UNIVERSIDAD NACIONAL “JOSE FAUSTINO SANCHEZ CARRION” FACULTAD DE INGENIERÍA QUÍMICA, METALURGIA Y AMBIENTAL ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE INGENIERIA QUIMICA

Informe de Práctica Pre-Profesional para optar el Grado Académico de Bachiller en Ingeniería Química PROPUESTA METODOLOGICA: CALCULO DEL NÚMERO DE ETAPAS DE RELLENO EN UNA COLUMNA DE DESTILACION BATCH PARA OPTIMIZAR LA RECUPERACION DE SOLVENTES DE LA SINTESIS DE AMOXICILINA EN LA FARMOQUIMICA SINQUISA S.A.C SEPTIEMBRE – DICIEMBRE, 2009 Presentado por:

NELSON ASENCIO HUAYANAY Asesor: Ing. BENITO LIZARRAGA ZAVALETA Ingeniero Químico – Registro CIP Nº 57152 Profesor Asociado DE – Código Docente DNU054

Huacho, Diciembre del 2009

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DEDICATORIA A los lectores de este documento que se esfuerzan continuamente para crecer en el bello y maravilloso mundo del saber, esperando que sea de aporte de alguna u otra forma.

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AGRADECIMIENTO Deseo hacer constar mi agradecimiento a todas las personas que directa o indirectamente han contribuido en la elaboración de este informe.

Al Ing. José Luis Castro Vargas, Gerente General; al Ing. Roberto Ayarza Puyo, Gerente de Producción; al Ing. Antonio Peralta Flores, Jefe de Síntesis/Producción y al Dr. Hernán Sánchez Merino, Jefe de Control de Calidad de la Farmoquímica SINQUISA S.A.C, por brindarme sus apoyos, confianzas y sus enseñanzas durante la realización de mis Prácticas Pre-Profesionales.

A mis padres y hermanos, por su cariño, comprensión y por sus diversas formas de apoyo incondicional que hicieron posible la culminación y materialización del presente documento.

A mis maestros y amigos por compartir sus conocimientos y su amistad conmigo, en especial al Docente de la Escuela Académico Profesional de Ingeniería Química Ing. Benito Lizárraga Zavaleta, por el asesoramiento para el desarrollo del presente Informe de Prácticas Pre-Profesionales.

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TABLA DE CONTENIDO RESUMEN _________________________________________________ 5 INTRODUCCION ___________________________________________ 6 CAPITULO I: _______________________________________________ 7 GENERALIDADES __________________________________________ 7 1.1. 1.1.1. 1.1.2.

OBJETIVOS: ______________________________________________________ 7 Objetivo General._________________________________________________________ 7 Objetivos específicos. _____________________________________________________ 7

1.2.

IMPORTANCIA: ___________________________________________________ 7

1.3.

ALCANCES Y/O LIMITACIONES: ___________________________________ 8

1.3.1. 1.3.2.

Alcances _______________________________________________________________ 8 Limitaciones ____________________________________________________________ 8

CAPITULO II: ______________________________________________ 9 SITUACION ACTUAL DE LA EMPRESA ______________________ 9 2.1.

RESEÑA HISTORICA O ANTECEDENTES: ___________________________ 9

2.2.

ORGANIZACIÓN DE LA EMPRESA: ________________________________ 10

2.3.

ORGANIGRAMA: _________________________________________________ 11

2.4.

VISION Y MISION DE LA EMPRESA: _______________________________ 12

2.4.1. 2.4.2.

Visión. ________________________________________________________________ 12 Misión. ________________________________________________________________ 12

2.5.

PRODUCTOS QUE OFRECE LA EMPRESA. _________________________ 13

2.6.

PROCESO PRODUCTIVO. _________________________________________ 13

2.6.1. 2.6.2. 2.6.3. 2.6.4. 2.6.5.

2.7.

Materia prima e insumos. _________________________________________________ 13 Materiales y Equipos. ____________________________________________________ 23 Servicios y suministros. ___________________________________________________ 26 Descripción del proceso productivo de la síntesis de Amoxicilina. __________________ 26 Diagramas de Flujo y Balance de materia del proceso ___________________________ 34

CONTROL DE CALIDAD __________________________________________ 37

2.7.1. Análisis en el Control de Calidad. ___________________________________________ 37 2.7.2. Análisis y Control de Calidad durante el Proceso._______________________________ 37 2.7.2.1. Análisis de las materias primas y/o insumos. ________________________________ 37 2.7.2.2. Control durante el Proceso. ______________________________________________ 38 2.7.2.3. Análisis de Calidad del Producto final. _____________________________________ 38

2.8.

VOLUMEN DE PRODUCCION DE LA EMPRESA. ____________________ 40

2.9.

SITUACION ACTUAL DEL AREA A ESTUDIAR ______________________ 41

2.9.1. 2.9.2.

2.10.

Área de Síntesis (Producción) ______________________________________________ 41 Área de Recuperación de Solventes (Área de Destilación) ________________________ 42

PROBLEMA DE EMPRESA RESPECTO AL AREA DE ESTUDIO _______ 42

CAPITULO III: ____________________________________________ 43 MARCO TEORICO: DESTILACION BATCH__________________ 43 3.1.

DESTILACION. ___________________________________________________ 43

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3.2. 3.2.1. 3.2.2. 3.2.3. 3.2.4. 3.2.5. 3.2.6.

3.3. 3.3.1. 3.3.2. 3.3.3. 3.3.4. 3.3.5. 3.3.6. 3.3.7.

DATOS DE EQUILIBRIO. __________________________________________ 45 Diagramas de equilibrio. __________________________________________________ 45 Ley de Raoult. __________________________________________________________ 47 Valores K y Volatilidad Relativa. ___________________________________________ 47 Método de McCabe-Thiele. ________________________________________________ 50 Construcción de etapa de equilibrio. _________________________________________ 55 Construcción de una columna total. __________________________________________ 56

DESTILACION BATCH. ___________________________________________ 57 Destilación batch con Rectificación. _________________________________________ 62 Procedimiento de cálculo aproximado para mezclas binarias. ______________________ 64 Rectificación batch a reflujo constante. _______________________________________ 66 Relación de reflujo variable. _______________________________________________ 67 Columnas de platos. ______________________________________________________ 68 Columnas Empacadas. ____________________________________________________ 69 Secciones de Empaque (“numero de platos”). __________________________________ 71

CAPITULO IV: ____________________________________________ 72 METODOLOGIA PARA SOLUCIONAR EL PROBLEMA _______ 72 4.1.

FORMULACION DEL PROBLEMA. _________________________________ 72

4.2.

OBJETIVOS.______________________________________________________ 72

4.2.1. 4.2.2.

Objetivo general. ________________________________________________________ 72 Objetivos específicos. ____________________________________________________ 72

4.3.

METODOLOGIA UTILIZADA. _____________________________________ 73

4.4.

PROCEDIMIENTO. _______________________________________________ 73

4.4.1. 4.4.2.

Técnicas de recolección de datos. ___________________________________________ 73 Técnicas de análisis de datos. ______________________________________________ 74

4.5.

ACTIVIDADES DESARROLLADAS PARA LA EMPRESA. _____________ 74

4.6.

DESARROLLO/EJECUCION AL PROBLEMA. _______________________ 75

4.6.1. 4.6.2. 4.6.3. 4.6.4. 4.6.5. 4.6.6. 4.6.7.

4.7.

Funciones principales del Área de Destilación. _________________________________ 76 Características actuales de diseño de la Columna Empacada. ______________________ 76 En Proceso de destilación batch Isopropanol-Agua. _____________________________ 77 Balance de Materia. ______________________________________________________ 78 Datos de Equilibrio Liquido-vapor de Isopropanol-Agua. ________________________ 80 Calculo de secciones de empaque. ___________________________________________ 81 Altura equivalente (HETP). ________________________________________________ 83

RESULTADOS. ___________________________________________________ 84

CAPITULO V: _____________________________________________ 85 CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ___________________ 85 5.1.

CONCLUSIONES _________________________________________________ 85

5.2.

RECOMENDACIONES: ____________________________________________ 86

BIBLIOGRAFIA. ___________________________________________ 87 6.1.

Referencias Consultadas. ____________________________________________ 87

6.2.

Referencias Electrónicas. ____________________________________________ 87

ANEXOS __________________________________________________ 88

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RESUMEN El presente trabajo resume nuestra labor como practicante en el área de Producción (Síntesis) y de Proyectos de Ampliación que incluye diseño de planta farmoquimica y de equipos, de las líneas de Síntesis de Antibióticos (Amoxicilina, Dicloxacilina, Ampicilina, etc.) e Implementación SCADA a las líneas de producción en la Empresa SINQUISA SAC, haciéndose un énfasis especial en el Proceso de la recuperación de solventes de la síntesis de Amoxicilina, en el que se me encargo de verificar las características del diseño actual de la columna y dar una solución al problema para la nueva capacidad de destilación, es por ello que en el presente informe se ha elaborado propuestas metodológicas y operacionales que ponemos a consideración.

