AZITROMICINA EN EXACERBACIONES AGUDAS EN EPOC
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Azitromicina en exacerbaciones agudas de la epoc INTRODUCCIÓN La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es uno de los principales problemas de salud de las próximas décadas; en la actualidad se estima como la tercera causa de muerte a nivel mundial por el Global Burden of Disease. 1,2 Las exacerbaciones agudas de la EPOC (EAEPOC) cuyos signos y síntomas constan de incremento progresivo de tos, disnea y expectoración, contribuyen al empeoramiento de la función pulmonar, al deterioro en la calidad de vida, a la necesidad de hospitalización y al incremento del costo de la atención sanitaria. Aunque el espectro de tratamientos disponibles para EPOC reduce la frecuencia de las exacerbaciones en aproximadamente un 20%-30%, no resultan suficientes debido a que muchos pacientes continúan padeciendo al menos una exacerbación al año, requiriendo hospitalización una cuarta parte de ellos. Una amplia auditoría europea recientemente reveló que las exacerbaciones de EPOC en pacientes hospitalizados estuvieron asociadas con un 12% de mortalidad y un 35% de riesgo de reinternación dentro de 3 meses después de haberse producido el alta.
OBJETIVOS Describir las recientes publicaciones que enfatizan la relevancia del tratamiento con Azitromicina en las exacerbaciones agudas de la EPOC.
1. UTILIZACIÓN DE ANTIBIÓTICOS Y CORTICOIDES EN LAS EXACERBACIONES AGUDA DE LA EPOC Título original: When should acute exacerbations of COPD be treated with systemic corticosteroids and antibiotics in primary care: a systematic review of current COPD guidelines. Laue J1, Reierth E2 , Melbye H1 npj Primary Care Respiratory Medicine (2015) 25, 15002; doi:10.1038/ npjpcrm.2015.2; published online 19 February 2015. General Practice Research Unit, Department of Community Medicine,
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UiT, The Arctic University of Norway, Tromsø, Norway and 2Science and Health Library, UiT, The Arctic University of Norway, Tromsø, Norway.
miento de la EAEPOC con antibióticos y corticosteroides sistémicos y evaluar la evidencia subyacente. Las directrices actuales de la EPOC se identificaron mediante una búsqueda sistemática de la literatura mundial, incluyéndose un total de 19 guías internacionales como GOLD, NICE, Up to Date, etc. Las EAEPOC se producen con mucha frecuencia. Pueden diferir en severidad y muchas requieren hospitalización, pero la mayoría de las EAEPOC leves a moderadas pueden ser manejadas en atención primaria con antibióticos y corticoides sistémicos. Sin embargo, el beneficio de los antibióticos en estos casos sigue siendo controvertido y su uso excesivo puede contribuir al desarrollo de resistencia bacteriana.
CRITERIOS PARA EL TRATAMIENTO CON ANTIBIÓTICOS En las 19 guías estudiadas se identificaron 12 criterios de evaluación para la recomendación de antibióticos en las EAEPOC. Mientras dos de ellas recomiendan antibióticos para todos los pacientes, el resto de las guías los indican basándose en un aumento de síntomas respiratorios como disnea, tos, aumento de volumen o presencia de esputo purulento. Un total de ocho de estas directrices únicamente los recomienda cuando se producen cambios en el esputo (purulento o cambios de color). Las guías también proporcionan criterios adicionales por la gravedad de la EPOC subyacente o por la presencia de síntomas sistémicos como fiebre y deterioro generalizado. Sólo cuatro guías recomiendan la realización adicional de las siguientes pruebas: proteína C reactiva, conteo de leucocitos, procalcitonina y radiografía de tórax. La guía holandesa resultó la excepción, ya que no indica antibióticos por los síntomas respiratorios sino por la presencia de signos de infección bacteriana, como el estado general del paciente y la aparición de fiebre en combinación con una grave EPOC subyacente y una insuficiente mejoría después de 4 días. Sin embargo, la misma guía establece que podría iniciarse un curso de antibióticos en todos los pacientes que tuvieran una severa exacerbación caracterizada por disnea grave y la utilización de músculos respiratorios accesorios.
