ANEMIAS Bqca. Rina M. Tejada de Martinez

Anemia: definición OMS: Disminución de la tasa de hemogloglobina por debajo de su límite normal. Valores límites normales: hombre 13g/dl, mujer 12g/dl y embarazada 11,0g/dl Para establecer el diagnóstico puede utilizarse cualquiera de los tres parámetros de concentración: Hb; Hto; nro de G.R. Correlacionar siempre con sexo y edad Parámetro más fidedigno: masa globular medida por método isotópico con Cr51. Valor normal 29ml/kg

Célula sensora intersticial peritubular

Epo

Previene apoptosis BFU-E CFU-E

O2 Aporte O2 a los tejidos

Eritrón Médula Osea Eritroide

VGT = VST x Hto 2000 ml = 5000 ml x 0.40 120 días 17 ml GR 10 11 GR 2.5 g Hb

17 ml

Función sistema eritroide: transportar O2 a los tejidos Anemia (insuficiencia eritroide) Definiciones: 1) incapacidad de transportar O2 a los tejidos para satisfacer sus requerimientos 2) Hb por debajo de valores normales para edad y sexo Limitaciones de la segunda definición: - Requerimientos variables: EPOC, hipotiroidismo - Hb: concentración de Hb en plasma hemoconcentración - Hb: funcional y no funcional metaHb, carboxiHb, Hb afinidad alterada

Epo

O2

MOE

VGT

< Anemias > Hiporregenerativas Hiper Defecto Defecto maduración regenerativas proliferativo nuclear citoplasmático -Déficit Epo Defecto Defecto -Hiperhemólisis - IRC duplicación ADN síntesis Hb -corpuscular - APC (megaloblásticas) (hipocrómicas) - Hb -Defecto MOE -def. pirimidinas -ferropenia - membrana - aplasia (B12-folatos) -talasemias - enzimas - fibrosis -def. purinas -anemia -extracorpusc - reemplazo -def.ribonuc.red. sideroblástic. -Pérdida aguda macrocíticas microcíticas reticulocitos 

Clasificación Fisiopatológica ANEMIAS ARREGENERATIVAS (reticulocitos N/ bajos) A)Insuficiencia de la Eritropoyesis: • • • • •

Aplasia Medular Mielofibrosis Invasión Medular SMD Aplasia pura de células rojas

B) Alteración de la maduración: Alteración en la síntesis de DNA: déficit de vitamina B12, déficit de folatos (anemias megaloblásticas) • Alteración de la síntesis de Hb: déficit de Fe (a. Ferropénica), trastorno en la utilización del Fe (a. Enf. Crónicas), trastorno en la síntesis del Hem (a. Sideroblástica) •

Hemograma • Valores e índices hematimétricos 15 ± 2 g/dl 14 ± 2 g/dl

Hb 34 ± 2 g/dl 47 ± 6 % 42 ± 6 %

CHCM

HCM

Hto

29 ± 2 pg

GR 5.3 ± 0.6 x 1012/l VCM

4.8 ± 0.6 x 1012/l

88 ± 8 fl

• Recuento y fórmula leucocitaria • Recuento de plaquetas • Morfología (hematíes, leucocitos, plaquetas)

Anemias con VCM aumentado (Macrocíticas) - Megaloblásticas (x defecto duplicación ADN) - síntesis pirimidinas

(B12 - folatos) (AZT) - síntesis purinas (6MP) - ribonucleótido reductasa

- No megaloblásticas - reticulocitosis - esplenectomía (Howell Jolly) - hepatopatía - etilismo - hipotiroidismo - embarazo - neonato - AA - AEP - SMD - LA

Anemias con reticulocitos disminuídos (Hiporregenerativas) - por déficit eritropoyetina - insuficiencia renal crónica - anemia de los procesos crónicos - por defecto médula ósea eritroide - anemia aplásica - aplasia eritroide pura - (mielofibrosis metaplasia mieloide) - (reemplazo médula ósea) - (HPN)