Este

informe

de

prácticas

Pre

Profesionales

intitulado

“Propuesta

Metodológica: Calculo del numero de etapas de relleno en una Columna de Destilación Batch para Optimizar la Recuperación de Solventes de la Síntesis de Amoxicilina en la Farmoquimica Sinquisa S.A.C”, tiene por finalidad describir, evaluar y hacer un cálculo teórico del numero de etapas de relleno (secciones de empaque) de la columna de destilación, de tal forma que permita corregir, optimizar y hacer los cálculos para un futuro diseño final del equipo, con la finalidad de aportar las nuevas características de la columna y así poder incrementar la recuperación de solventes en la Síntesis de Amoxicilina.

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INTRODUCCION La industria farmacéutica es un sector que ha venido creciendo muy ligeramente en este nuevo milenio, a pesar del conocimiento y tecnología disponible para la fabricación de fármacos. A pesar de haber pocas barreras de entrada para los fármacos, por ende, los insumos y excipientes, deben ser importados debido a la escasa actividad en el sector farmacéutico en el país. Sin embargo, este sector implica altas barreras de salida, debido a la alta inversión que se debe hacer para entrar a este sector. La baja actividad en el sector de productos fármacos en nuestro país se refleja en el bajo consumo de medicinas, lo cual deja al descubierto un potencial de demanda interna falto de desarrollo. La oferta de productos farmacéuticos en el país incluye una amplia variedad de formas farmacéuticas y medicamentos genéricos elaborados con información proporcionada por la DIGEMID. Estas formas incluyen prácticamente todas las posibilidades de la oferta actual, fabricándose sin embargo en el país los siguientes grupos de formas farmacéuticas: SÓLIDOS: barras, capsulas, granulados, pastillas, polvos, supositorios, tabletas; SEMISÓLIDOS: cremas / emulsiones, geles, ungüentos; LÍQUIDOS: champús, jarabes, lociones, soluciones suspensiones; ESTÉRILES: ampollas inyectables, viales, soluciones de gran volumen; OTROS: aerosoles. Las empresas instaladas en el Perú disponen de tecnología de fabricación para formular y producir las formas farmacéuticas enunciadas. Otras formas farmacéuticas que requieren de equipamiento y know how sofisticado como los implantes de liberación prolongada, sistemas terapéuticos, o preparados que requieren del empleo de tecnología de punta no se formulan y elaboran en el país. El país no contaba con planta farmoquímica, luego del cierre de la única existente (SINQUISA) a finales de los 90, que ahora fue reabierta desde el año 2006 por nuevos inversionistas, produciendo sustancias activas necesarias para la elaboración de un medicamento. El presente trabajo resume nuestra labor como practicante en el área de Producción (Síntesis) y Proyectos de Ampliación de líneas de Síntesis y futura Implementación SCADA a las líneas de producción en la Empresa SINQUISA SAC, haciéndose un énfasis especial en la recuperación de solventes de la síntesis de Amoxicilina, para lo cual se ha elaborado propuestas metodológicas que ponemos a consideración.

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CAPITULO I: GENERALIDADES 1.1. OBJETIVOS: 1.1.1. Objetivo General. Contrastar los conocimientos teóricos adquiridos en la formación en ingeniería Química con la experiencia asimilada durante la realización de las Prácticas Pre-Profesionales en la Farmoquímica SINTESIS QUIMICA S.A.C (SINQUISA SAC), para entender y describir

un proceso productivo en situaciones reales de trabajo del Ingeniero Químico.

1.1.2. Objetivos específicos. Familiarizarse, observando y entendiendo el proceso de la síntesis orgánica de Antibióticos (Amoxacilina, Dicloxacilina, etc.). Evaluar y desarrollar un cálculo teórico del número de etapas de relleno de una columna empacada de destilación batch (por lotes) binaria para optimizar la recuperación de solventes de la Síntesis de Amoxicilina. Elaborar el informe de las Prácticas Pre-Profesionales, considerando las normas de redacción técnica apropiadas, que incluyen las propuestas necesarias basadas en la experiencia adquirida durante la estadía.

1.2. IMPORTANCIA: El nivel de desarrollo de un país se mide, entre otras cosas, por los indicadores de salud de la población y dentro de estos, la producción de medicamentos es un parámetro importante para el progreso social. La industria farmacéutica es una actividad que desarrolla un conjunto de procesos y operaciones unitarias, empleando tecnología, know how, materias

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primas, energía y recursos humanos calificados. La información se constituye en el elemento más importante del ciclo productivo al establecer las condiciones de la demanda, la disponibilidad de recursos y optimizar el proceso. Las principales empresas peruanas tienen la capacidad de desarrollar formulaciones, procesos de fabricación, adaptar métodos de control de calidad y realizar otros aspectos relacionados al diseño y elaboración de nuevos productos farmacéuticos. Esta situación restringe las posibilidades de lanzamiento de productos genéricos o similares al vencimiento de la patente de la empresa innovadora. Debe mencionarse que la industria farmacéutica peruana no es una industria de ensamblaje, pues por las características del producto, requiere del desarrollo de know how especializado, manejo de procesos de producción, y el estricto cumplimiento de normas y procedimientos que garanticen la calidad. Es pertinente mencionar que desde la década de los 60 se establecieron plantas farmacéuticas en el país, empleando profesionales peruanos, quienes desplegaron sus capacidades y obtuvieron importante experiencia.

1.3. ALCANCES Y/O LIMITACIONES: 1.3.1. Alcances El presente informe contiene conocimientos teóricos y prácticos sobre el proceso

de la Síntesis Orgánica de

Antibióticos (Amoxicilina,

Dicloxacilina, etc.); y está dirigido a todos los lectores de este documento, a los estudiantes y egresados de Ingeniería Química y ramas afines. 1.3.2. Limitaciones El desarrollo del presente informe se base en la experiencia adquirida durante la práctica pre-profesional realizada en la farmoquimica SINQUISA SAC y en algunas investigaciones realizadas para recopilar informaciones necesarias.

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CAPITULO II: SITUACION ACTUAL DE LA EMPRESA 2.1. RESEÑA HISTORICA O ANTECEDENTES: La Planta Farmoquimica SINQUISA S.A.C, es una empresa especializada en la síntesis química para la elaboración de productos intermedios betalactámicos para la industria farmoquímica y productos betalactámicos en bulk para la industria farmacéutica. Sinquisa SAC fue fundada en 1975. El prestigio de la denominación "SINQUISA", ha sido un estándar de calidad en antibióticos, no sólo en el Perú y América del Sur, sino en los países de sus proveedores de intermedios de betalactámicos (China y la India), así como en países de Europa del Este y el Medio Oriente. Sinquisa es muy apreciada y respetada por ser un fabricante que cumple con todos los estándares de calidad y normas ISO, GMP y FDA en 37 países de todo el mundo. Sinquisa dispone de una moderna planta de producción ubicada en Lima, Perú (Calle 7 Mz. C1 Lote 11-17 Urb. Las Vegas, Puente Piedra) y un equipo de profesionales y técnicos de la más alta calificación, experiencia y capacidad. Como una de sus principales actividades, Sinquisa, fabrica antibióticos semisintéticos derivados de la penicilina cruda, para su utilización posterior en la elaboración de medicamentos de uso humano y veterinario. Sinquisa vende directamente a los laboratorios farmacéuticos formuladores, para que éstos a su vez los distribuyan a hospitales y farmacias.

