Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina

Maestría en Micología Médica

Director:

Dr. Ricardo Negroni

Co-Director:

Dr. Gustavo E. Giusiano

Coordinadora:

Dra. Alicia Arechavala

Antifúngicos de uso sistémico

Cohorte 2012 -2013

Maestría en Micología Médica

ANTIFUNGICOS DE USO SISTEMICO – Dr- Ricardo Negroni

ANFOTERICINA B Esta droga es el primer antibiótico antifúngico de uso sistémico empleado medicina. Fue obtenido por fermentación de cultivos de un actinomiceto del suelo llamado Streptomyces nodosus. El producto inicial fue purificado y fraccionado en anfotericina A y anfotericina B (AMB) y ésta última resultó más útil para su empleo en humanos y animales. Fue autorizado para el tratamiento en micosis profundas en 1959. AMB es un compuesto macrólido con siete dobles ligaduras (heptaeno), con un ester interno, un grupo carboxilo libre y una cadena lateral glucosamina. Es poco soluble en agua y se solubiliza en etanol a pH ácido o básico. La AMB se une al ergosterol de la membrana plasmática de los hongos y de ciertos protozoarios de los géneros Leishmania y Tripanosoma. Esta unión conduce a la formación de poros en la membrana plasmática que contienen 8-10 moléculas de AMB y facilita la fuga de protones y cationes monovalentes, despolarización de la membrana plasmática, acidificación del contenido celular y precipitación del mismo, lo que origina la muerte celular. También interfiere con la actividad de enzimas oxidativas asociadas a las membranas plasmáticas. AMB tiene mayor afinidad por el ergosterol que por el colesterol de las membranas plasmáticas de los mamíferos, sin embargo retiene parcialmente su capacidad de unirse al colesterol y esto explica su toxicidad, especialmente la nefrotoxicidad, en el hombre y otras especies de animales. Este antifúngico posee además un efecto inmunoestimulante mediante la activación de receptores celulares para patrones químicos de patógenos, como los receptores “toll-like 2" y CD14, que se expresan en las células inmunitariamente activas y en el epitelio respiratorio. Cuando los polimorfonucleares neutrófilos y los macrófagos entran en contacto con este heptaeno se produce la liberación de citoquinas proinflamatorias como IL1 β, TNF- α y IL1 R α, así como la síntesis de óxido nítrico por los macrófagos. Estos efectos inmunoestimulantes tornan más activos a los neutrófilos y los macrófagos para fagocitar y lisar esporas e hifas de hongos, contribuyendo en forma significativa a su mayor actividad antifúngica; pero al mismo tiempo, originan los efectos secundarios observados durante la infusión intravenosa de este fármaco como fiebre, escalofríos, temblores y mialgias. Posee un amplio espectro de acción antifúngica, que incluye a los siguientes hongos patógenos: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei y Sporothrix schenckii. Como ya señalamos la AMB inhibe el desarrollo de los protozoarios de los géneros Leishmania y Tripanosoma. Los estudios “in vitro” han demostrado que la CIM50 para los hongos patógenos sensibles es de ≤ 1 µg/mL de medio de cultivo. Las especies del género Aspergillus presentan una sensibilidad variable en las diversas especies, AMB es más activa frente a A. fumigatus y presenta CIM más elevadas para A. terreus, A. flavus y A. nidulans. (232 µg/mL de AMB). Es poco activa frente a especies de los géneros Fusarium, Scedosporium, Exophiala, Alternaria, Cladophialophora, Fonsecaea y Trichosporon. AMB es la droga más eficaz contra los Mucorales patógenos de los géneros Rhizopus, Absidia, Rhizomucor, Mucor, Cunninghamella, etc. Algunas cepas de especies de Candida menos comunes como C. lusitaniae, C. guilliermondii y C. rugosa pueden ser poco sensibles a AMB.

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La resistencia de los hongos a la AMB puede ser producida por una alteración de los genes que codifican enzimas participantes en la síntesis del ergosterol, estas modificaciones originan la acumulación de esteroles alternativos, también puede deberse a un aumento en la síntesis de enzimas oxidativas y de la catalasa. Farmacocinética La absorción digestiva de AMB es mínima. Cuando se la administra por vía venosa, se separa del desoxicolato y se une a la albúmina, a la α1-glucoproteína ácida, a la pared de los eritrocitos y al colesterol en un 95 %. Las concentraciones sanguíneas están relacionadas con las dosis administradas y la frecuencia de aplicación. Con las dosis diarias de 0,6mg/kg a 1,5 mg/kg pueden alcanzarse concentraciones sanguíneas pico a las 4 h de 1 a 4 µg/mL, luego descienden a 0,2 o 0,5 µg/mL a las 24 h. La administración en días alternos aumenta la concentración en pico, pero modifica poco la disponibilidad de la droga durante las 24 h. La AMB tiene una amplia distribución en los tejidos (2 a 4 L/kg) su concentración es más elevada en hígado y bazo, menor en los pulmones y los riñones. Su penetración en el LCR, en el humor vítreo y en el líquido amniótico es pequeña (< 5%). Este fármaco se elimina en su forma activa por la orina (20,6 %) y por las heces (42,5%), el 90 % de la dosis es excretada en una semana. Después de recibir una sola dosis la vida media de eliminación es de 5 a 7 días. Sin embargo, puede permanecer unida a los tejidos por lapsos más prolongados, se la ha encontrado en hígado, bazo y riñones hasta 12 meses después de haber cesado su administración. Esta fase prolongada de eliminación representa la liberación lenta de la AMB de los tejidos. Debido a que sólo el 20 % de esta droga es eliminada a través del hígado o los riñones, la insuficiencia de estos órganos no requiere ajuste de las dosis, ni contraindica su empleo. Sin embargo, deben tenerse en cuenta los efectos tóxicos de las dosis más elevadas. La hemodiálisis no altera las concentraciones sanguíneas. Los pacientes con hiperlipemia tienen menores concentraciones sanguíneas. En los niños la depuración de la AMB es más rápida y las concentraciones sanguíneas más bajas, toleran dosis mayores de este fármaco y en los neonatos las variaciones individuales de la farmacocinética son importantes. La relación entre los parámetros farmacocinéticas habituales y los farmacodinámicos de la AMB, respecto de los microorganismos sobre los cuales actúa, por ejemplo concentración sanguínea máxima/CIM y la relación del área bajo la curva/CIM no es muy clara. Los estudios llevados a cabo en animales demuestran que estas relaciones son diferentes en cada órgano y no necesariamente un aumento de la dosis de AMB conduce a una mejor respuesta terapéutica. Además en criptococosis meníngea se comprobó que al elevar la dosis diaria de AMB de 0,7 mg/kg a 1 mg/kg, la acción fungicida aumenta pero a costa de mayores efectos tóxicos. Efectos colaterales La toxicidad de la AMB es dependiente de la dosis. En el plasma este antifúngico se libera y va a unirse al ergosterol de los hongos y, en menor medida, al colesterol y las lipoproteínas sanguíneas de los mamíferos.

