri I, Cacciatore P et al. Management of hepatitis C virus-related arthritis. Expert Opin Pharmacother 2005; 6(1):27-34.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos.

Tratamiento de HCV en pacientes HIV

Hugo Fainboim, Estela Manero, Martin Carbonetti Introducción Se estima que en el mundo existen 170 millones de individuos infectados con el virus C (HCV) y 33 millones de individuos infectados con HIV. Ambos virus comparten las mismas vías de transmisión, por lo que la coinfección es muy frecuente. En EEUU y países de Europa occidental, aproximadamente 33% de los pacientes HIV están coinfectados por el HCV (1) y en un estudio prospectivo en Argentina sobre 892 pacientes con HIV la prevalencia de anti-HCV fue de 29% mientras el porcentaje de pacientes virémicos fue del 19% (2). En esta población, el subtipo del genotipo 1 más frecuente es el 1a, lo que tiene implicancias terapéuticas dado que tiene menor barrera genética que el 1b a los antivirales de acción directa (AAD) (3). La presencia de infección por HIV implica una más rápida progresión de la fibrosis hepática. En un reciente metaanálisis (4), se ha observado que el grado de progresión es dos veces mayor que en pacientes monoinfectados. Este y otro motivos descriptos recientemente, como la asociación observada de la infección crónica por HCV con ciertas manifestaciones extrahepáticas que pueden aumentar la mortalidad (trastornos renales, cardíacos e incremento de algunos tumores como cáncer de esófago, próstata y tiroides (5,6) son las principales indicaciones de tratamiento. Además, debemos considerar la mayor hepatotoxicidad del HAART cuando está presente la coinfección. El objetivo del tratamiento es obtener una respuesta virológica sostenida (RVS). Está demostrado que al alcanzarse esta, la progresión de la fibrosis puede retardarse o aún retroceder (7). El tratamiento disponible hasta la actualidad es Interferon pegilado (PEG IFN) más Ribavirina (RBV). La RVS obtenida está alrededor del 50% (8) mayor en genotipo 2/3 (44-73%) y menores en genotipo 1-4 (14-29%) (9). En países como el nuestro, con limitado acceso aún para los AAD, la terapia dual puede considerarse en pacientes con buenos factores predictivos basales (IL28b CC, HCV-RNA menor a 600.000 UI/ml, sin cirrosis), respuesta virológica rápida (RVR) o infectados con genotipo 2/3 (10). Nuevos AAD Inhibidores de proteasas (IP) de primera generación: Telaprevir (TVR) Boceprevir (BOC): aún no han sido aprobados para su uso en la coinfección. Sin embargo, se han realizado estudios con pequeño número de pacientes con TVR y BOC. El estudio con TVR se efectuó en 60 pacientes genotipo 1 sin tratamientos previos con 12 semanas de PEG IFN, RBV más TVR y luego biterapia con PEG IFN-RBV hasta completar 12 meses de tratamiento. La RVS fue de 74% en comparación con la rama control con biterapia de 45 % (11). Los efectos adversos fueron similares a los observados en pacientes monoinfectados. Basado en estos resultados, estudios de fase 3 con número mayor de pacientes están hoy en desarrollo cuyos resultados finales se conocerán en el 2014. Con BOC, el estudio incluyó 99 pacientes coinfectados, naive, genotipo 1. Fueron tratados con BOC-PEG IFN-RBV durante 1 año. La RVS fue de 62.5% con triple terapia versus 29.4% de la rama con IFN-p/RBV con efectos adversos similares a los observados en pacientes monoinfectados(12). Se debe tener en cuenta que

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. TVR y BOC son metabolizados por el sistema del citocromo P450. Debido a esto el TVR no se recomienda en coadministración con darunavir/r, Fosamprenavir /r, o lopinavir /r pero sí con Atazanavir/r. La coadministración con EFV lleva a una disminución de la concentración de TVR por lo que la dosis de ésta se debe aumentar a 1125 mg 3 veces al día (13). Con BOC, no se recomienda la coadministración con ningún inhibidor de proteasa anti-HIV y con EFV. También hay experiencia con IP de segunda generación: Simeprevir (14) y Faldaprevir (15), con inhibidores de polimerasa NS5B: Sofosvubir y con inhibidores de NS5A : Daclatasvir. Los primeros resultados son auspiciosos, con buena respuesta virológica, menos efectos secundarios, menor cantidad de comprimidos (1 por día) y menor duración del tratamiento. A pesar que aún los AAD no han sido aprobados para la coinfección, ya existen guías de tratamiento con estos nuevos fármacos (16). En pacientes con genotipo 2/3 está indicado el tratamiento con biterapia. En pacientes con genotipo 1, si el estadio de fibrosis es F0-F1 (por biopsia o elastografía) se puede optar por diferir el tratamiento esperando las nuevas drogas o tratar con biterapia a aquellos pacientes con IL28 CC, baja caga viral y más aún si presenta RVR, sin insulina resistencia y altos CD4+.Si la fibrosis es F2-3, se sugiere incluir triple terapia (por ahora con IP de primera generación). Con F4, la indicación es triple terapia si no hay descompensación. En los no tratados se debe controlar una vez por año la posible evolución de la fibrosis (ej con elastografía). En pacientes previamente tratados que presentaron recaída, se deberá ofrecer triple terapia y en aquellos no respondedores F0/F3 diferir tratamiento. A los pacientes con F4, sugerir triple terapia evaluando caso por caso. Tratamiento en co-infección HBV - HCV Introducción Diferentes estudios sugieren que el HCV RNA ejerce una supresión sobre la actividad del HBV DNA. Luego del tratamiento de la hepatitis por HCV podría existir una reactivación del HBV DNA por pérdida de dicho efecto inhibidor, aumentando la severidad de la enfermedad hepática. La determinación del HBV DNA y HCV RNA ayudan a identificar la infección dominante. Ambas deben evaluarse longitudinalmente antes del tratamiento para definir cuál es responsable de la lesión hepática (17-19).Las guías recomiendan aplicar los mismos criterios que en los monoinfectados priorizando el virus dominante e individualizando el tratamiento de acuerdo a cada paciente en relación con los datos virológicos (20-23) Se utilizaron varios esquemas. Se realizaron varios ensayos con la asociación de IFN y RBV en los que la respuesta al tratamiento combinado fue comparable a la de los infectados solo por el HCV. Solo unos pocos pacientes tuvieron una activación del HBV durante la terapéutica. (24-26) La asociación PEG-IFN y RBV fue utilizada en estudios prospectivos, observándose que los pacientes con genotipo 1 tuvieron una RVS de 70% y los pacientes con genotipo no 1 de 78%. También se detectó una reactivación del HBV luego del clearence del HCV RNA. (27) En otro estudio, en el que esta combinación se usó durante 24 o 48 semanas según el genotipo, la RVS fue de 72% en los genotipos 1 y 83% en los genotipos 2 y 3. Se observó una mayor reactivación del HBV en los pacientes con RVS. (23,28) Los controles de viremia debe realizarse cada 4 semanas y es razonable agregar al esquema terapéutico análogos nucleós(t)idos (AN) en aquellos pacientes en