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2.2. ORGANIZACIÓN DE LA EMPRESA: La farmoquimica SINQUISA S.A.C, tiene la estructura organizacional siguiente: a) GERENTE GENERAL: Ing. Industrial, José Luis Castro Vargas. b) GERENTE DE ADMINISTRACION Y FINANZAS: Lic. Administración, Renzo Rubianes Avilez.

c) CONTADOR. Lic. William Marzano. d) GERENTE COMERCIAL: Lic. Nemesio Ramírez Ortigoza. e) GERENTE DE LOGISTICA: Lic. Franco Baca Quiroz. f) GERENTE DE PRODUCCION: Ing. Químico, Roberto Ayarza Puyo. g) GERENTE DE ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD: Química Farmacéutica, Lily Llauca Flores. h) JEFE DE ALMACEN: Ing. Guillermo Dávila Vela. i) JEFE DE SINTESIS/PRODUCCION: Ing. Químico, Antonio Peralta Flores. j) JEFE DE SEGURIDAD INDUSTRIAL: Orlando Miñano Ramirez k) JEFE DE CONTROL DE CALIDAD: Químico Farmacéutico, Hernán Sánchez Merino. l) SUBJEFE DE DESTILACION: Raúl Vilela m) JEFE DE MANTENIMIENTO MECANICO – ELECTRICO: Daniel Garay Olivero. n) ALMACENEROS o) TECNICOS p) OPERADORES

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2.3. ORGANIGRAMA:

Figura 2.3. Organigrama de la Farmoquimica SINQUISA SAC

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2.4. VISION Y MISION DE LA EMPRESA: 2.4.1. Visión. Liderar el mercado regional de América del Sur en la producción de antibióticos a granel y otros productos farmacéuticos y lograr el reconocimiento de nuestros productos en el mercado mundial. La marca SINQUISA es altamente reconocida por la calidad, nuestros productos se consideran los mejores en la clase. SINQUISA es actualmente el único centro en América del Sur que produce antibióticos. Al ampliar y mejorar nuestra capacidad y la capacidad en América del Sur, tenemos previsto ofrecer una ventaja competitiva a nivel mundial. 2.4.2. Misión. Para mantener y mejorar nuestra reputación como proveedor de clase mundial de productos farmacéuticos de los productos químicos que ofrece innovadoras y potentes ventajas competitivas para nuestros socios. Elementos de la misión:  Liderazgo de un equipo altamente motivado y comprometido.  Mayor calidad de los productos.  Seguir ofreciendo productos de alta calidad, compromiso en materia de salud, la seguridad y los elementos del medio ambiente.  100% de satisfacción.  Entrega de nuevos productos con rapidez y flexibilidad.  La mejora continua, mejorar la relación costo de bienes y servicios comprometer la calidad.

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2.5. PRODUCTOS QUE OFRECE LA EMPRESA. El grupo de productos que inicialmente oferta la Farmoquimica SINQUISA S.A.C al mercado farmacéutico son los siguientes: Dicloxacilina Sódica monohidrato, es un antibiótico betalactámico derivado de las penicilinas. Se utiliza para tratar infecciones causadas por bacterias grampositivas. En particular este antibiótico es activo contra los organismos como el Staphylococcus aureus. Amoxicilina Tihidrato, es un antibiótico betalactámico de espectro moderado utilizado para tratar infecciones bacterianas causadas por microorganismos. Normalmente es el fármaco de primera elección, de mejor absorción, tras la administración oral, que otros antibióticos betalactámicos. Nuestros productos son fabricados por síntesis química orgánica a partir de la unión del 6-Ácido Aminopenicilánico (6-APA), con las cadenas laterales químicamente conocido como DCIMC (cloruro de dicloxacilina) y parahidroxipenil glicina (PHPG Dane Salt) para obtener dicloxacilina sódica y amoxicilina tihidrato, respectivamente. Al final de la síntesis, el producto terminado, se adapta a las especificaciones de cada cliente en términos de tamaño de las partículas, presentación física (polvo, compactado, micronizado), formas de embalaje, etc. Nuestro proceso de recuperación de solventes hace que nuestros productos sean competitivos en términos de costos. Además, nos permite mantener un adecuado medio ambiente de producción. Otros de los productos que ofrece la farmoquimica son cefalexina, oxacilina, ampicilina entre otros. 2.6. PROCESO PRODUCTIVO. 2.6.1. Materia prima e insumos. a. ACIDO 6- AMINOPENICILANICO (6-APA). es un compuesto químico que forma el núcleo fundamental de la molécula de los antibióticos del grupo de las penicilinas y usado en la fabricación de penicilinas sintéticas. La estructura comprende un anillo betalactámico unido a un anillo tiazolidínico. La adición de diferentes moléculas sobre el 6-aminopenicilánico determina la farmacología esencial y las propiedades antibacterianas de los compuestos así formados. Informe de Prácticas Pre-Profesionales

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S CH3

H2N

CH3 N

OH

O O Molecular Formula = C8H12N2O3S Formula Weight = 216.25748 Density = 1.52 ± 0.1 g/cm3 Figura 2.6.1 (a). Estructura molecular de 6-APA -

R NH

S

CH3 CH3 -

N

O

O O Anillo -Lactam

Anillo Thiazolidina

Figura 2.6.1 (b). Estructura química del 6-APA, formado por el anillo βlactámico, el anillo de tiazolidina y la cadena lateral (R).

El 6-APA que es importado desde India, llega a la planta sinquisa en unas cajas de 25 Kg. b. PARAHIDROXIFENILGLICINA SAL DE DANE (PHPG Dane Sal). es un polvo cristalino blanco intermediario de la cadena lateral de la penicilina, antibióticos tipo cefalosporina como la amoxicilina, celadroxil y cefatrizin y otras semi-antibióticos sintéticos. En la síntesis de antibióticos se utiliza para preparar el anhídrido mixto.

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O O NH

CH3

CH3

O HO

O K Molecular Formula = C13H14KNO5 Formula Weight = 303.35226

El PHPG Dane Sal es importado de China, que llega a la planta sinquisa en unas bolsas de 25 Kg.

SAL DE DANE 25 kg c. ACIDO PIVALICO. es un carboxílico con una fórmula molecular de (CH3)3CCO2H. La sustancia es una base débil que reacciona violentamente con oxidantes fuertes. En la síntesis de antibióticos se utiliza como un medio de solvente de la sal de dane. H3C H3C

O CH3 OH

Molecular Formula = C5H10O2 Formula Weight = 102.1317 Density = 0.965 ± 0.06 g/cm 3

d. ÁCIDO ETILENDIAMINOTETRAACÉTICO (EDTA) Es un acido cristalino, C10H16N2O8, que actúa como un agente quelante fuerte. La sal sódica del EDTA se utiliza como antídoto para la

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intoxicación por metales, un anticoagulante, y un ingrediente en una variedad de reactivos industriales. O OH

OH

N

O

OH N

O

HO O Molecular Formula = C10H16N2O8 Formula Weight = 292.24264 Density = 1.566 ± 0.06 g/cm 3

e. UREA. La urea es un compuesto químico cristalino e incoloro, de fórmula CO(NH2)2 H2N O H2N Molecular Formula = CH4N2O Formula Weight = 60.05526 Density = 1.212 ± 0.06 g/cm 3

f. AGUA DESIONIZADA. El agua des ionizada es aquella a la cual se le han quitado los cationes, como los de sodio, calcio, hierro, cobre, y otros, y aniones como el carbonato, fluoruro, cloruro, etc. mediante un proceso de intercambio iónico. Esto significa que al agua se le han quitado todos los iones excepto el H+, o más rigurosamente H3O+ y el OH-, pero puede contener pequeñas cantidades de impurezas no iónicas como compuestos orgánicos. Es parecida al agua destilada en el sentido de su utilidad para experimentos científicos, por ejemplo en el área de la química analítica donde se necesitan aguas puras libres de iones interferentes.

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El agua desionizada tiene valores típicos de resistividad de 18,2 MΩ·cm1

, o su inversa, la conductividad, de 0,055 μS·cm-1.

El agua desionizada puede cambiar su pH con facilidad al ser almacenada, debido a que absorbe el CO2 atmosférico. Éste, al disolverse, forma acido carbónico, de ahí el aumento de la acidez, que puede ser eliminada hirviendo el agua. El agua desionizada es bastante agresiva con los metales, incluso con el acero inoxidable, por lo tanto debe utilizarse plástico o vidrio para su almacenaje y manejo.

g. ACIDO CLORHIDRICO. El acido clorhídrico o hidroclórico o todavía ocasionalmente llamado, acido muriático (por su extracción a partir de sal marina en América) o agua fuerte (en España), es una disolución acuosa del gas cloruro de hidrogeno (HCl). Es muy corrosivo y acido. Se emplea comúnmente como reactivo químico y se trata de un ácido fuerte que se disocia completamente en disolución acuosa

h. HIDROXIDO DE AMONIO. Agua de amoníaco o amoníaco acuoso es una solución de amoniaco en agua. Técnicamente, el término "hidróxido de amonio" es incorrecto debido a que dicho compuesto no es aislable. Sin embargo, dicho término da una fiel descripción de cómo se comporta una solución de amoníaco, siendo incluso este término usado por científicos e ingenieros. El agua de amoníaco se encuentra comúnmente en soluciones de limpieza doméstica; también existen equipos de química que contienen restos de esta sustancia.

i. CLORURO DE METILENO. es un líquido incoloro de leve aroma dulce, también conocido como diclorometano. El cloruro de metileno no se presenta de forma natural en el medio ambiente. Su fórmula es CH2Cl2. El cloruro de metileno se usa como solvente industrial y para eliminar pintura. Punto de ebullición: 39/40 º C Humedad (K.F.): 0,01 en peso

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Densidad: 1,32 Residuo de la evaporación: se evaporan 67 ml en un lote de agua y residuo seco a 105 ° C durante 1 hora: Peso de residuos no debe ser superior a 1,0 mg (0,001%).

j. ACETONA. es un compuesto químico de fórmula química CH3(CO)CH3 del grupo de las cetonas que se encuentra naturalmente en el medio ambiente. A temperatura ambiente se presenta como un líquido incoloro de olor característico. Se evapora fácilmente, es inflamable y es soluble en agua. La acetona sintetizada se usa como disolvente de otras sustancias químicas.