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Las dosis altas pueden ocasionar daños en los eritrocitos y otras células. La administración de AMB puede conducir a la hipopotasemia debido a la acidosis de los túbulos contorneados distales de los riñones, que origina la pérdida de potasio y esta puede ser controlada con la administración de potasio y bicarbonato por vía oral y parenteral. La nefrotoxicidad es dosis dependiente y representa el efecto adverso más limitante de la AMB-desoxicolato, se presenta entre el 15% y 80% de los casos. Esta droga produce vasoespasmo de la arteriola aferente del glomérulo, con isquemia y caída del filtrado glomerular. Junto con la insuficiencia funcional renal se observa uremia, desbalance electrolítico, con pérdida de potasio y magnesio, arritmias cardíacas y anemia. El filtrado glomerular y la función renal mejoran si se administra solución salina isotónica antes de la aplicación por goteo venoso de AMB. Sin embargo, la aplicación de la solución salina debe ser controlada en enfermos críticos para no crear un desbalance hidroelectrolítico. La insuficiencia renal producida con la AMB reduce la síntesis de eritropoyetina y conduce a la anemia. El efecto tóxico sobre el riñón es reversible, mejora con la reducción de la dosis diaria o la interrupción del tratamiento por pocos días. En general el daño ocasionado es pequeño y no deja secuelas. Pero con dosis totales superiores a los 5 g el daño renal puede ser irreversible. El 70 % de los pacientes presenta reacciones adversas relacionadas a la infusión por vía venosa de este fármaco como fiebre, escalofríos, temblores, hipotensión o hipertensión arterial y dolores corporales. También produce trombosis venosa, nauseas y vómitos. La medicación sintomática como los analgésicos, la difenilhidramina y la hidrocortisona, así como el adecuado uso del material para la infusión venosa, permiten controlar en gran medida estos efectos adversos. La administración rápida de la AMB, en menos de 1 hora, pude desencadenar arritmias graves y paro cardiaco. Interacciones con otros medicamentos Debido a la nefrotoxicidad de la anfotericina B, la administración de otros fármacos potencialmente nefrotóxicos como los aminoglucósidos, los antiinflamatorios no esteroides, la ciclosporina, el foscarnet, las mostazas nitrogenadas y el cisplatino, debe hacerse bajo estricto control, debido al peligro del incremento de su efecto tóxico. El uso conjunto de corticosteroides suele producir hipopotasemia. La pérdida de potasio puede incrementar la toxicidad de ciertos fármacos como los digitálicos, los antiarrítmicos y los relajantes musculares. La zidovudina produce aumento de la mielotoxicidad y de la insuficiencia renal. La anfotericina B incrementa la toxicidad de la 5-fluorocitisina. Presentación Frasco ampolla conteniendo 50 mg de anfotericina B y 41 mg de desoxicolato de sodio y fosfato sódico, ambos liofilizados. Debe conservarse a 4 ºC. Para su uso se prepara una solución madre agregando a cada ampolla 10 mL de solución de dextrosa al 5% y agitando el frasco hasta su total disolución. Luego esta solución madre es nuevamente diluida en 500 mL de dextrosa al 5% y se administra por goteo venoso en 4 a 6 h. Posología Se recomienda dosis iniciales de 0,25 mg/kg/día y se incrementa lentamente hasta llegar en 5 a 7 días a 0,7 mg/kg/día.

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En las micosis agudas y graves suelen indicarse dosis elevadas de 1 mg/kg/día o 1,5 mg/kg/día. Debido al escaso margen terapéutico de la AMB estas dosis altas son difícilmente toleradas. En las micosis agudas se aconseja una escalada rápida de las dosis, por lo común se indica un goteo rápido en 1 hora de 10 mg AMB, seguido a las 2 ó 3 h de otra administración de 25 mg, si la tolerancia fue aceptable, al día siguiente se indican 50 mg y más tarde se alcanza la dosis plena de acuerdo al peso del enfermo. Recordar que la administración venosa previa y posterior de solución salina isotónica mejora la función renal y reduce las trombosis venosas. Ventajas. Eficacia en un gran número de micosis, la larga experiencia de los médicos con su uso, el bajo costo de la anfotericina B desoxicolato y su amplia distribución en los tejidos. Desventajas. La toxicidad alta, su escasa eficacia en algunas micosis como fusariosis, scedosporosis y feohifomicosis y la imposibilidad de la administración oral.

ANFOTERICINA B ASOCIADA A PORTADORES LIPÍDICOS En la década de 1990 se produjo una transformación de la anfotericina B, al incorporar a esta molécula portadores lipídicos, con ellos se pudo aumentar sustancialmente su margen terapéutico y, consecuentemente, su eficacia clínica. Actualmente existen tres tipos de anfotericina B asociadas a lípido: la anfotericina B con complejos lipídicos (L-α-dimeristofosfatidilcolina, L-αdimeristofosfatidilglicerol y anfotericina B) comercialmente Abelcet y se abrevia ABLC en inglés; la anfotericina B en dispersión coloidal (cilindros de sulfato de colesterol) comercialmente Amphotec o Amphocil, se abrevia ABCD en inglés y la anfotericina B liposomal (en liposomas con fosfatidilcolina de soja, colesterol y diestearoilfosfatidilglicerol) comercialmente AmBisome y se abrevia L-AMB en inglés. Todos tienen algunas características comunes. Los portadores lipídicos son captados por los macrófagos y distribuidos por éstos a todos los tejidos, también impiden que interactúe con el colesterol de las membranas celulares de los mamíferos, reduce sustancialmente su interacción con las lipoproteínas de baja densidad circulantes en el plasma, que son las responsables de la nefrotoxicidad, disminuyen la estimulación de citoquinas proinflamatorias producidas por la anfotericina B-desoxicolato, las cuales son responsables de los efectos colaterales vinculados a la infusión venosa de esta droga; produce la liberación selectiva de la anfotericina B en las células fúngicas, debido a la acción de las fosfolipasas liberadas por éstas; todos permiten el empleo de dosis 5 a 10 veces mayores que la anfotericina B-desoxicolato y reducen tanto la nefrotoxicidad como los síntomas indeseables vinculados a la administración por vía venosa. En las tres formas lipídicas de anfotericina B las concentraciones más elevadas se alcanzan en el hígado, el bazo y la médula ósea y las menores en el celular subcutáneo, L-AMB es la que proporciona mayores concentraciones en el LCR y el tejido cerebral, en tanto que ABLC es la que alcanza concentraciones más altas en los pulmones y en los riñones. Las diferencias farmacocinéticas de estas tres asociaciones se deben al tamaño de los portadores lipídicos.