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. quienes se observa una reactivación del HBV. Cuando ambos virus están en una fase replicativa, se recomienda indicar primero la terapia combinada con PEG IFN y RBV para el HCV Luego, según el comportamiento del HBV monitoreado con su carga viral, pueden agregarse AN.(30). No hay experiencia aún con inhibidores de replicación del HCV Conclusiones 1. En pacientes coinfectados HIV-HCV a. genotipo 1/4 con predictores favorables se debe considerar la indicación de biterapia. En el resto de los pacientes, de acuerdo al grado de fibrosis, se deberá decidir por esperar la aprobación de los IP de primera generación (BOC/TVR) o de nuevas drogas. Considerar, a pesar de no estar aún aprobados, el uso de TVR o BOC en pacientes con alto grado de fibrosis. b. genotipo 2/3 la indicación es aún, el tratamiento con biterapia. En pacientes coinfectado HBV-HCV 2. La información disponible sobre el tratamiento de la coinfeccion HBV-HCV es escasa para hacer recomendaciones firmes. 3. Debe realizarse un seguimiento longitudinal previo a decidir el esquema terapéutico 4. Se sugiere tratar el virus dominante (HCV o HBV) 5. En pacientes coinfectados HCV-HBV, para tratar la infección HCV se emplea la terapia combinada con PEG IFN y RBV. 6. Cuando la infección que predomina es la producida por el HBV se debe elegir un AN.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. 7. Patrick Ingiliz P, Valantin M, Preziosi P . Influence of interferon-based therapy on liver fibrosis progression in HIV/HCV coinfected patients: A retrospective repeated liver biopsy analysis.Journal of Hepatology 2012 ; 56:49–54 8. Ingiliz P, Rockstroh J . HIV-HCV coinfection facing HCV protease inhibitor licensing: implications for clinicians. Liv international 2012 ;32:1194-1199. 9. Lacombe K, Rockstroh J. HIV and viral hepatitis coinfections: advances and challenges . Gut 2012; 61(suppl): i47-i58 10. Neukam K, Camacho A, Caruz A and et al. Prediction of response to pegylated interferon plus ribavirin in HIV/hepatitis C virus (HCV)-coinfected patients using HCV genotype, IL28B variations, and HCV-RNA load. Journal of Hepatology 2012; 56: 788–794 . 11. Sulkowski MS, Sherman KE, Dieterich DT, et al. Combination Therapy With Telaprevir for Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection in Patients With HIV: A Randomized Trial Ann Intern Med. 2013 16;:86-96 12. Sulkowski M , Pol S, Malollas J et al , for the P05411 study investigators. The Lancet Infectious Diseases, 2013 ;13:597 – 60538) 13. Wilby, K., Greanya, E., Ford, J et al (2012) A review of drug interactions with boceprevir and telaprevir: implications for HIV and transplants patients. Ann Hepatol 2012;11: 179-185 14. Dieterich D, Rockstroh J, Orkin C, et al. Simeprevir with pegylated interferon/ribavirin in patients coinfected with chronic HCV and HIV-1: week 24 interim analysis of the TMC435-C212 study.. Presented March 6, 2013 at the 20th CROI, Atlanta..Georgia.Oral.Abstract.154LB. 15. Dieterich D, Soriano V, Nelson M, et al. STARTVerso 4: high rates of early virologic response in HCV genotype 1/HIV coinfected patients treated with faldaprevir+pegylated interferon and ribavirin. CROI 2013, Atlanta, GA, March 3–6, 29) 16. Ingiliz P, Rockstroh J . HIV-HCV coinfection facing HCV protease inhibitor licensing: implications for clinicians. Liv international 2012 ;32:1194-1199. 17. Zarski J-P, Bohn B, Bastle A et al. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses. Journal of Hepatology 1998: 28: 27-33. 18. Liaw YF. Role of Hepatitis c in dual and triple hepatitis virus infection. Hepatology 1995; 22:1101-1108. 19. Zampino R, Marrone A, Mangoni ED, Santarpia L, Sica A, Tripodi MF, Utili R, Ruggiero G, Adinolfi LE. Anti-envelope 1 and 2 immune response in chronic hepatitis C patients: effects of hepatitis B virus co-infection and interferon treatment. J Med Virol 2004; 73:33-7. 20. Raimondo G, Saitta C. Treatment of the hepatitis Bvirus and hepatitis C virus co-infection: Still a challenge for the hepatologist. Journal of Hepatology 2008, 49:677-679. 21. Villa E, Grottola A, Buttafoco P, Colantoni A, Bagni A, Ferretti I, Cremonini C, 22. Yu JW, Sun LJ, Zhao YH et al. Analysis of the efficacy of treatment with peginterferonalfa2a an ribavirin in patients coinfected with hepatitis B virus and hepatitis C virus. Liver Int 2009; 29:1485-1493. 23. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009; 50: 227-242. 24. Keefe EB, Dieterich DT, Han SB et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. ClinGastroenterol and Hepatol 2004; 2: 87.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. 25. Chi-Jen Chu and Shou-Dong Lee. Hepatitis B virus/hepatitis Cviruscoinfection: Epidemiology, clinical features, viral interactions and treatment .Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2008:23:512-520. 26. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-539. 27. Raimondo G, Saitta C. Treatment of the hepatitis Bvirus and hepatitis C virus co-infection: Still a challenge for the hepatologist. Journal of Hepatology 2008, 49:677-679. 28. Yu JW, Sun LJ, Zhao YH et al. Analysis of the efficacy of treatment with peginterferonalfa2a an ribavirin in patients coinfected with hepatitis B virus and hepatitis C virus. Liver Int 2009; 29:1485-1493. 29. Potthoff A, Wedemeyer H, Boecher WO et al. The HEP-NET B/C co-infection trial: A prospective multicenter study to investigate the efficacy of pegylated interferon. Alfa 2b and Ribavirin with HBV/HCV coinfection. J Hepatol 2008; 49:688-694.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos.

