Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) Hospital Universitari Vall d’Hebron (HUVH) Instituto de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)

El VIRUS de la HEPATITIS C (VHC) Josep Quer Sivila Lab. Malalties Hèpàtiques 006. VHIR-HUVH. Universitat Autònoma de Barcelona. Ciber Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd) del Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Sociedad Española de Virología (SEV).

Molina de Segura (MURCIA).12 Marzo 2015 1

Virus que infectan al Higado (Hepatotrópicos) -HEPATITIS A (HAV) -HEPATITIS B (HBV) -HEPATITIS C (HCV) -HEPATITIS delta D (HDV) -HEPATITIS E (HEV)

Virus que infectan al Hígado de manera primaria causando una lesión ampliamente extendida y clínicamente relevante : VIRUS DE HEPATITIS

-Epstein Barr virus (Herpesviridae) dsDNA 185kb -Citomegalovirus (Herpesviridae) dsDNA 229kb -Yellow fever virus (Flaviviridae) ssRNA 11kb -Varicela Zoster (Herpesviridae) dsDNA 125kb -Herpes Simplex (Herpesviridae) dsDNA 152kb -Coxsackie virus (Picornaviridae) ssRNA+ 7.5kb -Lassa fever (Arenaviridae) ssRNA bisegm (7.2kb and 3.5kb). -Marburg (Filovirus) ssRNA- 19.1kb -Ebola (Filovirus) ssRNA- 18.9kb -Rift valley fever (Bunyaviridae) ssRNA- trisegmented -Measles (Paramyxovirus) ssRNA- 16kb 2

VIRUS DE LA HEPATITIS

A

B

C

D

E

Heces

Sangre y derivados

Sangre y derivados

Sangre y derivados

Heces

Percutanea. Sexual. Vertical.

Percutanea. Lesión en mucosas

Percutanea. Lesión en mucosas

Fecal-Oral

¿Tiene envuelta? NO

SI

SI

SI del B

NO

¿Cronifica?

NO

SI

SI

SI

NO

SI

SI

NO

¿Dónde se localizan?

Fecal-Oral Rutas de Agua y transmisión alimentos infectados

¿Vacuna?

B

DEPENDIENTE

Agua y alimentos infectados

excepto Tx

En proceso

3

RUTAS deTRANSMISIÓN del VHC A. PARENTERAL (PARA= diferente de… + ENTERON=intestino):

•Receptores de transfusiones

1.

Percutanea:

2.

Nosocomial

3.

Uso de Drogas Intravenosas

B. Transmisión parenteral no-aparente: 1. Tatuajes 2. Acupuntura 3. Piercings C. No PARENTERAL: 1. Vertical 2. Sexual 3. Household

4

Riesgo estimado de transmisión de VHB, VIH y VHC por transfusión asociado al uso de test de rutina de detección de ácido nucleico Viral agent

Window period (days)

HBV HCV HIV

45 10 11

Risk per unit of red blood cell concentrate

1 : 200,708 1 : 31,717,888 1 : 1,602,995

Sauleda S et al International Society of Blood Trnasfusion ISBT meeting (Lisboa 2011) 5

RUTAS deTRANSMISIÓN del VHC A. PARENTERAL (PARA= diferente de… + ENTERON=intestino):

•Receptores de transfusiones. Riesgo actual prácticamente 0

1.

Percutanea:

• Receptores de derivados sanguíneos (factores de coagulación para hemofílicos, concentrados de plaquetas, Inmunoglobulinas Intravenosas). Riesgo actual prácticamente 0 •Hemodiálisis. No seguir las recomendaciones

2.

Nosocomial

3.

Uso de Drogas Intravenosas

•Trasplante de órganos. En caso de donantes de órganos VHC+

B. Transmisión parenteral no-aparente: 1. Tatuajes 2. Acupuntura 3. Piercings C. No PARENTERAL: 1. Vertical 2. Sexual 3. Doméstico

6

RUTAS deTRANSMISIÓN del VHC A. PARENTERAL (PARA= diferente de… + ENTERON=intestino): 1.

Percutanea:

2.

Nosocomial (Noso =enfermedad + Komeo = tener cuidado de)

3.

Uso de Drogas Intravenosas

B. Transmisión parenteral no-aparente: 1. Tatuajes 2. Acupuntura 3. Piercings C. No PARENTERAL: 1. Vertical. Raro. Asociado a títulos de virus muy altos en la madre (>106 copias/mL y en 2. 3.

madres VIH+). Sexual. Asociado a lesiones en mucosa.

Doméstico. Compartir

material cortante. 7

VHC NO SE TRANSMITE AGUA COMIDA BESOS ABRAZOS SUDOR ESTORNUDOS LECHE MATERNA COMPARTIR UTENSILIOS NO CORTANTES BEBER DEL MISMO VASO CONTACTO CON SANGRE SIN LESIÓN 8

VHC es un virus con ENVUELTA Cryo-EM analysis

• Las partículas de VHC son esféricas (50 a 80 nm de diámetro) • En plasma las vemos de múltiples formas. 9 Catanese et al. PNAS 2013

¿CÓMO es una PARTÍCULA de VHC?