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ABLC se asocia a un complejo de lípidos en forma de cinta que mide entre 1,6 y 11 µm de largo. Debido a su gran tamaño es rápidamente captada por los macrófagos y distribuida ampliamente por todos los tejidos, su concentración sanguínea es baja, su vida media plasmática es corta y su depuración es rápida. Es menos eficaz que la LAMB en la disminución de los efectos secundarios debidos a la infusión de la droga. Las dosis recomendadas son de 5 mg/kg/día. L-AMB se une a liposomas esféricos multilaminares, de 45 a 80 nm de diámetro. Debido a su pequeño tamaño su circulación por la sangre es más prolongada y la captación por los macrófagos más tardía. Consecuentemente la vida media plasmática es larga, la distribución por los tejidos es menor y la depuración más lenta. Las dosis recomendadas son del orden de los 3 a 5 mg/kg/día. ABCD se asocia a cilindros de sulfato de colesterol de 75 a 170 nm de diámetro. Por las características de este portador, la farmacocinética de ABCD es intermedia entre los dos compuestos anteriores, pero más próxima a la L-AMB. La eficacia de la anfotericina B asociada a lípidos depende de la dosis hasta los 5 mg/kg/día, pero cuando se supera este límite, las dosis superiores no han demostrado una eficacia mayor. No se han efectuados estudios que demuestren claramente cuál de los compuestos es superior, la mayor parte de los expertos piensan que su eficacia es comparable. En relación a la anfotericina B desoxicolato la acción antifúngica de los compuestos lipídicos es menor, si se las compara miligramo a miligramo, pero como se toleran las dosis más altas de estas últimas, la actividad terapéutica resulta superior. El espectro de acción de las formas lipídicas de la anfotericina B es el mismo que el de la anfotericina B desoxicolato. Los efectos colaterales de estos compuestos son dolores corporales en abdomen, flanco y piernas, erupciones urticarianas, síndrome histamino-simil; cefalea, hipotensión o hipertensión arterial, nauseas, vómitos, elevación de las enzimas hepáticas, trombocitopenia y caída de los niveles de potasio, magnesio y calcio. Debe destacarse que ABLC produce cuadros de disnea abrupta, durante la perfusión venosa. El compuesto que presenta menor intensidad de efectos secundarios relacionados a la administración intravenosa es la L-AMB. La asociación de L-AMB con caspofungina ha demostrado aumentar la eficacia terapéutica de ambos compuestos por separado. Presentación y posología La L-AMB se presenta en ampollas liofilizadas conteniendo 50 mg de anfotericina B, debe ser disuelta en solución de dextrosa al 5%. Debe administrarse la dosis diaria en 1 ó 2 horas. La ABLC se presenta en ampollas con 50 mg de anfotericina B y se disuelve en dextrosa al 5%. La ABCD se expende en ampollas liofilizadas con 50 o 100 mg de anfotericina B y su disolución se lleva a cabo de la misma forma que las anteriores. Debe administrarse en 2 horas. La dosis diaria recomendada para la L-AMB es de 1 a 5 mg/kg. para la ABLC es de 5mg/kg y para la ABCD es de 3 a 5 mg/kg.

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Indicaciones de la anfotericina B En las micosis sistémicas endémicas como la histoplasmosis, la paracoccidioidomicosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la peniciliosis, las distintas fórmulas de la anfotericina B suelen indicarse en las formas clínicas diseminadas agudas y de mayor gravedad. La dosis diaria media de AMB-desoxicolato en estos casos es de 0,7 mg/kg y la dosis total es de 35 a 40 mg/kg. La L-AMB ha demostrado ser el fármaco más eficaz en las meningitis producidas por los agentes de estas micosis. En las candidiasis invasoras se indican estas drogas a los enfermos neutropénicos y a los que presentan manifestaciones clínicas de mayor gravedad. En la aspergilosis invasora aguda es la droga de segunda elección después del voriconazol, suelen indicarse las formas farmacéuticas asociadas a lípidos para poder alcanzar dosis diarias y totales mayores. Para las candidiasis invasoras se indican las mismas dosis que en las micosis sistémicas endémicas, en tanto que en las aspergilosis y mucormicosis se recomiendan dosis diarias de 1 a 1,5 mg/kg. En las mucormicosis también se indican las formas asociadas a lípidos y constituyen el tratamiento de elección. La anfotericina B ha sido usada con éxito en las formas diseminadas de esporotricosis y no se ha mostrado eficaz como tratamiento único en las fusariosis, las scedosporosis, lasa feohifomicosis y la cromoblastomicosis. En las leishmaniasis cutaneomucosa y visceral la anfotericina B es la droga de elección y se recomiendan las mismas dosis que para las micosis sistémicas endémicas. Aplicaciones no sistémicas de la anfotericina B La AMB desoxicolato puede ser administrada por vía intratecal, intracisternal o intraventricular. La administración intratecal debe hacerse, como máximo, 2 veces por semana, las dosis recomendadas varían entre 0,1 mg y 0,5 mg por aplicación, la droga es disuelta en solución glucosada al 5% y, para evitar la aracnoiditis subaguda producida por la AMB, debe adicionarse al líquido de aplicación 20 mg de hidrocortisona. Conviene colocar al paciente en posición de Trendelenburg, para reducir los riesgos de aracnoiditis y la pérdida del control de los esfínteres. La aplicación intracisternal no origina aracnoiditis, pero sólo debe ser realizada por un neurocirujano, ya que puede ocasionar hemorragia meníngea. La vía intraventricular se lleva a cabo a través de un receptáculo de Omaya, no produce aracnoiditis, ni pérdida del control de los esfínteres, pero pueden producirse obstrucciones o infecciones del receptáculo. La L-AMB se emplea por vía inhalatoria para la profilaxis de infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos. Se disuelve el contenido de una ampolla en 10 mL de solución glucosada al 5 % y se indican dos nebulizaciones en días consecutivos, de 12,5 mg cada una, en cada semana, hasta un máximo de 12 por episodio de neutropenia. La L-AMB inhalatoria es eficaz para reducir el riesgo de infecciones debidas a hongos del género Aspergillus y Mucorales. Debe ser complementada con la administración oral o intravenosa de fluconazol en dosis de 400 mg/día ó 6 mg/kg/día, a fin de aumentar el espectro de acción antifúngica. La L-AMB inhalatoria es muy bien tolerada. La nebulización de AMB desoxicolato puede llevarse a cabo disolviendo 50 mg de AMB a razón de 5 mg/mL en dextrosa al 5 %, cada vez se nebulizan 20 mg de esta droga. Es menos eficaz que la L-AMB y peor tolerada, produce tos, aumento de la expectoración, broncoespasmo, disnea, epistaxis y nauseas.

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La ABLC en nebulizaciones fue estudiada también para la prevención de aspergilosis invasoras en neutropénicos. Resulta menos eficaz que la L-AMB y produjo mayor proporción de efectos colaterales. Debe tenerse en cuenta que la administración de AMB por vía inhalatoria no asegura una buena distribución del fármaco en las partes periféricas del pulmón como las bases y las zonas subpleurales y no protege a los tejidos no respiratorios. La aplicación intracavitaria de AMB en pacientes con aspergilosis pulmonar crónica ha sido intentada con éxito por varios autores. Para ello debe efectuarse una mínima cavernostomía, de 2 cm de diámetro y se coloca un catéter que permita la administración transcutánea de esta droga. Se disuelven 50 mg de AMB en 20 mL de solución de dextrosa al 5 %, se le agrega además un gel que permita la liberación lenta de la AMB dentro de la cavidad y que no se solidifique a 37 ºC. La aplicación se realiza durante 3 a 5 minutos, luego se tapa al catéter durante 8 a 12 h y luego se aspiran las secreciones. Suele agregársele a la solución de instilación 10 % de N-acetilcisteina como fluidificante de las secreciones respiratorias. Puede producir tos, cefalea, fiebre y nauseas. La inyección intrapleural de anfotericina B es habitualmente bien tolerada y puede hacerse con una solución de 5 mg/mL de AMB en solución glucosada al 5%; en general se inyectan 25 mg por aplicación. En algunos países se expenden pastillas de anfotericina B para disolver en la boca, que son útiles para el tratamiento de la candidiasis oro-faríngea. Cumple la misma función que la nistatina por vía oral en solución o comprimidos.