Identificación: incoloro líquido con características olor, Miscible con agua, etanol, éter. Densidad: 0.790-0 .793 Teb(760): 56,1 ± 0,5 ° C Acidez: máx. 1 ml de 0,1 N de hidróxido de sodio puede ser utilizado para neutralizar una muestra de 40 ml que contiene (correspondiente a 0,002% CH3COOH) Humedad: max. 0,1% w / w (K.F.) K2MnO4 la reducción de Sustancias: a una muestra de 10 ml añadir 0,55 ml de solución de permanganato de potasio 0,1 N de. El rosa color debe ser estable durante 15 minutos. Acidez: no más del 0,002% en ácido acético O H3C CH3 Molecular Formula = C3H6O Formula Weight = 58.07914

k. ALCOHOL ISOPROPILICO (IPA). También llamado penelol, 2-propanol, propan-2-ol, es un alcohol incoloro, inflamable, con un olor intenso y muy miscible con el agua. Su

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fórmula química semidesarrollada es H3C-HCOH-CH3 y es el ejemplo más sencillo de alcohol secundario, donde el carbono del grupo alcohol está unido a otros dos carbonos. Es un isómero del propanol. OH H3C CH3 Molecular Formula = C3H8O Formula Weight = 60.09502 Density = 0.791 ± 0.06 g/cm3

l. TRIETILAMINA. Es un compuesto químico de formula N (CH2CH3)3, a menudo abreviada como Et3N. Se presenta de forma común en la síntesis orgánica probablemente porque es la amina trisustituída simétrica (esto es, una amina terciaria) más simple que es líquida a temperatura ambiente. Presenta un fuerte olor a pescado reminiscente del amoniaco. La diisopropiletilamina (la base de Hunig, CAS # 7087-68-5) es un compuesto relacionado con la trietilamina muy utilizado. La trietilamina también es el olor de la planta del espino, así como el del semen, entre otros. La trietilamina se emplea frecuentemente en la síntesis orgánica como base, generalmente en la preparación de esteres y amidas a partir de cloruros de acilo. Estas reacciones conducen a la producción de cloruro de hidrogeno, que reacciona con la trietilamina para formar la sal hidrocloruro de trietilamina, más conocida como cloruro de trietilamonio. CH3 N H3C

CH3

Molecular Formula = C6H15N Formula Weight = 101.19

m. N,N, DIMETILACETAMIDA Es un compuesto químico incoloro, miscible en agua, líquido de alto punto de ebullición se utiliza comúnmente como un polar disolvente en química orgánica. Es miscible en la mayoría de los disolventes, aunque

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es poco soluble en alifáticos hidrocarburos. Es útil como un medio de bases fuertes tales como hidróxido de sodio. Dimetilacetamida es comúnmente utilizado como disolvente de fibras o en el adhesivo de la industria. También se emplea en la producción de productos farmacéuticos y plastificantes como un medio de reacción. O H3C N

CH3

H3C N,N-dimethylacetamide Molecular Formula = C4H9NO Formula Weight = 87.12036 Density = 0.880 ± 0.06 g/cm 3

n. CLORURO DE PIVALOIL. Es un líquido incoloro, se utiliza como solvente en la producción de la ampicilina, amoxicilina, cefazolina, cefradina, ceftezole, cefaclor, pivoxilo cefteram y pivoxilo cefetamete en la industria farmacéutica. Para la producción de Clomazone en la industria de la agricultura química. O Cl CH3 H3C

CH3

Molecular Formula = C5H9ClO Formula Weight = 120.57736

o. PIRIDINA Es un líquido incoloro de olor desagradable, similar al pescado. Pertenece a la familia de los compuestos aromáticos heterocíclicos, y está estructuralmente relacionada al benceno, siendo la única diferencia entre ellos el reemplazo de un grupo CH del anillo bencénico por un atomo de nitrógeno.

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N Molecular Formula = C5H5N Formula Weight = 79.0999 Density = 0.956 ± 0.06 g/cm 3

p. HIDROXIDO DE SODIO El hidróxido de sodio o hidróxido sódico, también conocido como sosa cáustica o soda cáustica, es un hidróxido caustico usado en la industria (principalmente como una base química) en la fabricación de papel, tejidos, y detergentes. Además es usado en la Industria Petrolera en la elaboración de Lodos de Perforación base Agua. A temperatura ambiente, el hidróxido de sodio es un sólido blanco cristalino sin olor que absorbe humedad del aire (higroscópico). Es una sustancia manufacturada. Cuando se disuelve en agua o se neutraliza con un ácido libera una gran cantidad de calor que puede ser suficiente como para encender materiales combustibles. El hidróxido de sodio es muy corrosivo. Generalmente se usa en forma sólida o como una solución de 50%. q. ACIDO 2-ETILHEXANOICO. Es un compuesto orgánico con la formula

CH3(CH2)3CH(C2H5)CO2H.

Este

ácido

carboxílico

es

ampliamente utilizado para la preparación de derivados de metal que son solubles en disolventes orgánicos no polares. H3C O

H3C

OH

2-ethylhexanoic acid Molecular Formula = C8H16O2 Formula Weight = 144.21144 Density = 0.926 ± 0.06 g/cm 3

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r. 2-ETHIL EXANOATO DE SODIO (DENA) Es un compuesto de color blanco o ligeramente amarillo, color de polvo altamente higroscópico. Olor: indeterminado Solubilidad: Soluble en agua. Claridad de la solución: 10% w / V solución en el agua es casi transparente e incoloro. % Agua por K / F: NMT: 2,0% w / w pH: Entre: 7,0 a 9,50 % Acidez libre: NMT: 0,50% w / w % Determinación: NLT: 98,0% w / w en base seca. H3C O H3C

O

Na sodium 2-ethylhexanoate Molecular Formula = C8H15NaO2 Formula Weight = 166.193269

s. NITROGENO LÍQUIDO. El nitrógeno líquido es nitrógeno puro en estado líquido a una temperatura igual o menor a su temperatura de ebullición, que es de – 195,8°C a una presión de una atmósfera. El nitrógeno líquido es incoloro e inodoro. Su densidad en el punto triple es de 0,707 g/ml.

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Tanque hermético de 3000 galones de nitrógeno, sinquisa.

t. AMONIACO GAS. El amoníaco o amoniaco es un compuesto químico cuya molécula consiste en un átomo de nitrógeno (N) y tres átomos de hidrogeno (H) de acuerdo a la formula NH3. Según la VSEPR, los pares electrónicos de valencia del nitrógeno en la molécula se orientan hacia los vértices de un tetraedro, distribución característica cuando existe hibridación sp³. Existe un par solitario, por lo que la geometría de la molécula es piramidal trigonal (grupo puntual de simetría C3v). En disolución acuosa se puede comportar como una base y formarse el ion amonio, NH4+, con un átomo de hidrógeno en cada vértice de un tetraedro: El amoníaco, a temperatura ambiente, es un gas incoloro de olor muy penetrante y nauseabundo. Se produce naturalmente por descomposición de la materia orgánica y también se fabrica industrialmente. Se disuelve fácilmente en el agua y se evapora rápidamente. Generalmente se vende en forma líquida.

2.6.2. Materiales y Equipos. Los principales materiales y equipos utilizados según el área correspondiente, son los siguientes: AREA DE SINTESIS (PRODUCCION): a) REACTOR. Hay cuatro reactores con agitación, para las reacciones de acilación, hidrolisis, cristalización, etc. que operan desde una

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temperatura de 25ºC hasta -54ºC, con las siguientes capacidades de 4000, 5500, 6000 y 7000 litros, para la línea de síntesis de la Amoxicilina. b) FILTRO PRENSA. Son filtros de placas de acero inoxidable a presión para separar algunos sólidos e impurezas presentes en fase acuosa de la hidrólisis. c) CENTRIFUGA. Hay cuatro centrifugas en esta área para separar los cristales (producto) de los solventes por fuerza centrifuga en función de su densidad. d) ENFRIADOR CHILLER. Es un sistema de enfriamiento que utiliza el monoetilenglicol como refrigerante. e) BACHINELA (TK). Son tanques de almacenamientos de solventes y/o reactivos. AREA FARMACEUTICA a) SECADOR DE LECHO FLUIDIZADO. b) COMPACTADOR. c) SEPARADOR VIBRATORIO. d) MEZCLADOR e) GRANULADOR f) MICRONIZADOR g) SECADOR A VACIO h) BALANZA ELECTRICA i) MALLAS A INOX. j) PARIHUELAS PLASTICAS