Anemias con reticulocitos aumentados - por expansión médula ósea eritroide - anemias hiperregenerativas - por pérdida aguda - por hiperhemólisis - causa corpuscular - hemoglobinopatía - membranopatía - enzimopatía - causa extracorpuscular - autoinmune CH3 - pico reticulocitario (+ Fe + B12 - CH2OH) - por liberación precoz (policromatofilia)

Anemias con VCM disminuído (Microcíticas) - Anemias hipocrómicas (defecto síntesis Hb) - anemia ferropénica - sindromes talasémicos - anemia sideroblástica (cong) - Anemias con esquistocitos

Hb

1 mg Fe/ml GR

Mioglobina Citocromos 500 mg Etc.

3 mg

2000 mg

Absorción 1 – 2 mg/día

Transporte

Depósitos 1000 mg

Hierro: Metabolismo cerrado

Pérdidas (0.5 – 4 mg/día)

Total = 3000 – 4000 mg (RN = 250 mg)

Fe: captación e incorporación enteral Fe ++

Hem

DMT-1

Dcytb

Fe+++

HO-1

Hef

HFE

Fp

Fe++

Tf Hep

Fe++

Fe +++

Incorporación celular de hierro Transferrina Ferritina

TfR Fe++ DMT-1

Factores genéticos de regulación Ante un descenso del hierro intracelular aumenta la síntesis de R-Tf y DMT 1 y disminuye la de ferritina y delta-ALAS . De manera inversa cuando aumenta la concentración de hierro en el organismo disminuye la síntesis de R-Tf y DMT-1 y aumenta la de ferritina y delta-ALAS. ► La coordinación de estos procesos está a cargo de proteínas citoplasmáticas IRP ( proteínas reguladoras de hierro) a través de los sensores reguladores de hierro (IRE). ►

ANEMIA FERROPÉNICA

►

►

►

1- Ferropenia prelatente: desaparición del hierro de reserva, sideroblastos < 5%, sideremia puede ser normal, ferritina disminuida. 2- Ferropenia latente: Descenso del índice de saturación de la transferrina. Sideremia variable, a baja igual que ferritina. VCM disminuido. 3- Eritropoyesis ferropénica :disminución de Hb, microcitos e hipocromía.

Reticulocitos: suficiencia medular • Valor absoluto: 40.000-60.000/mm3 (1% 5.000.000) • Diferenciar aumento por:

Normal

MO SP

MO SP

MO SP

(+ PCF+EB)

Hiper produción

Liberación precoz

• Valor esperable según grado de anemia - sin anemia: 50.000 /mm3 - anemia leve: 100.000 /mm3 MO normal - anemia severa: 150.000 /mm3

RETICULOCITOS (CORREGIDOS)

RETICULOCITOS (%)

X

HTO PACIENTE HTO NORMAL

RETICULOCITOS (%)

X

HTO PACIENTE : F HTO NORMAL

1) Cantidad de hierro en los alimentos 1000 calorías = 6 mg Fe 2500 calorías = 15 mg Fe 3500 calorías = 21 mg Fe

Vida sedentaria: < ingesta de calorías < ingesta de hierro = requerimiento de Fe

Requerimientos diarios de hierro - hombre - mujer - embarazo - lactancia - adolescente

1 mg 2 mg 4 mg x 270 días = 1080 mg 2 mg 2 mg

2) Biodisponibilidad del hierro Leche materna 50 % Carne vacuna 22 % Hígado 15 % Pescado 12% Leche de vaca 10 % Soja 5% Espinaca 2% Promedio 10 % Fe ingerido: 15 mg Fe absorbido: 1.5 mg

21 mg 2.1 mg

3) Interacción con otros componentes de la dieta - Inhibidores • fitatos: harinas, vegetales, salvado • oxalatos: té • tanino: té, café • fosfatos: yema, salvado • fibras • antiácidos