5-FLUOROCITOSINA (5-FC) Este quimioterápico antifúngico es una pirimidina fluorada, que actúa como un antimetabolito de los hongos sensibles. Se incorpora a las células fúngicas por acción de una permeasa y en ella se convierte en 5-fluorouracilo por una citosina-desaminasa. El 5-fluorouracilo interfiere en la síntesis del ADN. Esta droga es activa “in vitro” frente a los hongos de los siguientes géneros: Candida, Geotrichum, Cryptococcus, Aspergillus, Penicillium, Phialophora y Fonsecaea. Las especies sensibles presentan CIM que varían entre 0,03 y 1,25 µg/mL. La presencia de peptona en los medios de cultivos reduce la actividad de este antifúngico. La aparición de cepas resistentes a la 5-FC es un fenómenos muy frecuente cuando se la emplea como monoterapia. La asociación con AMB es sinérgica, incrementa su potencia antifúngica y reduce la posibilidad de resistencia. Por este motivo se aconseja utilizarla asociada a la AMB o a triazoles. La 5-FC puede ser administrada por vía oral o intravenosa. Después de la toma por vía oral posee una biodisponibilidad del 80 % y alcanza su concentración sanguínea máxima de 40 µg/mL en 1 ó 2 h, pero puede retrasarse cuando se administra con los alimentos o con antiácidos. En el plasma se une en una baja proporción a las proteínas. Presenta una amplia distribución en los tejidos, incluyendo al sistema nervioso central (en el LCR los niveles son el 80 % de los plasmáticos), alcanza buenas concentraciones en el humor acuoso, el humor vítreo, el líquido peritoneal y el articular. La vida media de eliminación es de 3 a 4 h. Se excreta sin metabolizar por la orina en un 60-80 %. En los pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse las dosis en relación a

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la velocidad depuración de la creatinina. La diálisis permite la eliminación de la 5-FC, por lo tanto después de cada diálisis debe administrarse una nueva dosis.

Presentación y posología Nombre comercial Ancotil Comprimidos de 500 mg de 5-FC. La forma intravenosa está disponible en muy pocos países. Esta droga no está actualmente disponible en el mercado en América Latina y en África. Dosis habitual: 25 a 37,5 mg/kg/6 h por vía oral. En los pacientes con insuficiencia renal el ajuste de las dosis debe hacerse de la siguiente forma: con depuración de la creatinina de 20-40 mL/min se reducirá la dosis a la mitad o se prolongará al doble el intervalo de la administración; con depuraciones de10-20 mL/min se cuadruplicará el intervalo o se reducirá la dosis a la cuarta parte. Después de cada hemodiálisis debe administrar una dosis extra de 37,5 mg/kg. Efectos colaterales Si bien tiene menor cantidad de efectos tóxicos agudos que la AMB-desoxicolato, la 5FC puede producir nauseas, vómitos y diarrea, leucopenia y trombocitopenia (ambas dependientes de las dosis administradas) y elevación de las aminotransferasas hepáticas. La leucopenia y la trombocitopenia son reversibles y suelen aparecer después de los 14 días de tratamiento. Con menos frecuencia se observan eosinofilia y exantemas cutáneos. Indicaciones Criptococosis meníngea. Es la medicación de elección asociada a la anfotericina B, se recomiendan dosis diarias de 5-FC de 100 a150 mg/kg asociadas a 0,7 mg/kg de AMB, durante 2 a 3 semanas. Cuando se registran dos muestras de LCR con cultivos negativos se cambia el esquema terapéutico a fluconazol oral. Cromoblastomicosis. Se asocia a itraconazol en los casos producidos por Fonsecaea pedrosoi, las dosis diarias son 5-FC 100 mg/kg más 400 mg de itraconazol, el lapso de aplicación varía con la extensión de las lesiones y es de 12 a 18 meses. También fue empleado con éxito en candidiasis y aspergilosis invasoras, en la actualidad ha sido desplazada por el voriconazol, las equinocandinas y asociaciones lipídicas de la AMB. Ventajas. Posibilidad de administrarla por vía oral o intravenosa, tolerancia ligeramente mayor que la de la AMB-desoxicolato, asociaciones sinérgicas con AMB, itraconazol y fluconazol. Desventajas. Espectro de acción reducido, frecuente aparición de resistencia microbiana secundaria, riesgo de mayor leucopenia y trombocitopenia en los pacientes oncohematológicos, potenciación de la toxicidad hepática en enfermos que reciben otras drogas hepatotóxicas.

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COMPUESTOS AZÓLICOS ITRACONAZOL Es un compuesto triazólico de primera generación, actúa inhibiendo la síntesis del ergosterol, al impedir la transformación del lanosterol en ergosterol por medio de la α 14-dimetilasa. Esta enzima es dependiente del citocromo P 450 y actúa a través del sistema enzimático 3A4. Posee un amplio espectro de acción, es muy activo “in vitro” frente a hongos miceliales, tanto hialinos (como Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum, Fusarium spp., y Acremonium spp.) como dematiáceos (Exophiala, Fonsecaea, Phialophora, Cladophialophora, etc). Ha sido empleado con buenos resultados en las micosis sistémicas endémicas, como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis y peniciliosis (por Penicillium marneffei). Tiene actividad fungostática sobre dermatofitos y clínicamente es activo frente a dermatofitosis cutáneas y onicomicosis. Las especies del género Candida son sensibles al itraconazol, incluyendo cepas resistentes o sensibles dosis-dependiente al fluconazol. Si bien muestra una buena actividad frente a Cryptococcus neoformans y C. gattii “in vitro”, su utilización en la criptococosis se ve limitada por la escasa concentración de esta droga en el LCR. Es fungistático frente a Sporothrix schenckii y es clínicamente activo en la esporotricosis fija y cutáneo-linfática. Las CIM frente a los hongos patógenos sensibles varían entre 0,001 µg/mL y 1 µg/mL. No tiene actividad frente a Mucorales. Farmacocinética El itraconazol es insoluble en agua, se disuelve en propilenglicol, dimetilsulfóxido y en hidroxipropil ß-ciclodextrina. Se ioniza sólo a pH bajo y es altamente lipofílico. Su absorción digestiva depende del pH ácido y de su administración con una comida rica en lípidos, acompañada de una bebida cola o zumo de frutas cítricas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 99 %, especialmente a la albúmina. Se metaboliza en más de un 80 % en el hígado y produce un metabolito activo, el hidroxi-itraconazol, que tiene un amplio volumen de distribución. Debido a su alta afinidad por los lípidos y las proteínas celulares alcanza en los tejidos concentraciones 2 a 20 veces más elevadas que las plasmáticas. Las concentraciones más altas se detectan en el hígado y en el tejido celular subcutáneo y las más bajas en los riñones y el S.N.C. En la piel tiene niveles de concentración 4 a 5 veces más altos que en el plasma, persiste en la capa córnea de la piel en concentraciones útiles hasta 4 semanas después de haber interrumpido la administración de la droga. Parte del itraconazol se elimina a través del sebo cutáneo. En la lámina ungueal alcanza niveles altos que pueden persistir durante meses, llega a este anexo cutáneo por difusión desde el lecho subungueal. La concentración sanguínea pico se alcanza en 4 a 5 h de la ingestión, y después de una toma de 200 mg, es del orden de los 0,28 µg/mL; la concentración sanguínea se incrementa en forma no lineal con la repetición de las dosis y el aumento de las mismas. El área bajo la curva se estabiliza a los 14 días de tratamiento, este lapso puede acortarse con la administración inicial de dosis altas de itraconazol, 600 mg/día durante los 3 primeros días. La eliminación del itraconazol se efectúa por vía digestiva en su mayor parte, la excreción urinaria es de menos de 5 ng/mL por la orina, todos como metabolitos