AREA CONTROL DE CALIDAD (FISICOQUIMICO MICROBIOLOGICO) a) HPLC b) CROMATOGRAFO DE GASES c) ESPECTROFOTOMETRO INFRARROJO d) PH METRO DIGITAL e) MEDIDORES DE HUMEDAD KARL FISCHER (KF)

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f) FUSIOMETRO DIGITAL AUTOMATICO g) MICROSCOPIO h) BALANZA DIGITAL i) BALANZA ANALITICA j) ESTUFAS DE AIRE CALIENTE k) AUTOCLAVE l) PLACAS PETRI m) INCUBADOR n) ESPECTROFOTOMETRO o) TAMIZ MECANICO p) CAMARA DE PRUEBA

AREA PLANTA DE DESTILACION a) COLUMNAS DE DESTILACIÓN BATCH. Hay tres columnas empacadas de destilación batch con una capacidad de carga en el calderin de 6000 litros cada una, para destilar alcohol isopropílico, cloruro de metileno, acetona, etc. Una columna empacada consiste de una estructura metalica cilíndrica, con una altura de empaque comprendida entre dos bridas en cuyo tramo se ubica el empaque o relleno de acuerdo a un diseño prestablecido b) TANQUES DE SEPARACION. Son equipos que reciben el condensado desde el condesador de tope de la columna a través de una línea del tipo comunicante o “cachimba”, la que esta conectada al venteo del condensador a través de una línea de equilibrio de presiones. c) CONDENSADOR DE TOPE Este equipo es un intercambiador de calor de casco y tubos, donde los vapores del solvente fluyen por los tubos, mientras que por el lado del casco fluye agua fría de la torre de enfriamineto.

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d) TANQUES DE RECEPCION Son tanques verticales ubicados al pie de cada columna que reciben los destilados de la primera etapa o etapa extractiva, siendo denominados “producto de cabeza” y/o producto húmedo. e) CALDERA.- Es un equipo a presión, generadas a vapor de agua, mediante un sistema de combustión. Este vapor se aplica básicamente para transferir energía a los solventes en el calderín de la columna de destilación. f) EQUIPO DE OSMOSIS INVERSA.- Es un equipo de marca Culligan el que posee SINQUISA, este recibe agua ablandada y filtrada, de tal modo que su función principal es completar el retiro de dureza y retener los cloruros, quedando así el agua prácticamente exenta de sales.

2.6.3. Servicios y suministros. Agua. Se dispone de un abastecimiento suficiente de agua potable Combustible y vapor. Para la planta de destilación de solventes, se utiliza el petróleo como combustible de la caldera de vapor. Sistema de vacío. Se dispone de sistemas de vacío, mediantes bombas de vacío y las compresoras. Sistema de enfriamiento. Se dispone de un enfriador chiller para las chaquetas de los reactores y otro sistema con nitrógeno liquido para bajar la temperatura a -54ºC. Electricidad. Se dispone de la energía eléctrica para procesos de la síntesis e iluminación de planta. 2.6.4. Descripción del proceso productivo de la síntesis de Amoxicilina. En las tecnologías de síntesis orgánica química de los antibióticos, las diferentes fases, desde la recepción de los insumos hasta la obtención del producto final sintetizado y listo para ser comercializado serán descritas a continuación con cierto detalle. Los procesos de preparación de anhídrido mixto, cadena lateral, centrifugación,

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hidrolisis,

extracción,

disolución de la

filtración,

cristalización,

granulación, secado a lecho fluido, compactado, -

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envasado, etiquetado y almacén, estas etapas son comunes para la síntesis de otros tipos de antibióticos. En los siguientes puntos detallaremos las etapas para la síntesis de amoxicilina trihidrato. a) PREPARACION DE ANHIDRIDO MIXTO.- En el reactor R-1 de acero inoxidable limpio y anhidrificado, se carga cloruro de metileno y bajo agitación se le carga para-hidroxi-fenil-glicina metil potásico Sal de Dane. Se enfría la suspensión a 10±1ºC mediante salmuera en la chaqueta. Cargar dimetilacetamida contenido en el tanque de adición, seguido se adiciona piridina y de una mezcla de acido pivalico en cloruro de metileno. Continuar el enfriamiento con salmuera primero y nitrógeno después, hasta alcanzar los -53±1ºC. Al alcanzar los -53ºC, agregar pivaloil cloruro en 20 minutos. Durante la adición la temperatura ascenderá en forma gradual hasta 35ºC, enviar que supere esta temperatura regulando la adición del pivaloil cloruro. Agitar por 90 minutos a -32±1ºC. Enfriar la solución a -52±1ºC y cargar por la boca del reactor una mezcla de acido pivalico en cloruro de metileno. Llene todos los datos en el cuadernillo de elaboración (actual batch record). Parahidroxifenil glicina sal de dane O

Anhidrido mixto O

O NH

CH3

CH3

O

Cl

+

CH3

O

H3C

CH3

A: Cloruro de metileno B: N_Dimetilacetamida C: Piridina D: Acido pivalico

HO

O K Molecular Formula = C13H14KNO5 Formula Weight = 303.35226

O

Cloruro de pivaliol

NH

CH3

CH3

+

O

HO

O

Molecular Formula = C5H9ClO Formula Weight = 120.57736

O CH3

H3C

CH3

Molecular Formula = C18H23NO6 Formula Weight = 349.37832

Figura 2.6.4.(a). Reacciones en la preparación de Anhídrido mixto.

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K

Cl

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b) DISOLUCION DE 6-APA.- En el reactor R-2 debidamente limpio cargar cloruro de metileno. Enfriar el cloruro de metileno a 0ºC, usando salmuera en la chaqueta. Bajo agitación, cargar 6-APA a través de la boca del reactor. Inmediatamente después cargar trietilamina en 10 a 15 minutos. La temperatura ascenderá a +10/+12ºC. Cargar agua des ionizada en 15 minutos. La temperatura permanecerá entre 12 y 15ºC. Enfriar el contenido con salmuera en la chaqueta y a los 15 minutos tomar una muestra para chequear visualmente que la solución este completamente clara. De no ser así, detener el enfriamiento y agitar hasta disolución total por no más de 15 minutos. Añadir alcohol isopropilico (KF entre 14% y 16.5%) cuando la temperatura se encuentra entre 5 a 8ºC. Continuar el enfriamiento hasta -20ºC, usando primero salmuera y luego nitrógeno liquido. Tan pronto como el anhídrido mixto este frio en el R-1, transferir de manera controlada el contenido del R-3 al R-1, usando presión en el R-2 (10 psi). Enjuagar el R-2 con una mezcla de cloruro de metileno y alcohol isopropilico fresco y transferir al R-1.

Solucion de 6_APA

Trietilamina

6_APA

H2N H2N

S

CH3 CH3

N

S

CH3

+

OH H3C

O Molecular Formula = C8H12N2O3S Formula Weight = 216.25748

CH3

CH3 A: Cloruro de metileno B: Agua desionizada

N

O

CH3 +

O HN

CH3

O

CH3

Molecular Formula = C6H15N Formula Weight = 101.19

-

N O

H3C Molecular Formula = C14H27N3O3S Formula Weight = 317.44748

Figura 2.6.4. (b). Disolución de 6-APA.

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Anhidrido mixto O

Solucion de 6_APA O H2N

CH3 CH3

HN

O

H3C

-

N

CH2Cl2

+

O HN

O

O

CH3

O H3C

CH3

HO

CH3

CH3

+

O

CH3

S

Molecular Formula = C14H27N3O3S Formula Weight = 317.44748

CH3

Molecular Formula = C18H23NO6 Formula Weight = 349.37832 O NH

O

HO

CH3

O CH3

O HN

S

+

CH3 -

H3C +

O HN

O Molecular Formula = C27H40N4O7S Formula Weight = 564.6941

CH3

CH3

CH3 N

HO

CH3

O

CH3

Molecular Formula = C5H10O2 Formula Weight = 102.1317

H3C

Figura 2.6.4. (b-2). Reacción de Acilación. c) HIDRÓLISIS.- En el reactor R-2 perfectamente limpio, cargar lo siguiente: agua des ionizada, alcohol isopropilico (KF=14.0% 16.5%), acido clorhídrico al 37% (debe ser cargado 5 minutos antes del trasvase de la masa condensada). Mantener la temperatura de la mezcla indicada en +25±2ºC. Transferir la masa condensada del R-2, mediante nitrógeno gaseoso en el R-1 y vacio en R-2. A los 3 minutos de iniciado el trasvase añadir acido clorhídrico al 37%, manteniendo el pH en 1.5±1. Una vez terminado el trasvase, ajustar el pH a 1.45±0.005 con la temperatura entre 7 y 10ºC. Agitar el contenido por 20 minutos a dicho pH y temperatura. Ajustar el pH si fuera necesario, usando acido clorhídrico al 37%. Detener la agitación y dejar en reposos por 15 minutos para permitir la separación de fases. Informe de Prácticas Pre-Profesionales

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Descargar la fase orgánica al reactor R-3 y la fase acuosa al reactor R-4. Descargar la interfase, si hubiera, a un recipiente vacio y limpio.