Tratamiento de la Hepatitis C aguda.

José Luis Fernández, Federico Orozco Ganem, Yamila Martínez Artola La detección de la infección por el virus de la hepatitis C (HCV) en el período agudo es infrecuente debido a su curso habitualmente silencioso. Cuando se la identifica, es importante instituir un tratamiento eficaz para prevenir el paso a la cronicidad que oscila entre 50% y 90% según las distintas series.(1-3) Características clínicas Después de la exposición al virus, el HCV RNA se detecta en sangre a los 3 a 7 días, las aminotransferasas aumentan a las 2 a 8 semanas y el anticuerpo contra el HCV (anti-HCV) se positiviza a las 8 a 12 semanas.(4) Desafortunadamente, solo el 20% a 30% de los casos desarrollan ictericia u otros síntomas relevantes, lo que lleva al subdiagnóstico de la enfermedad.(5,6). Pueden llevar a un diagnóstico correcto la exposición al HCV conocida o sospechada en los 4 meses precedentes, la seroconversión del anti-HCV, la elevación de aminotransferasas entre 2 y 20 veces por encima de los valores normales (habitualmente más de 10 veces), y el HCV RNA positivo por un método sensible.(7-10) Se consideraron factores predictivos de resolución espontánea la enfermedad sintomática, el género femenino, la eliminación del HCV RNA dentro de las cuatro semanas de comenzados los síntomas y el polimorfismo CC del gen IL28B, pero ninguno de ellos tiene precisión en el paciente individual.(3,8) Son contradictorios los datos sobre la influencia del genotipo en la eliminación espontánea del HCV, siendo favorable el genotipo 3 para algunos autores (11) y el genotipo 1 para otros.(3) Tratamiento Indicación El tratamiento del HCV es más eficaz en la hepatitis aguda que en la crónica y hay evidencias consistentes de que reduce el riesgo de evolución a la cronicidad. Sin embargo, no hay certezas acerca de cuándo comenzarlo, de cuál es el esquema óptimo y de cuánto debe durar.(9) Pese a que los ensayos clínicos son muy heterogéneos y tienen un reducido número de pacientes, varios metanálisis mostraron que es mejor tratar que no tratar.(12-15) En el más exhaustivo, la posibilidad de obtener una respuesta virológica sostenida (RVS) con interferón convencional fue de 70,5% en los pacientes tratados y la de lograr una resolución espontánea de 35,3% (diferencia de riesgo 49%, P < 0,00001 y NNT 2).(15) Comienzo El tratamiento debe considerarse cuando se ha documentado la infección por HCV y no hay evidencias actuales para indicarlo como profilaxis post-exposición.(9) Una pregunta clave es si debe indicarse inmediatamente a todos los pacientes o su comienzo puede retardarse para dar a los pacientes la posibilidad de una recuperación espontánea, considerando que ésta es mayor en los ictéricos o con rápida caída de la carga viral y que demorar el tratamiento dos meses no modifica la RVS.(15,16) 172