Introducción
CRITERIOS PARA EL TRATAMIENTO CON CORTICOIDES
El objetivo del estudio fue identificar los criterios recomendados en diversas guías actualizadas para el trata-
Los corticoides sistémicos parecen ser universalmente útiles; rara vez se indican exámenes clínicos o diagnósti-
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cos para su utilización. Su requerimiento debería basarse en un empeoramiento de los síntomas respiratorios
NC; bDepartment of Internal Medicine, Medical University of South Caro-
que se encuentren más allá de la normal variación día a
and Critical Care, Carolinas Medical Center, Charlotte, NC.
día y que conduzca a un cambio en la medicación. La espirometría, a pesar de su utilidad para cuantificar la obstrucción de la vía aérea, permanece todavía en discusión como elemento que defina el uso de corticoides sistémicos. Vale destacar que la hiperglucemia que producen los corticoides en pacientes diabéticos es otro punto a tener en cuenta en estos casos.
2. ANTIBIOTICOS RECOMENDADOS PARA LA EAEPOC Las Guías de Antibióticos 2015-2016 publicadas por John Hopkins Medicine con el título “Recomendaciones de Tratamiento en Pacientes Adultos Internados” en su capítulo Exacerbaciones de la EPOC, recomiendan las siguientes alternativas: Tratamiento Empírico - Azitromicina 500 mg vía oral/intravenoso cada 24 hs durante 3 días. - Doxicilina 100 mg vía oral 2 veces por día durante 5 días. - Amoxicilina/clavulánico 875 mg vía oral 2 veces por día durante 5 días. - Cefpodoxine 200 mg vía oral 2 veces por día durante 5 días. - Cefdinir 300 mg vía oral 2 veces por día durante 5 días. Profilaxis Antibiótica para la prevención de la EAEPOC La misma guía expresa que la profilaxis antibiótica ha demostrado reducir la tasa de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida, pero no ha reducido todas las causas o la mortalidad respiratoria asociada. La decisión terapéutica debería ser tomada caso por caso, tomando en cuenta la preferencia del paciente, los potenciales eventos adversos y la opinión del neumonólogo. Régimen recomendado: Azitromicina 250 mg vía oral en forma diaria.
3. ROL DE LA AZITROMICINA PARA LA PREVENCION DE LA EAEPOC Título Original Azithromycin for the Prevention of COPD Exacerbations: The Good, Bad, and Ugly. Parks Taylor S, bSellers E, c T. Taylor BT,
a
The American Journal of Medicine (2015) 128, 1362.e1-1362.e6 Department of Internal Medicine, Carolinas Medical Center, Charlotte,
a
lina, Charleston; cDepartment of Internal Medicine, Division of Pulmonary
AZITROMICINA: LO BUENO Los antibióticos macrólidos son eficaces agentes de amplio espectro, ejerciendo su efecto por la unión a la subunidad ribosomal S50. Además de su actividad antimicrobiana, los macrólidos han demostrado tener significativos efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores relacionados con el anillo de lactona macrocíclico, incluyendo la inhibición de las interleuquinas proinflamatorias (IL) IL-5, IL-6, IL-8, IL-1b y IL- 10. También han demostrado inhibir la producción de IL-13 y del factor de necrosis tumoral alfa, que tienen un papel importante en la sobresecreción del moco. Por otra parte, la Azitromicina ha demostrado poseer actividad antiviral y, aunque no tiene acción bactericida sobre Pseudomonas aeruginosa, interfiere con su colonización respiratoria mediante la inhibición de la formación del biofilm. Estas propiedades han hecho de la terapia con Azitromicina un complemento atractivo en el tratamiento de la EPOC.
ESQUEMA PROLONGADO CON AZITROMICINA PARA REDUCIR LA EAEPOC La alternativa de utilizar Azitromicina en forma prolongada fue tomada a partir de su éxito en la reducción de las exacerbaciones y la mejora de la función pulmonar en otras condiciones respiratorias crónicas como fibrosis quística, bronquiectasias, bronquiolitis obliterante postransplante y panbronquiolitis difusa.