O NH

O

HO

CH3

CH3

O HN

S

+

CH3

H2O

+

OH O

+

H3C CH3

H2N

CH3

CH3 +

-

N

+

HCl

IPA

Urea H2N

Agua

Ac. clorhidrico

O HN

O

CH3 H3C Molecular Formula = C27H40N4O7S Formula Weight = 564.6941 O

AMOXICILINA TRIHIDRATO NH2

H2O

CH3 O

HO O HN

H2O S

-

CH3 N

+

CH3 H2O

O

O CH3

+

CH3

OH

O O Molecular Formula = C16H25N3O8S Formula Weight = 419.45

Molecular Formula = C5H8O3 Formula Weight = 116.11522

+

Cl HN

CH3 H3C Molecular Formula = C6H16ClN Formula Weight = 137.65094

Figura 2.6.4 (c). Reacciones en la Hidrólisis. d) CONDENSACION. El anhídrido mixto es mantenido a -52ºC. Añadir el contenido del R-2, usando presión de nitrógeno gaseoso en el R-2 (10 psi) y controlando el flujo de manera tal que la solución se transfiera en 45/60 minutos y que la temperatura se mantenga entre 47±1ºC utilizando nitrógeno liquido para su control. Agitar la solución por 150 minutos dejando que la temperatura ascienda gradualmente de -45ºC hasta -30ºC. Transferir la solución acilada al R-2 a -30+-2ºC. Usar presión de nitrógeno gaseoso en el R-1 y vacio en el R-2. Lavar el reactor con 20 lts de cloruro de metileno y trasvasar al R-2.

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e) CRISTALIZACION Y AÑEJAMIENTO. En el R-4 perfectamente limpio preparar una suspensión contenido: de alcohol isopropilico de 14 – 16.5 % de KF; de Amoxicilina trihidrato seca, (añadir momentos antes de cargar la fase acuosa). Mantener la temperatura ambiente y agitar a alta velocidad. Iniciar la trasferencia de la fase acuosa al R-4 y simultáneamente añadir la solución amoniacal (18-20%) del tanque de adiciona TAA-4 manteniendo el pH en 3.7 y la temperatura en 20±2ºC. esta operación debe llevarse a cabo en 60 minutos por lo que la solución filtrada se deberá pasar a través del flujometro para su regulación. Luego de transferir la interfase y el alcohol de lavado al R-4, corregir el pH a 5.1 – 5.2 con solución Amoniacal, a la temperatura de 20±2ºC. Poner el agitador del R-4 en baja velocidad e iniciar el enfriamiento de la suspensión con salmuera. Transferir al R-4 la fase acuosa de la segunda extracción. Corregir el pH a 5.1 con la solución amoniacal, contenida en el TA4 Corregir el enfriamiento de la suspensión hasta 0ºC.

f) EXTRACCION DE LA FASE ORGANICA. Al finalizar la transferencia de fase acuosa, cargar al R-2, agua des ionizada a 10ºC. Transferir la fase orgánica hacia el R-3. Agitar. Corregir el pH a 1.5±0.1 con acido clorhídrico al 37% y agitar por 15 minutos. Dejar en reposo por 10 minutos a 10±2ºC Descargar la fase orgánica (R-3) a R-2. Transferir la fase acuosa al R-4 pasándola a través del filtro prensa F1.

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g) CRISTALIZACION Y AÑEJAMIENTO DE LA SEGUNDA EXTRACCION.

Dejar en reposo el R-4 por 5 horas. Centrifugar la suspensión. Pasar por el granulador, secar, compactar.

h) CENTRIFUGACION Los cristales en suspensión del reactor R-4 son descargados en las cuatro centrifugas. Filtrar las aguas exhaustas de la centrifuga que se encuentra libre.

i) GRANULACION La torta de producto húmedo fue trazada y granulada a través del granulador, siendo recibidas en bolsas plásticas dobles de cada centrifuga. Las bolsas de producto húmedo se transportan al área física de farmacotecnia donde se pesan bolsa por bolsa, controlando peso de humedad.

j) SECADO A LECHO FLUIDO El producto granulado se carga a una bachinela del secador, luego el producto es aireado a, de 20ºC a 25ºC durante 90 minutos (90 min. A 120 min.) El producto es tratado con vapor 55ºC (50ºC a 65ºC) durante 60 minutos (30 min. A 60 min.) Al término de este tiempo la bachinela se retira del secador El producto se lleva al micronizador para ser cernido con malla. Se inicia con el cernido de la bachinela y se pesa el antibiótico en el proceso del secado. Después de controlar el peso del producto, se carga a la bachinela nuevamente. Se sigue el procedimiento descrito anteriormente para el secado.

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Al término de este, se toma una muestra y se lleva al laboratorio de control de calidad para verificar el contenido de agua por el método Karl Fisher y otras variables de control. Luego se pasa a homogenizar el batch, cargando en una bachinela del secador. Se airea por un promedio de 10 a 20 minutos a una temperatura de 20 a 25ºC. El producto se embolsa en bolsas plásticas etiquetadas con etiquetas de empaque primario correspondiente.

k) COMPACTADO De acuerdo a la solicitud del cliente se procede a compactar el producto en unos compactadores.

l) EMPAQUE / ENVASADO. Al término de la homogenización de toda la elaboración, esta se transporta a la sala de empaque, en bolsas dobles de 25 kg. El antibiótico se muestrea Las muestras son entregadas al jefe de control de calidad Las bolsas de 25 kg mas el saldo respectivo identificado como tal, se pesan nuevamente en la balanza de la sala de empaque y puestos en cajas debidamente desinfectadas. Las bolsas contenidas en las cajas son amarradas con alambre plastificado la primera bolsa y con el precinto de seguridad la segunda bolsa. Se registra el número de los precintos de seguridad. Las cajas son etiquetadas con las etiquetas de identificación temporal y cuarentena. Toda la elaboración debidamente empaquetada se entrega al personal encargado de almacén de producto terminado.

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2.6.5. Diagramas de Flujo y Balance de materia del proceso Diagramas del Proceso.

Fuente: SINQUISA SAC.

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Balance de Materia.

Fuente: Elaborado por el autor, con datos de la planta, para la síntesis de Amoxicilina Trihidrato

2.7. CONTROL DE CALIDAD 2.7.1. Análisis en el Control de Calidad. El seguimiento de la calidad, las buenas prácticas de manufactura (GMP) de los productos medicinales (ej. Antibióticos) son muy importantes ya que un producto de mala calidad no solamente ponen en peligro la salud humana (ya sea conteniendo sustancias toxicas que pudieran haber sido agregadas no intencionalmente, o bien careciendo del efecto terapéutico previsto si la cantidad de los ingredientes demandados es diferente que la debida), sino son una pérdida de dinero para la industria farmacoquímica y los consumidores individuales. Es por ello que existen normas rigurosas en cuanto al GMP y al análisis en el control de calidad.

Casi todos los países (excepto nuestro país, Perú) cuentan en su documentación oficial con un elemento denominado FARMACOPEA o FORMULARIO NACIONAL. La Farmacopea es el texto oficial que describe los principios activos, excipientes, productos biológicos y productos farmacéuticos, y contiene las especificaciones que estos deben cumplir para demostrar su calidad. Los parámetros que definen la calidad de un producto, se pueden clasificar en los siguientes campos:  Calidad Microbiológica  Calidad Físico-Química  Calidad Farmacológica  Calidad Bioquímica

2.7.2. Análisis y Control de Calidad durante el Proceso. 2.7.2.1. Análisis de las materias primas y/o insumos. a) En el análisis del muestreo del 6-APA, se tienen los siguientes parámetros que debe cumplir este insumo. El pH debe ser de 3.5 a 3.9, grado de rotación de 270 a 285 grados, la concentración en la titulación por HPLC 97.5 a 99.5 grados de concentración, el porcentaje de humedad máxima de 0.5% y un mínimo de 0.1%, la

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solubilidad debe ser de 15 g aprox. por 15 minutos y con un índice de color igual a 10. b) En el análisis del muestreo de la SAL DE DANE, se tienen los siguientes parámetros que debe cumplir este insumo. El pH debe ser 7.5 aprox., la humedad debe ser menor o igual a 0.5%, el grado de rotación debe ser de -87 a -90, la concentración por título debe ser de 98.5 a 99.5 y con un índice de color igual a 5.