- Favorecedores

• vitamina C • tejido animal

Absorción duodenal de hierro depende de:

- Cantidad de hierro en los alimentos - Biodisponibilidad del hierro - Interacción con otros componentes de la dieta - Regulación de la absorción

Ferropenia: exámenes complementarios - Hb   - VCM   - Ferremia  - Cap. transp.  - % saturac.  - Ferritina  - PEL  - TfR soluble  - Hemosiderina (-) - Sideroblastos (-) -

hierro sérico avidez del organismo x Fe Fe x 100 / Cap. transporte hierro depósito Protoporfirina eritrocitaria Receptor transferrina

Anemia ferropénica: relación Hb - VCM Hb

tratamiento

g/dL 14 -

12 -

N

-tal

10 -

instalación rápida

8650

70

90 fL VCM

Anemia ferropénica: respuesta al hierro parenteral Día 0 Hb Hto GR VCM RDW

(13-10-05) 4.9 g/dL 18.4 % 2.93 x 106/L 62.8 fL 17.6 %

Día + 33 Hb Hto GR VCM RDW

(15-11-05) 10.1 g/dL 34.3 % 4.35 x 106/L 78.9 fL 30.2 %

Sin tratamiento Hb: 6.2 g/dL VCM: 63.9 fL RDW: 16.2 % 3 semanas de tratamiento Hb: 9.1 g/dL VCM: 75.1 fL RDW: 29.1 % 2 meses de tratamiento Hb: 11.5 g/dL VCM: 74.4 fL RDW: 26.9 %

Ferremia / capacidad transporte = % saturación (transferrina x 1.27) Apo Tf Tf monoférrica Tf diférrica 6 pasajeros 10 butacas dobles 20 cap. pasajeros 30 % ocupación

50 % 40 % 10 %

ferremia 90 g/dL transferrina 240 mg % cap. transporte 300 g/dL % saturación 30 %

Normal

Fe Cap.tr. % sat.

AF

Anemia procesos crónicos Sobrecarga hierro

N N

SIGNOS y SINTOMAS de la ANEMIA FERROPENICA  Fatiga.  Cambios epiteliales. - Pelo: Fragilidad - Alopecia - Nariz: Ozena - Uñas: Fragilidad - Estrias - Coiloniquia - Boqueras

 Disfagia. Membranas.  Pica  Dolores neurálgicos. Cefaleas.  Mialgias.  Esplenomegalia 10 %

Anemia Ferropénica

Anemia Ferropénica

ANEMIA MEGALOBLASTICA

c

Cobamida B

b a

X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil

d

A C D

g

e

5,6-dimetil benzimidazol f

Cobalamina Estructura

anillos pirrólicos A - B - C - D R : - acetamida - CH2 - CONH2 a c g R´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f

Metabolismo de cobalamina

► ► ► ►

La absorción de cobalamina es un proceso regulado que se realiza en 5 etapas e intervienen tres proteínas: 1- Cobalofilinas. 2- Factor intrínseco 3-Receptor celular.

Proceso de absorción ► Etapa

salival: Liberación de Cbl a partir de los alimentos. ► Etapa gástrica: Unión de Cbl a cobalofilinas ► Etapa duodenal: Proteólisis del complejo Cblcobalofilina por efecto de una proteasa pancreática y liberación de Cbl que se une a FI. ► Etapa yeyunal: Unión de complejo Cbl-FI a receptores específicos (R) situado en la membrana del epitelio intestinal.