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. Se ha sugerido que los pacientes podrían ser seguidos con una cuantificación del HCV RNA cada cuatro semanas. Algunos autores prefieren iniciar el tratamiento tempranamente si ésta es alta o no declina y otros solo si aún es detectable a las 12 semanas.(9,16) Kamal y col aleatorizaron 129 pacientes que comenzaron el tratamiento con interferón peguilado (PEG-IFN) a las 8, 12 y 20 semanas. La RVS fue de 95%, 93% y 77%, respectivamente, sin diferencias entre las 8 y 12 semanas y con diferencias significativas con respecto a las 20 semanas.(17) Posteriormente, Deterding y col compararon la eficacia del tratamiento inmediato con PEG-IFN con la del tratamiento iniciado luego de la semana 12 con PEG-IFN y ribavirina (RBV). Los pacientes fueron reclutados entre 2004 y 2010, todos los asintomáticos fueron asignados al grupo de tratamiento inmediato con monoterapia y el estudio fue suspendido por la lentitud del reclutamiento. En los pacientes sintomáticos, la RVS fue de 67% con el tratamiento inmediato y de 54% con el tratamiento demorado (P = 0,07). El 25% de los tratados inmediatamente y el 42% de los tratados tardíamente no completaron el seguimiento (P = 0,037). Los autores concluyen que el tratamiento a partir de las 12 semanas es eficaz aunque no igual al inmediato y podría considerarse en poblaciones que pueden tener un seguimiento estrecho, mientras que es preferible el tratamiento inmediato en aquellas con grandes posibilidades de pérdida de seguimiento.(18) Esquema PEG-IFN. Se han comunicado tasas de RVS mayores de 80% tanto con interferón convencional(19,20) como con PEG-IFN.(17,18,21-24) En la actualidad, el PEG-IFN ha reemplazado al interferón convencional y la recomendación incluye el uso tanto del alfa-2a a dosis de 180 mcg semanales como del alfa 2-b a dosis de 1,5 mcg/kg semanales.(8,9) Con PEG-IFN las tasas globales de RVS fueron de 63% para Deterding y col,(18) 71% para Wiegand y col,(22) 72% para Calleri y col,(23) 74% para De Rosa y col,(24) 87% para Kamal y col,(17) y 94% para Santantonio y col.(21) Se han identificado como factores predictivos de RVS los niveles de aminotransferasas mayores de 500 UI/l, el nivel de HCV RNA al comienzo de la terapia y la dosis de PEG-IFN mayor de 1,33 mcg/kg/semana, quedando como significativa en el análisis multivariado solo la dosis de PEG-IFN.(22,25) Por el contrario, ningún estudio ha demostrado en forma fehaciente que el genotipo influye en la respuesta.(9,24,26) RBV. No hay evidencias de que el agregado de RBV al tratamiento mejore la RVS.(8) En una pequeña cohorte la terapia combinada y la monoterapia con PEG-IFN indujeron respuestas similares (85% y 80%, respectivamente).(27) El uso de RBV podría ser considerado en aquellos casos en que no se logra diferenciar con certeza si la hepatitis es aguda o crónica.(9,28,29) Antivirales de acción directa. No hemos encontrado comunicaciones de su uso en la hepatitis aguda C, con lo que no podemos hacer ninguna consideración al respecto. Duración En base a algunos estudios se ha recomendado que el tratamiento dure 24 semanas.(9,21,22) Sin embargo, en otros estudios se obtuvieron tasas de RVS similares con solo 12 semanas de terapia. (17,23,24) Kamal y col compararon tratamientos de 8, 12 y 24 semanas en 102 pacientes, con RVS

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. de 68%, 82% y 91%, respectivamente, concluyendo que se requerirían 24 semanas para el genotipo 1 y 8 o 12 serían suficientes para los otros genotipos.(26) Tolerancia La tolerancia fue buena en todos los estudios que comunicaron los eventos adversos. Éstos fueron similares a los del tratamiento de la hepatitis crónica, pero no se registraron suspensiones.(15,22) Los pacientes con ictericia también tuvieron buena tolerancia.(20,30-32) Conclusiones y recomendaciones Debido a que la hepatitis aguda C es infrecuente, el número de pacientes que puede incorporarse a los ensayos clínicos es reducido, comprometiendo el nivel de evidencia (NE).(33) y haciendo que las recomendaciones (R).(34) sean provisorias y susceptibles de modificaciones con el tiempo.(8) La hepatitis aguda C requiere tratamiento (NE 1, R A), pudiendo diferirse su comienzo 8 a 12 semanas (NE 2 R B). Hasta la fecha, la droga de elección es el PEG-IFN (NE 2 R B) y el agregado de RBV no ha demostrado un aumento de eficacia (NE 2 R C). La duración óptima del tratamiento no está bien establecida. Lo más aceptado es prolongarlo 24 semanas pero 12 semanas podrían ser suficientes (NE 2 R C). Finalmente, el tratamiento es bien tolerado (NE 2).

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. 24. De Rosa FG, Bargiacchi O, Audagnotto S, Garazzino S, Cariti G, Raiteri R, Di Perri G. Dose-dependent and genotype-independent sustained virological response of a 12 week pegylated interferon alpha-2b treatment for acute hepatitis C. J Antimicrob Chemother 2006;57:360-363. 25. De Rosa F, Bargiacchi O, Audagnotto S, Garazzino S, Cariti G, Veronese L, Raiteri R, Calleri G, Di Perri G. The early HCV RNA dynamics in patients with acute hepatitis C treated with pegylated interferon-alpha2b. Antivir Ther 2006;11:165-171. 26. Kamal SM, Moustafa KN, Chen J, Fehr J, Moneim AA, Khalifa KE, El Gohary LA, Ramy AH, Madwar MA, Rasenack J, Afdhal NH. Duration of peginterferon therapy in acute hepatitis C: a randomized trial. Hepatology 2006;43:923-931. 27. Kamal SM, Ismail A, Graham CS, He Q, Rasenack JW, Peters T, Tawil AA, Fehr JJ, Khalifa Kel S, Madwar MM, Koziel MJ. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis C virus-specific T cell response kinetics. Hepatology 2004;39:1721-1731. 28. Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol 2008;49:625–633. 29. Mondelli MU, Cerino A, Cividini A. Acute hepatitis C: diagnosis and management. J Hepatol 2005;42:S108– S114. 30. Delwaide J, Burgeois N, Gerard C, Wain E, Vaira D, Belaiche J. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b prevents cronicity. Hepatology 1999;30:264A. 31. Tassopoulos NC, Koutelou MG, Papatheodoridis G, Polychronaki H, Delladetsima I, Giannikakis T, Todoulos A, Toliopoulos A, Hatzakis A. Recombinant human interferon alfa-2b treatment for acute non-A, non-B hepatitis. Gut 1993;34(2 Suppl):S130-S132. 32. Viladomiu L, Genescà J, Esteban JI, Allende H, González A, López-Talavera JC, Esteban R, Guardia J. Interferon-alpha in acute posttransfusion hepatitis C: a randomized, controlled trial. Hepatology 1992;15:767-769. 33. OCEBM Levels of Evidence Working Group. The Oxford 2011 levels of evidence. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. www.cebm.net/index.aspx?o=5653. 34. Oxford Centre for Evidence-based Medicine. Levels of Evidence (March 2009). www.cebm.net/index.aspx?o=1025.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos.