Partícula con Envuelta

Envuelta Cápsida

Cápsida Genoma viral (VHC= ARN de simple cadena )

¿CÓMO ES EL GENOMA del VHC?

384-746

191-383

1658-1711 1712-1972

810-1026

1

747-809

190

1027-1657 Envelope glycoprotein 1 Core protein

Autoprotease

NS3 cofactor

Envelope glycoprotein 2 Putative ion channel

1973-2420

Helicase and Serine protease

2421-3011

Phosphoprotein. Regulation replication RNA-dependent RNA polymerase Formation of replication complex

PARTICULA DE VHC circula en plasma dentro o asociada a una gota de grasa (Caballo de Troya?)

INFECCIÓN DEL HEPATOCITO Célula estrellada

Endotelio con ventanas Célula endotelial SINUSOIDE Célula de Kupffer Célula Dendrítica

Espacio de Disse

Membrana Basal Membrana Lateral

Hepatocitos Canalículo biliar

Membrana Apical

Tight junctions

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CICLO DE VIDA DEL VHC

Receptores de entrada: SRB1, CD81, CLDN1, OCLN. Cofactores y otros receptores involucrados en entrada: Tyrosin kinase receptors EphA2, EGFR // NPC1L1 Tellinghuisen T L et al. J. Virol. 2007;81:8853-8867

¿Cuál es la principal diferencia entre los virus clínicamente más relevantes?

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TASA DE RESPUESTA VIROLÓGICA SOSTENIDA = CURACIÓN RVS= Respuesta Virológica Sostenida RNA-VHC neg. 24semanas después de parar el tratamiento. 100 PegIFN 80

2015

2011

>90

2001

RBV

Standard IFN

DAAs

>70

1998 55

60 1991 42 40

34

39

16

20 6 0 IFN 6 mos

IFN 12 mos

IFN/RBV 6 mos

IFN/RBV 12 mos

PegIFN 12 mos

PegIFN/ RBV 12 mos

PegIFN/ RBV/ DAA

DAA + RBV ± PegIFN

Adaptado de US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD.

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DIANAS TRATAMIENTO anti-VHC DAA = Direct Acting Antivirals STRUCTURAL

NO STRUCTURAL

3‘UTR

5‘NCR

Inhibidores PROTEASA (PI) Bloqueo centro activo proteasa -PREVIR BAJA BR 1a Gen./1a ola(G1):

TELAPREVIR (TVR) * BOCEPREVIR (BOC) *

1a Gen./2a.ola (todos G excepto 3)

SIMEPREVIR (SMV) * ASUNAPREVIR & FALDAPREVIR (FDV) # PARITAPREVIR/ritonavir * VANIPREVIR (MK-7009) DANOPREVIR

MAS ALTA BR 2a. Generación. Pangenotípico (poco efectivo para G3):

MK-5172 # ACH-2684

http:www.hepmag.com

NS5A Inhibidores (NS5AI) Bloqueo Complejo Replicación, ensamblaje y liberación de la partícula viral -ASVIR BAJA BR 1st Gen. (G1 Y G4. Variable para otros genotipos)

DACLATASVIR (DCV) * LEDIPASVIR * OMBITASVIR (ABT-267) * Ligeramente ALTA BR 2a.Gen. (Pangenotipico)

MK-8742 # GS-5816 ACH3102 SAMATASVIR (IDX719)

10 Octubre 2014 FDA / 15 diciembre 2014 AEMPS

Tratamiento ORAL libre de IFN. HARVONI: LEDIPASVIR+SOFOSBUVIR(1comprimido).

BR= barrera de resistencia. * Aprobado. & Sometido FDA

#

NS5B Inhibidor Nucloes(t)idico (Nucs or NI) Bloqueo centro activo Inhibe elongación RNA -BUVIR ALTA BR Pangenotípico (poco efectivo G3)

SOFOSBUVIR (SOF) * MERACITABINE # ACH-3422 IDX21437 IDX21459

NS5B Inhibidor Non-Nucloes(t)idico (Non-Nucs or NNI) Centro Alostérico. Cambio en la estructura tridimensional -BUVIR BAJA BR Escasa cobertura de genotipos

DASABUVIR (ABT-333) * DELEOBUVIR # BMS-791325 # PPI-383 GS-9669 TMC647055

19 Diciembre 2014 FDA / Marzo 2015 AEMPS Tratamiento ORAL libre de IFN (+/- Ribavirina). VIEKIRAX: OMBITASVIR-PARITAPREVIR-ritonavir (2c/1vez /día)

+ EXVIERA: DASABUVIR (1comprimido dos veces al dia)

Fase III. Prevision aprobación 2015-16.

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¿DÓNDE ESTÁ EL PROBLEMA?

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1.- CARGA DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR VHC A nivel mundial

HCV

Infectados

185 millones (2,8%)

Infección crónica (larga duración) del hígado

160 millones (2,27% ) (~15% de los