EXPERIENCIAS CLÍNICAS El amplio estudio clínico de Albert y col 3 definitivamente puso de relieve la eficacia de la Azitromicina profiláctica. Este estudio asignó al azar a 1142 pacientes con EPOC que estaban recibiendo oxigenoterapia continua o habían recibido glucocorticoides sistémicos o requerido una visita a la sala de emergencia u hospitalización durante el año anterior, para recibir 250 mg de Azitromicina o placebo diariamente durante 1 año. El grupo tratado con Azitromicina disminuyó la frecuencia de las exacerbaciones de 1.83 a 1.48 por paciente/año (P =0.01.RR, 0.83; 95% CI, 0.72-0.95. Estos resultados se mantuvieron significativos al ajustarse por edad, sexo VEF1 y estado tabáquico. Además, con Azitromicina se obtuvo un aumento del tiempo entre las exacerbaciones de 174 a 266 días.
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Por otra parte, el estudio COLUMBUS de los Países Bajos demostró que 500 mg de Azitromicina 3 veces por semana había alcanzado una reducción significativa en la tasa de exacerbaciones en comparación con placebo en pacientes con más de 3 exacerbaciones por año.
CONTRAINDICACIONES EN TERAPIA PROLONGADA Debido a la posibilidad de aparición de eventos cardiovasculares en pacientes con factores de riesgo concomitantes, incluyendo enfermedad cardíaca preexistente y co-administración de fármacos que prolonguen el intervalo QT., las contraindicaciones de Azitromicina en EAEPOC serían: 1) QTc > 450 ms; 2) coadministración de medicamentos que prolonguen el QT; 3) enfermedad cardiovascular subyacente incluyendo insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica o cerebrovascular; 4) frecuencia cardíaca >100 lat/min. Por otra parte, la importancia clínica del potencial desarrollo de resistencia a los macrólidos con Azitromicina prolongada es desconocida.
4. LA AZITROMICINA DENTRO DE LAS TERAPIAS FARMACOLOGICAS PREVENTIVAS ORALES PARA LA EAEPOC Criner J.G.,Bourbeau J. , Diekemper R.L.,et al Título original: Prevention of Acute Exacerbations of COPD. American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Chest. April 2015 ; 147 (4) :894-942
Tabla 1.A Terapias farmacológicas orales Sugeridas
No recomendadas
- Azitromicina en forma - Corticoides por vía sistémica en prolongada - Corticoides por vía un intento por reducir las EAEPOC pasados los sistémica en 30 días del primer los primeros 30 días luego de la exacerbación evento - N-acetilcisteína - Estatinas - Inhibidores de la PED4 - Teofilina - Carbocisteína Terapias farmacológicas inhalatorias Recomendadas - LABA - LAMA LABA o SAMA - CI (combinación de LABA), LABA o solo CI - LABA (anticolinérgicos o CI) o monoterapia con anticolinérgicos
Sugeridas -
SAMA + SABA SAMA + LABA SAMA LABA LAMA/CI/LABA
CI: corticoides inhalados; LABA: agonistas ß2 de larga acción; LAMA: antagonistas muscarínicos de larga acción; SABA: agonistas ß2 de corta acción; SAMA: antagonistas muscarínicos de corta acción. Adaptado de Criner J.G. et al. Chest 2015.
Tabla 1.B
Terapias no farmacológicas y vacunaciones Recomendadas - Vacunación antigripal anual - Rehabilitación pulmonar (EAEPOC ≤ 4 semanas - Educación y manejo del caso con seguimiento mensual
Sugeridas - Vacunación antineumocócica - Abandono del cigarrillo - Educación con plan de acción y manejo del caso
No sugeridas - Rehabilitación pulmonar (EAEPOC > 4 semanas) - Educación o manejo del caso sólo - Educación con plan de acción pero sin manejo del caso - Telemonitoreo
Adaptado de Criner J.G. et al. Chest 2015.
Esta guía provee un análisis riguroso y actualizado basado en la evidencia de ensayos clínicos controlados y randomizados sobre la prevención de la EAEPOC. En el mismo se desarrollaron tres importantes interrogantes clínicos acerca de la utilización de las siguientes tera-
pias: a) no farmacológicas, b) inhalatorias y c) orales. Las terapias farmacológicas orales e inhalatorias y las terapias no farmacológicas y vacunaciones propuestas se ven en la Tabla 1.A. y 1.B. La guía se pregunta si en pacientes con EPOC mayores a
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40 años y fumadores actuales o previos, la terapia oral previene y disminuye las exacerbaciones agudas de la EPOC. Se sugiere, con una recomendación de alto valor, el uso prolongado de un macrólido como Azitromicina para prevenir las EAEPOC en pacientes con EPOC moderada a severa, con un historial de una o más exacerbaciones moderadas o severas en el año previo a pesar de haber recibido una óptima terapia inhalatoria de mantenimiento.