Tratamiento de la Infección por el HCV en Pediatría.

M. Cristina Galoppo, Daniel Dágostino, Alejandro Costaguta y Miriam Cuarterolo La infección crónica por HCV en la infancia es lentamente progresiva y no existe consenso uniforme sobre cual es el momento oportuno para indicar el tratamiento. La progresión de la fibrosis parece estar relacionada con la duración de la infección, en ausencia de otros factores de riesgo para el daño hepático. La cirrosis con sus complicaciones y la recurrencia universal de la hepatitis HCV post trasplante en la vida adulta, justificarían la decisión médica a favor del tratamiento temprano. Por lo tanto, los niños pueden ser los candidatos ideales para el tratamiento. A menor duración de la infección con enfermedad histológica leve, mejor respuesta a la terapia. Sin embargo esta decisión se contrapone con aquellos que opinan que en la infancia la HCV es una enfermedad benigna, teniendo el tratamiento dudosa eficacia en pacientes estables y considerable toxicidad, por lo que se justificaría la espera para la utilización de antivirales orales.(1-5) Los objetivos del tratamiento son: erradicar la infección viral, prevenir la enfermedad hepática crónica terminal y el hepatocarcinoma y mejorar la calidad de vida.(1,3,4,6) El interferón (IFN) alfa es la droga aprobada para el tratamiento de la infección crónica por HCV en niños. Recientemente la FDA y la EMEA aprobaron la terapia combinada con PEG IFN alfa 2b y alfa 2a más ribavirina (RBV) para el tratamiento en la infancia y adolescencia.(1,6) A partir del año 2011 la asociación PEG IFN alfa 2b + RBV fue aprobada para su uso en pediatría por ANMAT en nuestro país. La RVS es mayor con el uso de la terapia combinada.(7-9). El tratamiento debería ser considerado en niños entre 3 y 18 años, anti-HCV (+), HCV-RNA (+) y transaminasas normales o aumentadas por al menos 6 meses. Deben excluirse aquellos pacientes que padezcan co-morbilidades que pudieran comprometer la seguridad, eficacia y tolerabilidad de las drogas.(3,6,10) La biopsia hepática es fundamental para determinar la severidad de la inflamación y la fibrosis. En una serie de 112 pacientes pediátricos con HCV crónica el grado de fibrosis se correlacionó con la edad y la duración de la infección.(11,12) No existe consenso sobre la realización de la biopsia en los genotipos 2 y 3 debido a que la RVS se logra en más del 80% de los casos.(2,7,13) El genotipo determina la duración del tratamiento y la probabilidad de respuesta y la carga viral es necesaria para evaluar respuesta al mismo. Los factores predictivos de mayor respuesta virológica son los genotipos 2 y 3 (RVS > 80%) y baja carga viral en genotipo 1 (< 600.000 UI/ml o < 2x106 copias/ml). Las dosis utilizadas en niños son: PEG IFN alfa 2b (60ug/m2/semana o 1-1.5 ug/kg/semana) o PEG IFN alfa 2a (180 ug/1.73m2/semana) subcutáneo más RBV (15 mg/kg/ día) oral, dos veces por día.(2,3,6-9) La duración del tratamiento es de 48 semanas para los genotipos 1 y 4 y de 24 semanas en los genotipos 2 y 3.(2,3,6-9) Si el HCV-RNA principalmente del genotipo 1 no resulta indetectable a la semana 24 de la terapia, marcaría un mal pronóstico para la respuesta.(6) Los efectos colaterales son habituales durante el tratamiento, particularmente el síndrome de tipo gripal, en general aparece a las 24 horas post inicio de IFN, con remisión a las pocas semanas o meses, leucopenia y neutropenia. Aunque menos frecuente en niños, la depresión y la ideación suicida pueden ocurrir. La presencia de anticuerpos anti tiroideos es común, generalmente desaparecen luego

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. de finalizada la terapia, la enfermedad tiroidea es de rara observación.(2,3,6,10,11) Schwarz observó déficit en el crecimiento en peso y talla en el 63% de los niños entre las semanas 4 y 12 de la terapia, si bien el 17% recuperó el peso.(6) Wirth, en Europa registró pérdida de peso en sus pacientes pediátricos, pero luego de completado el tratamiento, observó un aumento compensatorio del mismo; el mecanismo propuesto no está claro, no sería consecuencia de pérdida calórica y se postula una relación con el aumento de las citoquinas.(8) El ajuste en la dosis de IFN está indicado con una disminución del índice de masa corporal ≥ 10%.(6) El evento adverso más común de la RBV es la anemia hemolítica que se presenta alrededor del mes de iniciado el tratamiento, en general es reversible. Sin embargo está indicado el ajuste en la dosis de RBV cuando existe pérdida de peso ≥ 10%.(6) Las pruebas de laboratorio de rutina, test de función hepática y función tiroidea deben ser controlados periódicamente a los efectos de detectar eventos adversos y evaluar eventualmente la reducción o interrupción de la medicación. Los títulos del HCV-RNA deben ser determinados en las semanas 4, 12, 24, 36 y 48 y cada 12 semanas por otros 6 meses después de finalizado el tratamiento.(1-3,6,7,10) No existen experiencias publicadas sobre el uso de agentes antivirales directos en niños, sin embargo hay actualmente numerosos estudios que están enrolando activamente pacientes para el uso de Boceprevir y Telaprevir.(6) Conclusiones