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inactivos y, como ya señalamos, una parte se excreta por el sebo cutáneo. La vida media es de 17 a 21 h y se prolonga con las dosis reiteradas. Como otros compuestos azólicos, debido a la inhibición del citocromo P 450 y sus enzimas CYP 3A4, interactúa con numerosos medicamentos. Hay drogas que disminuyen la biodisponibilidad del itraconazol al reducir su absorción como los antiácidos, los anticolinérgicos, antiparkinsonianos, los antagonistas de los receptores H2 (como la ranitidina y la cimetidina), el sucralfato y la didanosina. La administración conjunta con astemizol, ciraprida y terfenadina produce efectos cardiotóxicos como prolongación del espacio Q-T o taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointer). El uso de carbamazepina, fenobarbital y fenitoina disminuye la biodisponibilidad del itraconazol y lo mismo sucede con la rifampicina y la rifabutina, se aconseja evitar su uso, ya que conducen con frecuencia al fracaso terapéutico. El itraconazol retarda el metabolismo de ciertos fármacos aumentando su concentración sanguínea y en los tejidos, como la ciclosporina A, la warfarina, las estatinas, (aumenta el riesgo de rabdomiolisis), los bloqueadores de canales del calcio, los glucocorticoides, la digoxina, la vincristina y el tacrolimus. Los ansiolíticos midazolam, alprazolam y triazolam prolongan su efecto cuando se dan con itraconazol. Debido a la multiplicidad de interacciones se aconseja preguntar siempre qué medicamentos está tomando el paciente y consultar la guía editada por Clinical Infectious Diseases 2009. Presentación Nombres comerciales (en Argentina): Sporanox, Panastat, Salimidin, Itrac. Se expende en cápsulas de 100 mg y de 200 mg. Las cápsulas son gelatinadas, con una parte central de hidroxipropilmetilcelulosa y una cubierta de propilenglicol. Solución oral en hidroxipropil ß-ciclodextrina con 100 mg/10 mL. La forma intravenosa no se comercializa en América Latina y su uso es escaso en el resto del mundo. Se han documentado casos de tumores pancreáticos y teratogenicidad en animales de experimentación con esta forma farmacéutica. Posología 100 a 400 mg/día en los adultos y 3 a 5 mg/kg/día en los niños. Las dosis diarias altas deben administrarse después del almuerzo y cena con una bebida ácida. Contraindicaciones Durante el embarazo por riesgo de teratogénesis y en enfermos con insuficiencia hepática, por los riesgos de producir concentraciones titulares muy elevadas. En los enfermos que reciben la solución oral debe tenerse en cuenta que la hidroxipropil ß ciclodextrina se elimina por vía renal y la insuficiencia de ese órgano puede ocasionar la acumulación tóxica de esta sustancia. Efectos colaterales Se presentan en alrededor del 5 % de las personas tratadas. Los más frecuentes son: náuseas, diarrea, cefalea, pirosis, disuria, prurito y exantemas cutáneos, en 1 a 2 % hay aumento de los niveles de aminotransferasas hepáticas y raras veces produce aumento del nitrógeno ureico. No inhibe la síntesis de esteroides humanos y no produce, por lo tanto, impotencia sexual o insuficiencia suprarrenal.

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Indicaciones Las indicaciones y la eficacia del itraconazol se sintetizan en la tabla TABLA Nº 1 EFICACIA DEL ITRACONAZOL EN LAS MICOSIS HUMANAS

ENFERMEDAD Malasseziosis Tinea corporis Tinea pedis Onicomicosis Candidiasis vaginal CVVR Candidiasis oral en HIV, fluconazol-R Esporotricosis Cromoblastomicosis C. carrionii F. pedrosoi Paracoccidioidomicosis Histoplasmosis Coccidioidomicosis Blastomicosis Criptococosis no meníngea Aspergilosis crónica Feohifomicosis Profilaxis en neutropénico

EFICACIA

DOSIS DIARIA

DURACION

90 % 80 % 80 % > 60 % 90 %

7 a 10 días 7 a 10 días 28 días 3 a 4 pulsos 3 días

70 %

200 mg 200 mg 200 mg 400 mg en pulsos* 200 mg 200 mg 2 veces por semana 200 mg en solución oral 200 mg

90 % < 70 % 97 % 70-100 % 70 % 80 %

200 mg 400 mg 100-200 mg 100-400 mg 400 mg 400 mg

6 meses 12-15 meses 6 meses 6 a 18 meses 12 meses 6 -12 meses

> 80 %

400 mg

6 meses

50-60 % 60 %

400 mg 400 mg

Difícil de evaluar

400 mg en solución

6 meses Variable - 3 días a + 14 días de neutropenia

80 % 61 %

6 a 9 meses 7 a 14 días 4 a 6 meses

* Cada pulso dura 7 días. Ventajas Amplio espectro de acción antifúngica, eficacia tanto en micosis superficiales como profundas, excelente actividad en micosis sistémicas endémicas, buena tolerancia, aceptable biodisponibilidad cuando se administra por vía oral, considerando las cápsulas y la solución oral y precio relativamente bajo. Desventajas Uso poco práctico de la presentación parenteral, biodisponibilidad variable cuando se administra por vía oral debido mucositis, uso de antiácidos y variabilidad en la velocidad de metabolización, frecuente intolerancia digestiva de la solución oral, efectos colaterales del itraconazol intravenoso e interacciones con otros fármacos como todos los azólicos.

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FLUCONAZOL Es un compuesto bitriazólico, estable e hidrosoluble, actúa inhibiendo la α-14 demetilasa y de esta manera disminuye la síntesis de ergosterol. Sólo en dosis muy elevadas interfiere con las enzimas de los mamíferos. Posee un gran margen terapéutico. Ha demostrado ser muy activo “in vitro” frente a hongos levaduriformes de los géneros Candida y Cryptococcus, con CIM variables de 0,1 a 3 µg/mL. C. krusei es habitualmente resistente a fluconazol CIM >16 µg/mL y cepas de C. glabrata suelen ser sensibles dosis-dependientes con CIM 8 a 16 µg/mL. Puede producirse resistencia microbiana secundaria en pacientes tratados durante lapsos prolongados (enfermos con SIDA o con candidiasis mucocutánea crónica). Es moderadamente activo frente a dermatofitos con CIM que varían entre 1 y 64 µg/mL. También inhibe el desarrollo de los hongos dimorfos productores de micosis endémicas como P. brasiliensis, H. capsulatum y Coccidioides spp., pero es menos activo que el itraconazol. Farmacocinética Puede ser administrado por vía oral o intravenosa. Presenta una excelente absorción digestiva, independientemente de las comidas y del pH gástrico; puede ser administrado aún en enfermos que reciban antiácidos o antagonistas de receptores H2, así como en pacientes con mucositis. Se une a proteínas plasmáticas de un 11-12 %. La concentración plasmática máxima se alcanza en 3 a 4 hs después de una toma de 100 mg y llega a 4 µg/mL. Su metabolismo hepático es del 20 % y da origen a metabolitos inactivos. La vida media es de alrededor de 30 hs. Se excreta en un 80 % por vía renal, también se depura por hemodiálisis y diálisis peritoneal. Tiene una amplia distribución en los tejidos, atraviesa la barrera hemato-encefálica, alcanza buenas concentraciones en la saliva, el LCR, la mucosa vaginal, el esputo, el humor vítreo y el humor acuoso, así como en la orina. Presentación Cápsulas o comprimidos de 100 mg y 200 mg, ampollas para uso intravenoso en solución salina isotónica de 100 mL con 200 mg. Posología En adultos se indican dosis variables entre 100 y 1.200 mg/día. En niños 6 a 12 mg/kg/día. Contraindicaciones No debe usarse durante el embarazo por probables efectos teratogénicos. En pacientes con alteraciones renales se recomienda ajustarlas dosis a la depuración de creatinina, hasta 50 mL/minuto no se cambia la dosis usual, entre 25 y 45 ml/minuto, se reduce en un 50 % o se suministra la misma dosis cada 48 h y por debajo de los 25 ml/min, se disminuye la dosis al 25 % de lo habitual. Los efectos colaterales son similares a los del itraconazol pero menos frecuentes, alrededor del 8% de los enfermos tratados puede presentar aumento de los niveles de las enzimas hepáticas en forma asintomática y transitoria. Tiene las mismas interacciones con otras drogas que el itraconazol debido a su acción sobre las enzimas del citocromo P 450. Sus indicaciones y grado de eficacia se resumen en la tabla nº 2.