2.7.2.2. Control durante el Proceso. Durante el proceso de la síntesis del producto se realizan diferentes controles de parámetros y la toma de muestras para su posterior análisis, las etapas en las cuales se realizan los controles son las siguientes: En la etapa de la preparación del anhídrido mixto, en la reacción de acilación, en el proceso de la cristalización y en la centrifugación. Los siguientes parámetros que deben cumplirse en el proceso de la síntesis de la Amoxicilina son:  Control de humedad del solvente.  En la etapa de la preparación de Anhídrido mixto: control del porcentaje de solubilidad de la SAL DE DANE.  En la etapa de Acilación, se controla el pH que debe ser menor o igual a 2.0 a una temperatura de -54ºC.  En la etapa de Cristalización, se controla el pH que debe ser de 5 a 5.1.  En la etapa de Centrifugación, se controla la presencia de puntos negros y la solubilidad en amoniaco y

el acido

clorhídrico.

2.7.2.3. Análisis de Calidad del Producto final. Según la FARMOCOPEA de los Estados Unidos USP 31 (2009), para la AMOXICILINA es: Identificación. Absorción en el infrarrojo Cristalinidad: cumple con los requisitos.

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pH entre 3.5 y 6.0 en una solución que contiene 2mg por mL. Agua. entre 11.5% y 14.5 %. Dimetilanilina. Cumple con el requisito. Otros requisitos. Cuando la etiqueta declara que la amoxicilina es estéril, cumple con los requisitos de esterilidad y endotoxinas bacterianas en amoxicilina para suspensión inyectable. Cuando la etiqueta indica que la amoxicilina debe someterse a algún otro proceso durante la preparación de formas farmacéuticas inyectables cumple con los requisitos para endotoxinas bacterianas en amoxicilina para suspensión inyectable. [5] Valoración. Diluyente- disolver 13.6 g de fosfato monobásico de potasio en 2000 mL de agua y ajustar con una solución de hidróxido de potasio al 45% (p/p) a un pH de 5.0±0.1. Fase móvil- preparar una mezcla filtrada adecuada de diluyente y acetonitrilo (96:4). Hacer ajustes si fuera necesario (ver aptitud del sistema en cromatografía ). Disminuir la concentración de acetonitrilo para aumentar el tiempo de retención de la amoxicilina. [5] Preparación estándar.- disolver cuantitativamente una cantidad pesada con exactitud de ER Amoxicilina USP en diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1.2 mg por mL. Usar esta solución dentro de las 6 horas. Preparación de valoración.- transferir aproximadamente 240 mg de Amoxicilina, pesados con exactitud, a un matraz volumétrico de 200mL. Disolver y diluir a volumen ceon Diluyente y mezclar. Usar esta solución dentro de las 6 horas. [5] Sistema cromatografico.- equipar un cromatografo de líquidos con un detector a 230 nm y una columna de 4 mm x 25 cm rellena con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 1.5 mL por minuto. Inyectar en el cromatografo la preparación estándar y registrar el cromatograma según se

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indica en el procedimiento: el factor de capacidad, k’, está entre 1.1 y 2.8; la eficiencia de la columna no es menor de 1700 platos teóricos; el factor de asimetría no es mayor de 2.5, y la desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es mas de 2.0%. Procedimiento.- inyectar por separado en el cromatografo volúmenes iguales (aproximadamente 10 uL) de la Preparacion estándar y de la Preparacion de valoración, registrar los cromatogramas y medir las respuestas correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en ug, de C16H19N3O5 por mg de Amoxicilina tomada, por la formula: 200(CP/W)(ru/rs) En donde C es la concentración, en mg por mL, en ER Amoxicilina USP en la preparación estándar, P es el contenido especificado de amoxicilina, en ug por mg, de ER Amoxiclina USP; W es la cantidad, en mg de amoxicilina tomada para preparar la preparación estándar, respectivamente. [5]

2.8. VOLUMEN DE PRODUCCION DE LA EMPRESA. SINQUISA SAC tiene la planta de producción ubicada en el distrito industrial de Puente Piedra, Lima. Sus oficinas administrativas y comerciales están situadas en el céntrico distrito de Miraflores, Lima. La Planta Industrial tiene un área 12,600 metros cuadrados. Las instalaciones productivas y de laboratorio de aseguramiento y control de calidad cuentan con equipos de última generación, así como una torre de destilación de solventes, que para este rubro se requiere. En virtud de su configuración actual Sinquisa puede producir aproximadamente 25 a 30 toneladas métricas de producto al mes. Dada las áreas libres con las que se cuenta, se tiene proyectado hacer expansiones para llegar a producir 90 toneladas métricas de por mes

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2.9. SITUACION ACTUAL DEL AREA A ESTUDIAR La empresa farmacoquimica SINQUISA S.A.C se dedica a la producción de antibióticos mediante síntesis orgánica química; sinquisa actualmente se encuentra en la ampliación de su producción (líneas de síntesis), para ello se están ampliando todas las líneas de producción, área de síntesis, área de farmacéutica, área de recuperación de solventes (área de destilación) y las áreas de control de calidad. La empresa también está en proyectos para una buena y correcta instrumentación, adquisición de datos y control de supervisión (SCADA) a todo el sistema de producción y las líneas de recuperación. En el periodo de prácticas pre-profesionales, la situación del área era la siguiente:

2.9.1. Área de Síntesis (Producción) No cuenta con un equipamiento adecuado (capacidad adecuada, equipo adecuado, etc.) para una producción mayor; los equipos y maquinarias, antiguos y algunos oxidadas en su mayor parte, están actualmente deteriorados que comprometen así el crecimiento productivo. No existe una buena recirculación del enfriador chiller (salmuera) utilizado en los reactores, produciéndose perdidas hacia el ambiente de trabajo, debido al desgaste de las chaquetas de los reactores y por la falta del tamaño y/o capacidad adecuado del enfriador chiller, es por ello que se emplea nitrógeno liquido en contacto con el producto para enfriar y éste luego es desfogado al ambiente produciendo efectos al ambiente y un costo para la farmoquimica. Requiere implementar con un diseño adecuado de un tanque vidriado con visores, para la adición de solventes a los reactores y las líneas correctas para el trasvase de productos. Los reactores, tanques de adición y las tuberías no cuentan con un sistema adecuado instrumentación.

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2.9.2. Área de Recuperación de Solventes (Área de Destilación) Las columnas de destilación batch no cuentan con una buena, completa y correcta instrumentación. El sistema de control automático de las líneas de vapor y de la caldera no funciona correctamente, además el sistema de aislamiento de estas líneas están incompletas. La columna de destilación batch

no tiene las características

adecuadas de diseño (número de secciones de empaque y la altura equivalente a una sección de empaque) para la nueva capacidad de producción de la farmoquimica. Lo cual se contrasta con el desarrollo de la propuesta metodológica. 2.10. PROBLEMA DE EMPRESA RESPECTO AL AREA DE ESTUDIO Debido a la ampliación de todas sus líneas de producción, incluyendo el área de destilación (que son las líneas de recuperación de solventes), se requiere de una columna empacada adecuada en diseño de destilación batch para la nueva capacidad de producción. Es por ello que en el presente informe, teniendo en consideración todas las pautas anteriores y las características actuales de la columna empacada, s e presenta algunas propuestas metodológicas para ser tomados en cuenta, en el diseño final y adecuado de una columna de destilación batch con platos empacados.

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CAPITULO III: MARCO TEORICO: DESTILACION BATCH 3.1. DESTILACION.

La destilación separa los componentes de una mezcla líquida basándose en las diferencias de sus puntos de ebullición, es una operación de separación de uno o varios componentes de una mezcla líquida o gaseosa mediante la acción de un vapor o líquido generado respectivamente por calefacción o enfriamiento de la mezcla original. [6] La destilación es una separación de equilibrio-limitada. El Equilibrio líquidovapor (ELV) es el tipo de equilibrio que interviene en las columnas de destilación, y la presión de vapor es la diferencia de propiedad primaria que forma la base para la separación. Normalmente, la destilación puede diseñarse usando solamente propiedades físicas y datos de ELV; el escalamiento es a menudo muy fiable. En la Figura 3.1. Se representa una columna de relleno para la destilación con dos alimentos, uno líquido y otro vapor, y en la que existen tres sectores: El superior denominado de enriquecimiento que contiene un relleno estructurado sobre un soporte colocado por encima de un colector de líquido. En la parte superior del relleno se encuentra el distribuidor de líquido de reflujo y la salida de vapor al condensador. El intermedio, comprendido entre los dos alimentos, con un relleno donde sus elementos se disponen al azar. El inferior denominado de agotamiento, que contiene un relleno estructurado sobre un soporte, sobre el que fluye hacia abajo el producto de fondo y hacia arriba el reflujo de vapor. En una columna batch de relleno, no existe esta sección de agotamiento, ya que la alimentación se carga en el calderin.