• La transmisión vertical madre-hijo es la más frecuente en todo el mundo.



• La enfermedad hepática avanzada es rara durante la edad pediátrica.

• Los niños son los candidatos ideales para el tratamiento ya que a menor duración de la in- fección, mejor respuesta a la terapia. • La carga viral y el genotipo predicen la respuesta al tratamiento. El genotipo determina la duración del tratamiento.

• La asociación PEG IFN más RBV es el tratamiento de elección para niños.

• Los factores predictivos de mayor respuesta virológica son los genotipos 2 y 3 y la baja carga viral en genotipo 1. • Los efectos adversos son habituales durante el tratamiento, incluyendo probable afectación sobre el crecimiento y desarrollo cognitivo, por lo que son necesarios estudios de seguimien to a largo plazo.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. • Las estrategias diagnósticas y terapéuticas en niños deben ser prescriptas y supervisadas por el hepatólogo pediatra.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos.

Manejo de los eventos adversos más comunes del tratamiento con Peg-Interferón/Ribavirina. Daniel Cocozella, Daniel Berbara, Martín Bonacci

Introducción El tratamiento combinado con PEG IFN RBV produce eventos adversos (EAs) como fatiga, síndrome pseudogripal, alteraciones hematológicas y neuropsiquiátricas (1-3). La mayoría de los EAs son leves a moderados y pueden ser manejados de forma correcta con reducción de dosis. Sólo se requiere suspensión precoz del tratamiento en 10-14% de los pacientes (1-3). Las causas más frecuentes de reducción de dosis de PEG IFN y RBV son anemia y neutropenia. La modificación de la dosis se asocia a una menor RVS (4,-6), por lo que resulta fundamental la detección y tratamiento precoz de EAs (4,7). Los pacientes deben ser evaluados al menos cada 4 semanas inicialmente hasta la semana 12 y luego al menos cada 8 semanas hasta finalizar el tratamiento de doble terapia. Hematológicos: neutropenia Es una complicación frecuente en pacientes con cirrosis (2,3) y se define por recuentos inferiores a 500 cel/ mm3 para Peg IFN α-2a y por debajo de 750 cel/ mm3 para α-2b. El impacto clínico de la neutropenia es controvertido, ya que la mayoría de los estudios no evidencian incremento de infecciones y responden con éxito a la reducción de dosis en 17 a 20% de los pacientes .Sólo 2 a 3% tienen que suspender el tratamiento (7-10). El descenso de los neutrófilos se observa dentro de las primeras 2 semanas, mientras que se estabilizan en las próximas 4 a 6 semanas. Otra opción terapéutica es el uso de factores estimulantes de colonias GCSF, sin embargo un meta análisis que evaluó 19 estudios encontró solo en uno que la RVS fue mayor en la rama que utilizo GCSF (54,5% vs 26,3% reducción de dosis) (11). El uso de GCSF no ha demostrado disminuir la incidencia de infecciones o mejorar la tasa de RVS. Por lo tanto hay evidencias insuficientes para su recomendación en la neutropenia inducida por la doble Terapia. (12-13). Recuentos de Blancos

Recomendación reducción dosis Peg-IFN

< 1500 mm3

Peg IFNα2b reducir de a 1 µg Kg por semana hasta 0,5 µg Kg

< 1000 mm3

Discontinuar Peg IFNα2b hasta normalización

Neutrófilos

Recomendación reducción dosis Peg-IFN

< 750 mm3

Peg IFNα2b reducir de a 1 µg Kg/sem hasta 0,5 µg Kg/sem Peg IFN α2a reducir a 135 µg/sem hasta 90 µg/sem

< 500 mm3

Discontinuar Peg IFN hasta normalización

Trombocitopenia: es una complicación frecuente de la doble terapia en HCV y una limitación para iniciar y/o mantener el tratamiento. Obedece a hipertensión portal, hiperesplenismo, defecto en la síntesis de Trombopoyetina, supresión medular por el HCV y/o por causa inmune. El manejo inicial requiere reducción de Peg IFN según esquema (10,14-16).