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Tabla nº 2 Indicaciones y eficacia del fluconazol en las micosis humanas Enfermedad Candidemias Candidiasis diseminadas Candidiasis oral y esofágica en HIV Criptococosis meníngea Profilaxis secundaria en criptococosis Profilaxis primaria oncológicos y cirugía digestiva Candidiasis vaginal

Eficacia

Dosis diaria

90 %

400 a 800 mg

60-70 %

400-800 mg

Variable

90 %

200 mg

7 a 21 días

70 %

800-1200 mg asociado a AMB-desoxicolato

3 semanas

90 %

200 mg

Hasta CD4 >200/µL

Variable

400 mg

Variable.

90 %

150 mg

2 días

CVVR

90 %

Coccidioidomicosis

60 %

Onicomicosis

50 %

150 mg 2 veces por semana 400-800 mg 300-400 mg por semana

Duración Hasta 14 días después de hemocultivos negativos

6-9 meses 12-18 meses 6 a 9 meses

Ventajas Puede administrarse tanto por vía oral como intravenosa, su tolerancia es buena, la mejor dentro de los triazoles, atraviesa la barrera hemato-encefálica, tiene una amplia distribución por todo el organismo y su precio es razonable. Desventajas Posee un espectro de acción limitado, es poco eficaz frente a Candida krusei, Candida glabrata y hongos miceliales, su concentración en los tejidos no es superior a la plasmática, interactúa con otras drogas que utilizan enzimas del citocromo P450 para su metabolismo y su empleo como profilaxis en pacientes onco-hematológicos de alto riesgo produjo la emergencia de micosis debidas a microorganismo resistentes.

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VORICONAZOL Es un compuesto triazólico de segunda generación derivado del fluconazol, que reemplaza un triazol por una fluoropirimidina y agrega un metilo. Con estos cambios se obtuvo un mayor espectro de acción antifúngico y un incremento de su biodisponibilidad. Como los otros triazoles inhiben la 14 α demetilasa e interfiere de esta forma la síntesis del ergosterol. Posee actividad fungistática y fungicida. Emplea sistemas enzimáticos múltiples, dependientes del citocromo P 450, CYP3 A 4, CYP 2 C9 y CYP 2 C19. Ha demostrado ser activo, tanto “in vitro” como “in vivo”, frente a levaduras del género Candida, hongos dimorfos productores de micosis sistémicas endémicas como Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, hongos miceliales productores de micosis oportunistas invasoras como Aspergillus spp., Fusarium spp., Scedosporium spp. y Paecilomyces spp. Sobre los hongos del género Aspergillus tiene actividad fungicida, excepto A. terreus que es resistente a esta droga. El voriconazol es un fármaco eficaz frente a cepas de Candida spp. resistentes al fluconazol, incluyendo C. glabrata y C. krusei. Ha demostrado ser activo contra Cryptococcus neoformans y C. gattii, pero carece de eficacia frente a hongos del orden Mucorales. Farmacocinética Posee una biodisponibilidad del 96 % cuando es administrado por vía oral, ésta disminuye en enfermos con mucositis digestiva secundaria a la quimioterapia antiblástica. Con su administración digestiva alcanza la concentración sanguínea máxima en 2 a 3 h. del orden de los 2,4 µg/mL, después de una dosis de 200 mg. Se aconseja administrarlo lejos de las comidas, para alcanzar niveles sanguíneos mayores. La concentración sanguínea se incrementa en forma no lineal con el aumento de las dosis. La estabilización del área bajo la curva se obtiene en 5 días y este lapso puede reducirse si se indica una dosis de saturación inicial. Presenta un amplio volumen de distribución, atraviesa el plexo coroideo y alcanza buenas concentraciones en LCR y tejido nervioso central. Se une a las proteínas plasmáticas en un proporción del 12%. El voriconazol se metaboliza en el hígado, donde sufre procesos de hidroxilación, oxidación y glucuronización que dan origen a metabolitos inactivos desde el punto de vista antifúngico. Como ya mencionamos emplea diversos sistemas enzimáticos vinculados al citocromo P 450 (CYP3 A 4, CYP 2 C9 y CYP 2 C19) se ha comprobado que existe entre los seres humanos una variabilidad en la velocidad de metabolización de esta droga, que depende de las características genéticas de las personas y que influye en la biodisponibilidad del fármaco. La excreción se efectúa principalmente por la orina, pero sólo el 2 % de la droga se elimina en su forma activa. Cuando se administra por vía intravenosa debe tenerse en cuenta que el vehículo es eliminado por vía renal y la insuficiencia de este órgano puede ocasionar concentraciones tóxicas de esta sustancia en la sangre y los tejidos. Deben considerarse ciertas situaciones especiales: está contraindicada la administración por vía intravenosa en los enfermos con insuficiencia renal moderada o grave, debe reducirse la dosis en los que padecen cirrosis hepática y se aconseja aumentar las dosis en las mujeres, los ancianos y los niños, porque metabolizan más rápidamente el voriconazol.