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Figura 3.1. Separación de los dos componentes de una mezcla binaria en una columna de relleno, con caldera y condensador. [6]

Los principales tipos de destilación son: -

Destilación continúa (por fraccionamiento)

-

Destilación extractiva

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Destilación azeotrópica

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Destilación por lotes (Batch)

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Destilación de equilibrio (“flash”)

-

Destilación dinámica.

3.2. DATOS DE EQUILIBRIO.

La separación de componentes de una mezcla liquida por destilación requiere que la composición del vapor producido en la ebullición de la mezcla sea diferente de la composición del liquido al inicio; por ello, el conocimiento de las relaciones de equilibrio entre ambas fases son indispensables para el cálculo y diseño de los aparatos donde se desarrollan las operaciones que implican transferencia de materia entre ellas, para que el limite entre ambas fases se alcance las condiciones de equilibrio. En este tema se profundiza el estudio del equilibrio líquido-vapor, en el caso de mezclas binarias en los procesos físicos que ocurren durante la destilación. El diseño de columnas de etapas múltiples se puede realizar por técnicas graficas, cuando la mezcla de alimentación contiene solo dos componentes. El diagrama x-y (McCabe y Thiele) utiliza solo las relaciones de equilibrio y balance de masa y se acerca a lo riguroso solo para los pocos sistemas en los que los efectos de energía son desdeñados. Este método el diagrama x-y es el que se escoge aquí para hacer el desarrollo.

3.2.1. Diagramas de equilibrio.

En estos diagramas se representan las composiciones del líquido frente a las del vapor en equilibrio, a presión total constante. En la figura 3.2.1 se muestran los tres tipos de curvas de equilibrio binario. El diagrama x-y, cuando es posible, se traza siempre para el componente más volátil. La curva A muestra el caso más habitual en el que el componente 1 permanece más volátil en toda la gama de composiciones. La curva B es típica de muchos sistemas (por ejemplo, etanol-agua) en los que el componente que es mas volátil en valores bajos de xi se hace menos volátil que el otro en valores altos de xi. Las composiciones de vapor y

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líquido son idénticas en el punto en que la curva B cruza la diagonal de 45 grados. El termino azeótropo se utiliza para describir esta condición. Si solo se encuentra presente una fase liquida (como en el caso de la curva B) a la composición azeotrópica, se dice que el azeótropo es homogéneo. Si aparece en el azeótropo una segunda fase liquida (dos fases liquidas en equilibrio con la misma fase de vapor), el azeotropo es heterogéneo y la curva de equilibrio tiene la misma forma general de la curva C. el sistema de butanol normal agua es un buen ejemplo de azeotrapo heterogéneo. [1]

Figura 3.2.1. Curva típica de equilibrio binario. Curva A, sistema con volatilidad normal. Curva B, sistema con azeotropo homogéneo (una fase liquida). Curva C, sistema con azeotropo heterogéneo (dos fases liquidas en equilibrio con una fase vapor). Sin tomar en cuenta si un azeotropo es homogéneo o heterogéneo, su presencia en un sistema limita la separación que se puede obtener entre los componentes por destilación simple. Se debe recordar que la regla de las fases permite solo dos variables especificadas arbitrariamente en un sistema binario de dos fases, en equilibrio. En consecuencia las curvas de la figura 3.2.1 se puede trazar ya sea a temperatura constante o a presión constante; pero no a las dos.

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3.2.2. Ley de Raoult. Cuando se trata de disoluciones ideales se pueden determinar los datos para la construcción de los diagramas anteriores a partir de las tensiones de vapor de los componentes puros. Este comportamiento ideal se presenta en mezclas cuyos constituyentes muestran gran semejanza química, y se aproximan a este comportamiento las mezclas cuyos componentes tienen iguales presiones críticas. Estas disoluciones obedecen a la ley de Raoult, según la cual «la presión de vapor de cada componente es igual al producto de la fracción molar de dicho componente en la fase líquida por la tensión de vapor del componente puro a la misma temperatura.

Si la mezcla cumple con la ley de Dalton (p = pA ±pH), la presión necesaria para que la mezcla hierva será

Por otra parte, como la fracción molar en la fase de vapor es la relación entre la presión parcial y la presión total, tendremos

3.2.3. Valores K y Volatilidad Relativa. El valor K es una medida de la tendencia del componente i a vaporizarse.

Si el valor K es alto, el componente tiende a concentrarse en el vapor; si es bajo, tiende a concentrarse en el liquido. Si el valor K es la unidad, el componente se dividirá igualmente entre el vapor y el liquido. El valor K es una función de la temperatura, presión y composición. En el equilibrio, si se fijan dos de estas tres variables, se fija la tercera.

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Entonces el valor K puede considerarse como una función de la presión y composición, o temperatura y composición (o temperatura y presión) La volatilidad relativa o del componente 1 al 2, para una mezcla binaria se define como:

Que puede volver a escribirse como (usando

y

)

Para su uso en el cálculo de puntos para la curva de equilibrio.

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Fig. 3.2.3 (a). Concepto de volatilidad relativa. (a) concentración del componente más volátil en el vapor. (b) efecto de la volatilidad relativa sobre la concentración la concentración más volátil en el vapor.

Figura 3.2.3 (b). Diagrama esquemático y nomenclatura para una columna de destilación con una alimentación, un condensador total superior y un re hervidor parcial.

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Figura 3.2.3 (c). Columna real de un Proceso de Destilación.

3.2.4. Método de McCabe-Thiele. El método de McCabe-Thiele se basa en la representación de las ecuaciones de balance de materiales como las líneas que operan en el diagrama y-x. Por tanto, la resolución de un problema de separación binaria se convierte en un ejercicio sencillo de Geometría Analítica, en que las ecuaciones algebraicas se representan por medio de líneas rectas. [1] Las líneas se hacen rectas (y se evita la necesidad del balance de energía) mediante suposición de que hay un derrame molar constante. Se supone que el flujo de la fase liquida es constante de bandeja en cada sección de la columna entre el punto de adición (alimentación) y el de retiro (producto). Si el flujo del líquido es constante, el flujo de vapor tendrá que ser también constante. La suposición de balance molar constante: calores molares de vaporización iguales para los dos componentes; la operación es adiabática (sin fugas de calor) y no hay efectos de calor de mezcla o de calor sensible

El efecto de las suposiciones sobre el método de cálculo se puede ilustrar mediante la Figura 3.2.4. (a), que muestra dos envolventes de balance de materiales que cortan la sección superior (por encima de la alimentación Informe de Prácticas Pre-Profesionales

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superior o la corriente lateral) de la columna. Si se supone que Ln+1 identico en índice a Ln-1, se tendrá Vn=Vn-2 y el balance de materiales de componentes para las dos envolventes 1 y 2 se puede representar por medio de:

En donde “y” y “x” tienen subíndices de etapa; pero L y V se deben identificar solo con la sección de la columna a la que se aplican; L/V es la pendiente y

es intersección “y” en x1=0.

Figura 3.2.4. (a) Dos envolventes de balance de materiales en la sección superior de una columna de destilación. [1]

V=V’, si se retira una corriente lateral liquida y L=L’, si se trata de un vapor. Si la corriente lateral en la Figura 3.2.4. (b) fuera una alimentación, el balance para la sección por debajo de la alimentación seria.

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Figura 3.2.4. (b) Envolvente de balance de materiales que contiene dos corrientes externas, D y S, donde S representa un producto de corriente lateral que se retira por encima del plato de alimentación.

Para la sección del fondo de la columna, las ecuaciones son similares. Para la envolvente que se muestra en la Figura 3.2.4. (c).

Donde el subíndice “m” indica el número de la etapa en la sección del fondo. Esta última ecuación como la primera, cuando son trazadas en el diagrama x-x, proporciona líneas que se denominan “líneas de operación”. [1]

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Figura 3.2.4. (c) Envolvente de balance de materiales en torno al extremo inferior de la columna. El rehervidor parcial es la etapa de equilibrio 1.

La pendiente L/V de la línea de operación se denomina razón de reflujo interno. Esta razón, en la ecuación de línea de operación para la sección superior de la columna se relaciona con la razón de reflujo externo por medio de:

La pendiente de la línea de operación cambiara siempre que pase una alimentación o una corriente lateral. Para calcular este cambio, es conveniente introducir una cantidad “q” que se define mediante las ecuaciones que siguen para una corriente de alimentación F.

La “q” es la medida de la condición térmica de la alimentación y representa los moles de liquido saturado que se forman en la etapa de alimentación por mol de material alimentado. Toma los siguientes valores para las diversas condiciones térmicas posibles de la alimentación:

Alimentación de liquido subenfriado: q>1 Alimentación de liquido saturado: q=1 Alimentación parcialmente vaporizada: 1>q>0

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Alimentación de vapor saturado: q=0 Alimentación de vapor sobrecalentado: q