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. Plaquetas

Dosis de Peg-INF

≥ 50.000 mm3

180µg α 2 a y 1 ,5 µg/kg/ sem α 2b

25.000 ≥ a 8,5 g/dl

Disminuir dosis 600mg/día considerar inicio EPO Antecedente de cardiopatía disminuir RBV

< 8,5 g/dl

Discontinuar RBV hasta normalización

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. Neuropsiquiatricos: La depresión es frecuente en el inicio del tratamiento antiviral con un pico máximo entre las semanas 4 y 16. Dentro de los factores predictivos de desorrollo de episodio de depresión mayor (EDM) se destacan la presencia de síntomas subclínicos detectados por escalas, sexo femenino, antecedentes psiquiátricos y de depresión previos (27-29). El monitoreo de los cambios de humor debe realizarse previo al tratamiento a través de la entrevista clínica, auto cuestionarios tipo Hamilton, Montgomery Asberg y/o por Salud mental. Una vez iniciado el tratamiento cada 4 semanas los primeros 3 meses y luego al menos cada 12 semanas hasta 12 semanas postratamiento antiviral. En caso de comorbilidad psiquiátrica o antecedentes de adicción a drogas cada 2 a 4 semanas los primeros 3 meses y luego cada 4 a 6 semanas hasta 12-24 semanas postratamiento antiviral (10,3033). Se recomienda tratamiento de primera línea a Citalopram y de 2da línea escitalopram, paroxetina, mirtazapina y sertralina. Debe mantenerse hasta 12 semanas de finalizado el tratamiento antiviral (10,27-32). En caso de EDM o ideación suicida se debe interrumpir el tratamiento de inmediato. Los trastornos del sueño deben tratarse precozmente. El zolpidem está indicado en la doble terapia (27). La hipersensibilidad, irritabilidad, y la ansiedad inducida por IFN debe tratarse con ansiolíticos (27). El uso de antidepresivos pre tratamiento antiviral reduce la incidencia y severidad de la depresión asociada a IFN alfa (28, 31,32). Tiroides: la prevalencia de alteración tiroidea está incrementada, entre 13- 25%. El principal riesgo es la presencia de anticuerpos anti tiroideos pre tratamiento en especial en mujeres mayores. El IFN puede iniciarse una vez normalizada la TSH con reemplazo hormonal. La TSH debe evaluarse pre tratamiento y controlada cada 3 meses. En caso de anticuerpos positivos con TSH normal se recomienda monitoreo cada 2 meses (10,34-36). Síndrome pseudo gripal: está presente en 50-60% luego de la primera aplicación del PEG IFN. Puede atenuarse con paracetamol previo, debe evitarse ibuprofeno en pacientes con cirrosis (2,3,6). Dermatológicos: son habituales la sequedad de piel, el prurito y el eritema en el sitio de la inyección. Es aconsejable rotar el lugar de aplicación. En ocasiones pueden exacerbarse trastornos autoinmunes como el lupus, la psoriasis, el vitíligo y el liquen plano. El prurito es inducido por la RBV, y habitualmente responde al tratamiento tópico con emolientes o cremas de corticoides. Eventualmente se requiere de difenhidramina y/o hidroxicina para su mejor control (36) La alopecia es moderada y reversible tras la finalización del tratamiento. Síntomas gastrointestinales: nauseas, vómitos, anorexia y diarrea ocurren entre el 14 a 40% de los pacientes. Suelen manejarse en forma eficaz con dieta y tratamiento sintomático (3). Conclusiones • El buen manejo de los efectos adversos es esencial para maximizar la probabilidad de lograr la RVS.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos.

• La mayoría de los EAs pueden ser bien controlados con reducción de dosis.



• Es muy importante la selección apropiada de los pacientes pre tratamiento.

• Debe estimularse la formación de equipos multidisciplinarios con Psicólogos, Psiquiatras, personal de enfermería entrenados en el tratamiento de los pacientes con particular aten- ción en la calidad de vida para lograr la máxima adherencia al mismo. • Debería considerarse a futuro la utilización de nuevo agentes como TPO para aumentar los candidatos a tratar que actualmente se excluyen por plaquetopenia.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. 13. Soza A, Everhart JE, Ghany MG, et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:1273-9. 14. Nagamine T, Ohtuka T, Takehara K, Arai T, Takagi H, Mori M. Thrombocytopenia associated with hepatitis C viral infection. J Hepatol. 1996 Feb;24(2):135-40. 15. Afdhal N, McHutchison J, Brown R, Jacobson I, Manns M, Poordad F, Weksler B, Esteban R. Thrombocytopenia associated with chronic liver disease. J Hepatol. 2008 Jun;48(6):1000-7. 16. McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, Rodriguez-Torres M, Sigal S, Bourliere M, Berg T, Gordon SC, Campbell FM, Theodore D, Blackman N, Jenkins J, Afdhal Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med. 2007 Nov 29;357(22):2227-36. 17. Afdhal NH, Giannini EG, Tayyab G, Mohsin A, Lee JW, Andriulli A, Jeffers L, McHutchison J, Chen PJ, Han KH, Campbell F, Hyde D, Brainsky A, Theodore D ELEVATE Study Group. Eltrombopag before procedures in patients with cirrhosis and thrombocytopenia. N Engl J Med. 2012 Aug 23;367(8): 18. N. Afdhal; G. Dusheiko E. Giannini; P. Chen K. Han A. Moshin; M. Rodriguez-Torres; S. Rugina; E. Lawitz; M. L. Shiffman; G. Tayab, F. Poordad; Y. Mostafa Kamel; A. Brainsky; J. Geib; S. Y. Vasey; R. Patwardhan; F. M. Campbell; D. Theodore Final Results of ENABLE 1, a Phase 3, Multicenter Study of Eltrombopag as an Adjunct for Antiviral Treatment of Hepatitis C Virus-Related Chronic Liver Disease Associated With Thrombocytopenia Abs. Hepatology 2011; 54, S1, 54A–127A, 19. G. Dusheiko, N. Afdhal, E.G. Giannini, P.J. Chen, K.-H. Han, M. Rodriguez-Torres, S. Rugina, E. Lawitz, A. Streinu-Cercel, M.L. Shiffman, F. Poordad, Y. Mostafa Kamel, A. Brainsky, J. Geib, S.Y. Vasey, R. Patwardhan, F. Campbell D. Theodore Results of Enable 2, A Phase 3, Multicenter Study Of Eltrombopag And Peginterferon Alfa-2b Treatment In Patients With Hepatitis C And Thrombocytopenia Abs.60 Journal of Hepatology 2012 vol. 56 S21–S44 20. Nomura H, Tanimoto H, Kajiwara E, et al.: Factors contributing to ribavirin-induced anemia. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19: 1312–19. 21. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J, Bourlière M, Renou C, Tran A, Melin P, Hézode C, Chevalier M, Bouvier-Alias M, Chevaliez S, Montestruc F, Lonjon-Domanec I, Pawlotsky JM. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin Gastroenterology. 2006 Oct;131(4):1040-8. 22. Reddy KR, Nelson DR, Zeuzem S. Ribavirin: current role in the optimal clinical management of chronic hepatitis C. J Hepatol. 2009 Feb;50(2):402-11. 23. Reau N, Hadziyannis SJ, Messinger D, et al: Early predictors of anemia in patients with hepatitis C genotype 1 treated with peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin. Am J Gastroenterol. 2008 Aug;103(8);1981–8. 24. PJ, Shiffman ML, Schiff ER, et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology 2004;40:1450-8. 25. Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: A prospective, doubleblind, randomized controlled study. Gastroenterology 2004;126:1302-11. 26. Sulkowski MS, Poordad F, Manns MP, et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa-2b/ribvirin with or without boceprevir is associated with higher SVR rates: Analysis of previously untreated and previous treatment-failure patients (Abstract 476). J Hepatol 2011;54(Suppl 1):S195-196.