CAUSAS DEL DÉFICIT DE COBALAMINA ►

APORTE INSUFICIENTE CON LA ALIMENTACIÓN Vegetarianos estrictos Desnutrición extrema y caquexia

►

MALABSORCIÓN Gastritis atrófica ( déficit de factor intrínseco ) Gastrectomía parcial ó total Parasitosis intestinal Pancreatítis crónica Enfermedad celíaca Ileítis regional ( Enf. De Crohn ) Esprue tropical Resección quirúrgica del íleon Ingesta de alcohol, ciertos medicamentos Enf. de Immerslund-Grasbeck ( déficit congénito de receptor intestinal )

►

TRASTORNO DEL TRANSPORTE PLASMÁTICO Déficit de transcobalamina I y II

Cualitativo Cuantitativo

Causas del déficit de Folato ►

INGESTA INADECUADA Desnutrición y dieta pobre en folatos Etilismo crónico

►

MALABSORCIÓN DE CAUSA INTESTINAL Enf. Céliaca Esprue tropical Enf. de Whipple Sdmes linfoproliferativos Esclerodermia Amiloidosis Resecciones quirúrgicas del intestino delgado

Causas del déficit de Folato • MEDICAMENTOS Antifólicos antagonistas (metotrexato,trimetoprim, etc) Anticonvulsivantes (difenilhidantoína) Anticonceptivos Orales Barbitúricos •

HIPERCONSUMO Prematuridad Crecimiento corporal (niños) Embarazos repetidos y lactancia Anemias Hemolíticas crónicas y Sdmes mieloproliferativos Procesos inflamatorios crónicos y neoplasias Hipertitoidismo

• PÉRDIDAS Diálisis Pérdidas urinarias

Aspectos metabólicos generales: folatos ► ► ► ► ► ►

► ► ► ►

Alimentos Hervido Contenido en una dieta normal Requerimientos mín diarios Reserva corporal Absorción : sitio mecanismo máxima Circulación enterohepática Transporte en plasma Forma química intracelular ( fisiológica) Forma terapeútica

► ► ► ► ►

Diversos(carnes,hígado,verduras) Destruye 600-900 ug 50-200 ug 10-12 mg ( para 2 – 4 meses )

►

Yeyuno Conversión a monoglutamato 50 –80 % del contenido de la dieta 90 ug / día Unidos a albúmina Poliglutamatos reducido

►

Fólico y folínicos

► ► ► ► ►

Anemia Megaloblástica

Aspectos metabólicos generales: Vitamina B12 ► ► ► ► ► ►

► ► ► ►

Alimentos Hervido Contenido en una dieta normal Requerimientos mín diarios Reserva corporal Absorción : sitio mecanismo máxima Circulación enterohepática Transporte en plasma Forma química intracelular ( fisiológica) Forma terapeútica

► ► ► ► ►

Solamente productos animales Poco efectivo 7-30 ug 0,5 – 5 ug 2 – 3 mg ( para 2 a 4 años )

►

Ileón terminal FI 2 – 5 ug/día 5 – 10 ug / día Unido a TC I y TC II Metil y desoxiadenosilcobalamina

►

Hidroxicobalamina

► ► ► ► ►

Anemia megaloblástica ► Cobalamina:

Requerimientos diarios: 2-5 ug, contenido en el organismo. 2-5 mg. Dieta normal: 15-30 ug. ► Folato: Requerimientos diarios: 50-100ug. ► Dieta normal: 200-400 ug de folato.

CAUSAS DE ANEMIA MEGALOBLASTICA

DEFICIT DE FOLATO ► Dieta insuficiente ► Hiperconsumo ► Malabsorción ►

DEFICIT COMBINADO DE FOLATO Y COBALAMINA ► TRASTORNOS CONGENITOS DE LA SINTESIS DE ADN. ► TRASTORNOS DE LA SINTESIS DEL ADN INDUCIDO. ► ERITROLEUCEMIA. ►

CAUSAS DE ANEMIA MEGALOBLASTICA ► ► ► ► ► ► ► ►

DEFICIT DE COBALAMINA Dieta insuficiente Déficit de factor intrínseco Defecto funcional de factor intrínseco Alteraciones de la luz del íleo Alteraciones de la mucosa del íleo Hemodiálisis Pérdidas urinarias.