5. VENTAJAS DE LA TERAPIA PROLONGADA CON AZITROMICINA EN EPOC Ramos FL, Criner GJ. Título original: Use of long-term macrolide therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2014, 20:153–158. Temple University Hospital, Philadelphia, USA.
Un año de tratamiento con Azitromicina comparado con placebo, ha demostrado reducir las EAEPOC y prolongar el tiempo promedio desde la primera exacerbación en alrededor de 92 días. Estos resultados han sostenido la idea de que la Azitromicina mejora la calidad de vida, incrementa la capacidad pulmonar y aumenta la sobrevida de los pacientes con EPOC. Ramos y Criner puntualizan sus ventajas en la Tabla 2. Tabla 2 Ventajas de la terapia prolongada con Azitromicina Reduce la frecuencia de exacerbaciones en EPOC. Fácil dosificación, sin las preocupaciones en su utilización como con las técnicas inhalatorias de otros tratamientos para EPOC. Posible mejora en la calidad de vida. Buena relación costo-beneficio.
RECOMENDACIONES Los autores afirman que si un paciente con EPOC satisface los criterios detallados más abajo, se recomienda el inicio de la Azitromicina ya que es el macrólido mejor estudiado para la prevención de las exacerbaciones de la EPOC. Antes de iniciar el tratamiento con Azitromicina a largo plazo se debe solicitar un electrocardiograma basal para comprobar el intervalo QT y una audiometría para diagnosticar cualquier deficiencia auditiva previa. Criterios para el uso prolongado de profilaxis con Azitromicina - Historia de EPOC con al menos dos exacerbaciones agudas en el año previo. - Cumplimiento del régimen terapéutico de base y uso adecuado de los inhaladores. - Frecuencia cardíaca menor a 100 latidos por minuto. - ECG con intervalo QT menor de 450 ms. - Aminotranferasas hepáticas debajo de tres veces el límite superior del rango normal. - No reciban medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT. - Audiometrías normales. - Sin alergia a los macrólidos. - Cultivo de esputo negativo para micobacterias. - Sin riesgo de enfermedad cardiovascular.
6. NUEVA ESTRATEGIA EN ESTUDIO PARA EAEPOC QUE REQUIERAN HOSPITALIZACION: BAJA DOSIS DE AZITROMICINA EN UN BREVE LAPSO DE 3 MESES Vermeersch K, 2Gabrovska M, 3Deslypere G, 4Demedts IK, 5Slabbynck H,
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Aumann J, 2Ninane V, 1Verleden GM, 1,6Troosters T, 7,8Bogaerts K, 9Brusse-
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lle GG, 1Janssens W. Título original: The Belgian trial with azithromycin for acute COPD exacer-
Adaptado de Ramos y Criner Curr Opin Pulm Med 2014.
bations requiring hospitalization: an investigator-initiated study protocol for a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. International Journal of COPD 2016:11 687–696.
Desventajas Cierta preocupación ha surgido sobre la aparición en estos tratamientos prolongados de reducción de la capacidad auditiva, cardiotoxicidad y desarrollo de resistencia bacteriana. Las desventajas serían: la prolongación del intervalo QT, las interacciones con drogas que prolonguen el intervalo QT, el incremento de la colonización con organismos resistentes a macrólidos y la disminución de la audición.
1Ku leuven, laboratory of respiratory Diseases, Department of Clinical and Experimental Medicine, Faculty of Medicine, Belgium; 2Department of Pneumology, Centre Hospitalier Universitaire Saint-Pierre, Brussels, Belgium; 3Department of Pneumology, Jessa Ziekenhuis, Hasselt, Belgium; 4Department of respiratory Medicine, AZ Delta roeselare-Menen, roeselare, Belgium; 5Department of Medicine, ZNA Middelheim, Antwerpen, Belgium; 6KULeuven, Department of rehabilitation Sciences, Faculty of Kinesiology and Sciences, Belgium; 7KUDepartment of Public Health and Primary Care, I-BioStat, leuven, Belgium; 8Hasselt University, Hasselt, Belgium; 9Department of respiratory Medicine, Ghent university Hospital, Ghent, Belgium.