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos. 27. Schaefer M, Capuron L, Friebe A, Diez-Quevedo C, Robaeys G, Neri S, Foster GR, Kautz A, Forton D, Pariante CM Hepatitis C infection, antiviral treatment and mental health: a European expert consensus statement. J Hepatol. 2012 Dec;57(6):1379-90 28. Udina M, Castellví P, Moreno-España J, Navinés R, Valdés M, Forns X, Langohr K, Solà R, Vieta E, Martín-Santos R Interferon-induced depression in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2012 Aug;73(8):1128-38. 29. Schaefer M, Schwaiger M, Garkisch AS, Pich M, Hinzpeter A, Uebelhack R, et al. Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2005;42:793–798. 30. Schaefer M, Sarkar R, Knop V, Effenberger S, Friebe A, Heinze L, Spengler U, Schlaepfer T, Reimer J, Buggisch P, Ockenga J, Link R, Rentrop M, Weidenbach H, Fromm G, Lieb K, Baumert TF, Heinz A, Discher T, Neumann K, Zeuzem S, Berg T. Escitalopram for the prevention of peginterferon-α2a-associated depression in hepatitis C virus-infected patients without previous psychiatric disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012 Jul 17;157(2):94-103 31. Asnis GM, De La Garza R Interferon-induced depression in chronic hepatitis C: a review of its prevalence, risk factors, biology, and treatment approaches. J Clin Gastroenterol. 2006 Apr;40(4):322-35. 32. Kraus MR, Schafer A, Al Taie O, Scheurlen M. Prophylactic SSRI during interferon alpha re-therapy in patients with chronic hepatitis C and a history of interferon-induced depression. J Viral Hepat 2005;12:96–100. 33. A Galossi,R Guarisco L Bellis Claudio Puoti Extrahepatic Manifestations of Chronic HCV Infection J Gastrointestin Liver Dis March 2007 Vol.16 No 1, 65-73 34. RP Myers, A Ramji, M Bilodeau, S Wong, JJ Feld. An update on the management of chronic hepatitis C: Consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol 2012;26(6):359-375. 35. Mandac JC, Chaudhry S, Sherman KE, Tomer Y. The clinical and physiological spectrum of interferon-alpha induced thyroiditis: Toward a new classification. Hepatology 2006;43(4):661–672. 36. N Mistry, J Shapero, R Crawford, A review of adverse cutaneous drug reactions resulting from the use of interferon and ribavirin Can J Gastroenterol Vol 23 No 10 October 2009

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SESION TRATAMIENTO Módulo 2: Tratamiento en poblaciones especiales y en pediatría. Manejo de los efectos adversos.

Manejo de los Eventos Adversos mas comunes de los Inhibidores de Proteasas e Interacciones Medicamentosas. Esteban Gonzalez Ballerga, Gabriela Rufillo y Fernando Gruz

Los efectos adversos (EA) ocurren con mayor frecuencia en pacientes tratados con IPs que en aquellos tratados con terapia dual. La discontinuación por EA es de alrededor 10%, y la modificación de dosis de un 40 %, esto es mayor en los estudios de vida real. En los estudios con Boceprevir (BOC), los EA más relevantes fueron anemia y disgeusia (43%); mientras que en los estudios con telaprevir (TVR) fueron el rash cutáneo, la anemia, el prurito, las náuseas, diarrea y síntomas anorrectales.(1-4) Rash En los estudios de fase III, 56% de los pacientes que recibieron un régimen basado en TVR presentaron rash de cualquier nivel de severidad, comparado con un 32% en aquellos que recibieron PR.(3,4) El rash fue típicamente eccematoso y de carácter maculopapular, consistente con una erupción inducida por la droga, pudiendo aparecer en cualquier momento del tratamiento. En la mayoría de los pacientes el rash fue leve a moderado en severidad, siendo severo (área >50% de la superficie corporal comprometida) sólo en el 4% de los casos. El 6% de los pacientes que presentaron rash suspendieron el TVR y un 1% suspendió la triple terapia. (3,4) Cabe destacar que el síndrome Stevens Johnson o erupción relacionada con la droga con síntomas sistémicos (DRESS) ocurrió en