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Interacciones con otras drogas Son similares a las de los otros compuestos azólicos, con la diferencia que, como sucede con el fluconazol, su absorción digestiva no se modifica con la neutralización del pH gástrico. Efectos colaterales Cabe destacar que el 30 % de los pacientes que reciben este antifúngico presentan problemas visuales, como visión brillosa, alucinaciones visuales, estas son en general leves y transitorias. Como los otros azoles puede producir intolerancia digestiva, prurito y erupciones cutáneas, así como ascensos leves, asintomáticos y transitorios de las enzimas hepáticas. Presentaciones Nombre comercial V-fend® (en Argentina). se presenta en tabletas de 50 mg y 200 mg para administración oral y ampollas de vidrio con 200 mg de voriconazol y 3200 mg de éter sulfobutílico de ß ciclodextrina. Las ampollas se disuelven en 20 mL de solución salina isotónica para su uso por vía intravenosa. La eficacia y las indicaciones del voriconazol se resumen en la tabla nº 3. Tabla nº 3 Indicaciones y eficacia del voriconazol

Enfermedad

Aspergilosis invasora aguda

Aspergilosis pulmonar crónica Fusariosis y scedosporosis Candidiasis invasora, fluconazol-R Neutropénicos febriles

Eficacia > que la de AMB, 58,2 % 70% supervivencia a las 12 semanas. El más eficaz 68 % El más eficaz 59 % 58 % Similar a L-AMB

Dosis Duración IV. 6 mg/kg cada 12 h, luego 4 mg/kg 10 días cada 12 h Vía oral 200 mg Según necesidad cada 12 horas Vía oral 200 mg 3 a 6 meses c/12 horas Igual a aspergilosis invasora aguda Igual a aspergilosis invasora aguda Igual a aspergilosis invasora aguda.

Además de estas indicaciones ha sido empleado en paracoccidioidomicosis con resultados similares al itraconazol, en coccidioidomicosis ósea y del SNC con buenos resultados, en infecciones por Scedosporium prolificans con 25% de respuestas favorables, en micosis debidas a Paecilomyces spp. con 17% de curas clínicas y en casos de candidiasis esofágica y peniciliosis sistémica resistentes a la anfotericina B y a otros azólicos.

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Ventajas Su alta eficacia en el tratamiento de micosis invasoras con escasa respuesta a otros antifúngicos; aceptable tolerancia, amplia distribución en los tejidos, incluyendo SNC y huesos y administración tanto oral como intravenosa. Desventajas Interacciones con muchas otras drogas; ineficacia frente a Mucorales, cuando se lo empleó como profilaxis primaria en neutropénicos, se comprobó aumento en la incidencia de mucormicosis; limitación del empleo de la vía venosa en pacientes con insuficiencia renal; variabilidad de la biodisponibilidad cuando se administra por vía oral debido a la menor absorción en casos de mucositis y a las variaciones en la velocidad de metabolización de la droga; finalmente su costo es elevado.

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POSACONAZOL Es un triazol de segunda generación, muy similar al itraconazol, sustituye un cloruro por un fluoruro y un anillo furano por un dioxalan. Estos cambios y su larga cadena lateral aseguran una mayor eficacia como antifúngico, amplían su espectro de acción respecto al itraconazol y mantienen su alta liposolubilidad. El mecanismo de acción es similar al de los otros azólicos, impide la transformación del lanosterol en ergosterol a través de la inhibición de la α 14 demetilasa, enzima del citocromo P 450. Se administra por vía oral en solución con hidroxipropil ß ciclodextrina. Los estudios “in vitro” han demostrado que posee un amplio espectro de acción antifúngica sobre hongos miceliales hialinos de los géneros Aspergillus, Fusarium, Acremonium, Paecilomyces, Geotrichum y Scedosporium; sobre hongos dimorfos como Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis, Penicillium marneffei y Sporothrix schenckii; hongos dematiáceos de los géneros Exophiala, Phialophora, Fonsecaea, Cladophialophora y Curvularia; Mucorales del género Rhizopus; dermatofitos; levaduras de los géneros Candida, Rhodotorula, Trichosporon y Cryptococcus. También es activo frente a protozoarios del género Leishmania y a Trypanosoma cruzi. Es de destacar su actividad contra microorganismos resistentes a otros antifúngicos, como C. glabrata y C. krusei al fluconazol, A. terreus a la anfotericina B y voriconazol, especies de Fusarium, que muestran una sensibilidad muy variable a estas drogas y Rhizopus, que hasta la aparición del posaconazol era sólo sensible a la anfotericina B. Cabe mencionar que la CIM90 frente a estos microorganismos es < 1 µg/mL. En modelos experimentales de micosis en ratones y en conejos ha demostrado la eficacia del posaconazol en aspergilosis, candidiasis, criptococosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, fusariosis y mucormicosis, tanto en animales inmunocompetentes como neutropénicos. Se considera que la mejor medida de su elevada efectividad es la relación entre el área bajo la curva y la CIM, que en los modelos murinos de micosis experimentales, es, término medio, 25:1. A pesar de ser activo frente a cepas resistentes al voriconazol, el fluconazol y el itraconazol, puede haber resistencia cruzada con estos azólicos en otras cepas. Esta resistencia se produce por alteraciones el gen ERG 11 que codifica la α 14-demetilasa. Farmacocinética Presenta una biodisponibilidad del 90% cuando se administra por boca o mediante sonda, ésta es mayor con pH gástrico ácido y con los alimentos grasos. Se aconseja repartir la dosis diaria en tomas fraccionadas, 2 ó 4 y después de una comida rica en lípidos y con una bebida ácida. Los niveles sanguíneos aumentan con la dosis, hasta los 800 mg/día, las dosis mayores no incrementan la disponibilidad del fármaco. Se une a proteínas plasmática, especialmente a la albúmina en más del 95%. La concentración sanguínea máxima se alcanza 4 a 6 h después de ingerir una toma de 400 ng y es, término medio, de 4 µg/mL. La repetición de las dosis aumenta tanto la concentración sanguínea máxima como el área bajo la curva. Esta última se estabiliza entre los 5 y los 9 días de iniciado el tratamiento. El área bajo la curva es menor en enfermos con mucositis.

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Presenta un amplio volumen de distribución, que varía entre 4,9 y 6,9 L/kg y la concentración en los tejidos es superior a los niveles sanguíneos debido a su elevada lipofilia, salvo en el LCR, dado que no atraviesa la barrera hemato-encefálica. La vida media es de 20 a 35 h. Se excreta intacto en un 77 % por el circuito enterohepático y sólo un 10 % por la orina. Se metaboliza en el hígado por glucuronización. No emplea para su metabolización en forma significativa las enzimas del citocromo P 450, pero inhibe las del grupo CYP 3 A 4. Es posible que por esta característica presente menores interacciones con otros fármacos, si se las compara con las de otros triazoles. No presenta inhibición de otras enzimas del citocromo P 450, como CYP1 A 2, CYP 2 C8, CYP 2 C9, CYP 2D6 y CYP 2 E1. El posaconazol es sustrato de la glucoproteína P del intestino, que actúa como una bomba de eflujo y puede producir variaciones interpersonales en la absorción de esta droga. La farmacocinética en niños mayores de 8 años es similar a la de los adultos y los mayores de 65 años presentan concentraciones sanguíneas máximas ligeramente más elevadas. Las personas de raza negra tienen menor biodisponibilidad, con concentraciones sanguíneas máximas y áreas bajo la curva 16 % más bajas, sin embargo no requieren modificaciones en las dosis. Debido a su escasa excreción por vía renal, los enfermos con insuficiencia de este órgano no necesitan cambiar las dosis. El posaconazol no es eliminado por la hemodiálisis. Por el contrario este fármaco debe ser dado con precaución en enfermos con insuficiencia hepática, ya que ésta aumenta las concentraciones sanguíneas y la vida media y puede producir niveles de droga tóxicos en los tejidos. Efectos colaterales Son similares a los producidos por el itraconazol, pero en general menos intensos y frecuentes, sólo 8% de los tratados, (intolerancias digestivas, prurito y erupciones cutáneas). Raras veces puede producir prolongación del espacio Q-T en el electrocardiograma, hipocaliemia y trombocitopenia. Es de destacar la excelente tolerancia de los enfermos que recibieron posaconazol durante más de 6 meses en 172 casos controlados. Interacciones medicamentosas Similares a las de otros azólicos, pero probablemente menos frecuentes. Se destacan las posibles alteraciones neurológicas con el uso simultáneo de alcaloide de la vinca y las arritmias cardíacas cuando se administra junto con terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina, halofrantina y pimozida. Presentación y posología Nombre comercial Noxafil® (en Argentina). Se presenta en solución oral con hidroxipropil β ciclodextrina, a razón de 40 mg/mL, en frasco que contienen 105 mL. Las indicaciones y eficacia del posaconazol se resumen en la tabla nº 4.