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Antecedentes
CONCLUSIONES
Como ya hemos visto, el uso prolongado de Azitromicina es eficaz para prevenir las EAEPOC. Por otra parte, debido a los riesgos y potenciales efectos secundarios en la población general de pacientes EPOC, la dosis óptima, la duración del tratamiento y la población objetivo aún no ha sido totalmente definida. La hospitalización por EAEPOC puede ofrecer un grupo de riesgo específico y un período de riesgo evidente para el estudio de la intervención con Azitromicina
Se ha demostrado que la Azitromicina posee un rol importante tanto en el tratamiento de las EAEPOC como en su prevención. El Consenso Intersociedades para el Manejo de Infecciones Respiratorias: Bronquitis Aguda Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica4 ha recomendado (entre otros antibióticos) un régimen de 500 mg de Azitromicina por día para las EAEPOC no complicadas. El mismo Consenso expresa que la duración de la antibioticoterapia ha sido un tema de reciente revisión, indicando que cursos cortos de 5 días en pacientes ambulatorios han demostrado igual eficacia clínica y menores efectos adversos. Por otro lado, la necesidad de la utilización de antibióticos en la EPOC en forma profiláctica durante los meses invernales o con el objeto de disminuir el riesgo de reagudizaciones, ha colocado al uso prolongado de la Azitromicina como una valiosa indicación, ya que mejora la calidad de vida, incrementa la capacidad pulmonar y aumenta la sobrevida, especialmente en pacientes con EPOC moderada a severa con un historial de una o más exacerbaciones en el año precedente.
Objetivos Se investigará si la Azitromicina al inicio de una exacerbación grave, con una duración limitada de tratamiento y una dosis baja, podría ser eficaz y segura en el período de mayor riesgo de la EAEPOC, durante e inmediatamente después del evento agudo. Diseño Ingresarán al estudio pacientes hospitalizados por EAEPOC con antecedente de tabaquismo de 10 cigarrillos/ día y una exacerbación aguda en el año previo. Los pacientes, dentro de las 48 horas de hospitalizados, serán aleatorizados para recibir placebo ó Azitromicina durante 3 meses con una dosis de carga de 500 mg una vez al día durante 3 días, seguido de una dosis de mantenimiento de 250 mg una vez al día cada 2 días hasta completar los 90 días. Se les realizará un seguimiento durante 6 meses adicionales para evaluar la tasa de recurrencia después de retirado el fármaco en estudio. Evaluación Se definirá como fracaso del tratamiento un criterio de valoración compuesto por: muerte al ingreso, ingreso a terapia intensiva, aumento de la necesidad de corticoides o de nuevos antibióticos por causa respiratoria o exacerbación aguda después del alta. Resultados esperados Si este protocolo demostrara su eficacia y seguridad, podría mejorarse el tratamiento de la EAEPOC grave y reorientar el uso preventivo de la Azitromicina en la EPOC a una intervención temporal en el subgrupo de pacientes con las más altas necesidades insatisfechas. Reduciendo el curso de la dosis y el tiempo de la intervención con Azitromicina, así como restringiendo el tratamiento a un subgrupo de pacientes con EPOC con mayor riesgo de futuras exacerbaciones, podría superarse algunas de las preocupaciones precedentes y por lo tanto representaría un gran avance hacia un preciso uso clínico del macrólido.
Bibliografía 1. Celli BR, Decramer M, Wedzicha JA, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: research questions in COPD. Eur Respir Rev. 2015;24:159–172. 2. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, Lozano R, Michaud C, Ezzati M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2163-96. 3. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 365:689–698. 4. Lopardo G, Pensotti C, Scapellato P, Caberlotto O, Aníbal Calmaggi A, Clara L, Klein M, Levy Hara G, López Furst Mj Mykietiuk A, Pryluka D, Rial Mj, Vujacich C, Yahni D Consenso Intersociedades para el Manejo de Infecciones Respiratorias: Bronquitis Aguda Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Medicina (Buenos Aires) 2013; 73: 163-173 ISSN 0025-7680. Producción científica y editorial de HS Pharma Solutions ©2016 derechos reservados www.hspharmasolutions.wordpress.com
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