VENTAJAS de la ANEMIA ASOCIADA a ENFERMEDADES CRONICAS • Limitar el crecimiento tumoral y bacteriano • Disminuir aporte de O2 a los microorganismos y células de alto crecimiento. • Potencia la respuesta inmune por estimulacion mediada por IFN-

DIAGNOSTICO ► Anemia

normocítica normocrómica o levemente microcítica. ► Ferremia disminuida ► Transferremia normal o disminuida ► Saturación baja ► Ferritina normal o elevada ► Reticulocitos bajos Receptor transferrina plasmática baja

ANEMIA ASOCIADA a ENFERMEDADES CRONICAS: Fisiopatogenia ► 2-

DISMINUCION DE LA VIDA MEDIA DE LOS GLOBULOS ROJOS

Aumento de la actividad fagocítica de los macrófagos (eritrofagocitosis). 2) Daño de la membrana por hipertermia. 3) Hemolisinas tumorales o toxinas bacterianas hemolíticas. 4) Lesión mecánica de los GR al atravesar tejidos dañados. 5) Daño de glóbulos rojos por radicales libres y citoquinas 1)

ANEMIA ASOCIADA a ENFERMEDADES CRONICAS Hepcidina ↑ Depósitos de Fe

IL -6 INFLAMACION ↓ Absorción

LIPOPOLISACÁRIDOS

TNF α

ANEMIA ASOCIADA a ENFERMEDADES CRONICAS: Fisiopatogenia 4- DEFICIENCIA RELATIVA DE ERITROPOYETINA - Respuesta alterada para el grado de anemia ►

►

► ► ► ►

IL 1 y TNF alfa inhiben secreción de EPO. IL 6 aumenta producción de EPO. Lipopolisacáridos disminuye expresión de RNAm de EPO. Inhibición de señales de transducción de EPO.

ANEMIA ASOCIADA a ENFERMEDADES CRONICAS Los macrófagos fallan en el reciclado del Fe de GR destruidos

Niveles de Fe sérico bajo La absorción de Fe está alterada Secuestra Fe y lo aleja de los Microorganismos y tumores DESARROLLA ANEMIA

ANEMIA ASOCIADA a ENFERMEDADES CRONICAS HEPCIDINA: Proteína ácida de 20 a 25 aa sintetizada en el hígado

- Atenuación de la infección microbiana - Inhibición del reciclado de Fe por macrófagos - Inhibición de la absorción intestinal de Fe

ANEMIA ASOCIADA a ENFERMEDADES CRONICAS: Fisiopatogenia ►

1- ALTERACION EN LA UTILIZACION DEL HIERRO: mecanismos involucrados

1)

Disminución de los receptores para transferrina (suero y eritroblasto)

2)

Aumento de liberación de lactoferrina desde los PMN.

3)

Síntesis de hepcidina que atrapa el FE en los depósitos.

ANEMIA ASOCIADA a ENFERMEDADES CRONICAS: Fisiopatogenia ►

1- ALTERACION EN LA UTILIZACION DEL HIERRO

1)

Ferremia baja con aumento del hierro de depósito. Menor alteración del hierro. Acortamiento de la vida media sérica del hierro. Disminución de la liberación de hierro desde sus depósitos.

2) 3) 4)

ANEMIA ASOCIADA a ENFERMEDADES CRONICAS: Fisiopatogenia 1.

Anomalías en la utilización del hierro

2.

Disminución de la vida media de los GR

3.

Inhibición directa de la hemopoyesis

4.

Deficiencia relativa de eritropoyetina

5. Otros mecanismos

Ferremia ► El

hierro sérico se libera de la transferrina en buffer acetato ph 4.5 y en presencia de un reductor , ácido ascórbico. ► Reactivo color: ferrozina se lee a 560 nm. ► Otros: buffer succinato ph 3.7 , reductor mercaptoacético.

Transferrina ► Se

determina por su actividad fisiológica de captar Fe III a ph > 7.2 donde la transferrina se satura en presencia de Fe III en exceso. El remanente de Fe III no ligado se elimina totalmente por coprecipitación con carbonato de magnesio.