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Tabla nº 4 Indicaciones y eficacia del posaconazol. Enfermedad Profilaxis primaria en pacientes oncohematológicos neutropénicos

Eficacia Mayor a la de otros antifúngicos (Fluconazol, Voriconazol e Itraconazol) Droga de elección.

Micosis invasoras en receptores de 57 % trasplantes de órganos sólidos. 57 casos Tratamiento compasivo en Similar a la AMB-L aspergilosis y la caspofungina invasora. 106 casos Candidiasis 90 % esofágica, fluconazol-R Mucormicosis por 80 % Rhizopus sp. > de 91 casos. Tratamiento de rescate de micosis Alta > 70 % profundas y sistémicas. 330 casos

Dosis diaria

Duración

600 mg

Desde día -3 al + 14 de la superada la neutropenia

800 mg

Variable

800 mg

Variable

200 mg

14 días

800 mg

Variable

800 mg

Variable

Entre los tratamientos de rescate de las micosis profundas o sistémicas se incluyeron casos de micetomas, scedosporosis, cromoblastomicosis, feohifomicosis, coccidioidomicosis no meníngea, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y criptococosis. Recientemente se han iniciado estudios clínicos para evaluar la eficacia del posaconazol en las onicomicosis por dermatofitos, los resultados iniciales son buenos, pero su uso parece improbable por su elevado costo. Ventajas Alta eficacia en un gran número de micosis, único triazol útil en mucormicosis; amplia distribución y elevada concentración en los tejidos; excelente tolerancia en los tratamientos prolongados y posiblemente menor interacción con otras drogas respecto a los otros compuestos triazólicos.

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Desventajas Ausencia de formulación parenteral, bajas concentraciones en LCR y en orina, interacciones con otras drogas, posibles variaciones individuales de la biodisponibilidad debido a las enzimas del citocromo P 450 y a la glucoproteína P del ciclo de eliminación enterohepático, además niveles sanguíneos más bajos en enfermos con mucositis y diarrea; no debe administrarse durante el embarazo y la lactancia y su precio es muy elevado.

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KETOCONAZOL Este antifúngico de amplio espectro fue sintetizado por Janssen Farmacéutica en 1977. Es un compuesto imidazólico y fue el primer azol útil por vía oral. Es lipofílico, poco soluble en agua, sólo se solubiliza a pH 3. Presenta un amplio espectro de acción antifúngico que incluye a los hongos del género Candida, Malassezia spp., dermatofitos, hongos dimorfos productores de micosis profundas como Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Penicillium marneffei y Sporothrix schenckii. Ha demostrado su actividad antifúngica frente a hongos productores de micetomas como Madurella grisea, Madurella mycetomatis y Scedosporium apiospermum. Inhibe el desarrollo de ciertos protozoarios como Leishmania trópica, Trypanosoma cruzi y Plasmodium falciparum. Interfiere con la síntesis del ergosterol al inhibir a la lanosterol α 14- demetilasa, también puede interferir con otros lípidos de la membrana plasmática de los hongos. La α 14-demetilasa es dependiente del citocromo P 450 (en especial CYP3 A4) y de esta forma presenta numerosas interacciones con otras drogas. El ketoconazol produce inhibiciónmde la formación de seudohifas, alteraciones de las membranas plasmáticas, destrucción progresiva de las organelas y acumulación de lípidos en las células fúngicas. Farmacocinética Su biodisponibilidad por vía oral es mayor al 80 % y depende del pH ácido del estómago. Se une a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina, en más del 90%. Presenta una amplia distribución por los tejidos y los fluidos orgánicos. Tiene concentraciones efectivas en las secreciones bronquiales y vaginales, en el sudor, la secreción sebácea y el estrato cárneo. Los niveles de ketoconazol son bajos en el LCR, la orina, el cerebro y los testículos. Después de la administración oral alcanza la concentración sanguínea máxima en 2 h y su vida media es de 12 h. Su metabolización es hepática, se producen metabolitos inactivos que son eliminados en gran parte por las heces, a través de las vías biliares. Sólo 2 % del ketoconazol en su forma activa es eliminada por la orina, por lo que no requiere ajuste de dosis en los enfermos con insuficiencia renal. Efectos colaterales Se presentan en el 7 % de los pacientes, particularmente cuando reciben tratamiento por más de 5 semanas. Los más comunes son disturbios gastrointestinales, prurito y erupciones cutáneas. Alrededor del 10 % de las personas tratadas presentan elevación asintomática de las enzimas hepáticas, generalmente esta alteración es transitoria y cursa sin ictericia. En uno de cada 15.000 personas tratadas se produce hepatitis tóxica, con ictericia y puede tener una evolución fatal. La hepatitis tóxica no depende de la dosis indicada, se produce después de las 4 semanas de tratamiento, es más frecuente en las mujeres mayores de 50 años, en los tratamientos por onicomicosis, en los que habían recibido antes griseofulvina y entre las personas con antecedentes de alergia a drogas. Las dosis de iguales o mayores a 400 mg/día, durante varias semanas, reducen los niveles de testosterona y cortisol plasmático y pueden ocasionar ginecomastia e impotencia sexual.

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Interacciones medicamentosas Son las mismas que presenta el itraconazol. Recordar que los niveles de ketoconazol disminuyen por el uso simultáneo de antiácidos, fenitoína, rifampicina y carbamazepina. Al inhibir su metabolismo puede originar concentraciones tóxicas de digoxina, warfarina, ciclosporina y fenitoína. La administración simultánea de terfenadina, astemizol y cisaprida puede producir arritmias cardíacas graves. Presentación, posología e indicaciones Nombre comercial: Orifungal M o NizoralR. Comprimidos micronizados de 200 mg. Dosis habituales: 200 a 400 mg/día. En niños 3 a 5 mg/kg/día. Antes del desayuno con jugo de naranja. Actualmente ha sido desplazado de la mayor parte de sus indicaciones iniciales por el itraconazol y el fluconazol. Aún se lo utiliza en la candidiasis vaginal, 400 mg/día durante 5 días; en la pitiriasis versicolor, 200 mg/día durante 10 a 20 días y 400 mg una vez por mes para evitar las recaídas. En micetomas por Madurella spp. 400 mg/día, durante 1 año o más. Ventajas Amplio espectro de acción, buena biodisponibilidad por vía oral, altos niveles en los tejidos en especial el estrato córneo y las secreciones. Desventajas Ausencia de forma parenteral, disminución de la síntesis de esteroles, hepatotoxicidad.

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EQUINOCANDINAS ACETATO DE CASPOFUNGINA Es una equinocandina obtenida a partir del hongo Glarea lozoyensis, químicamente es un lipopéptido semisintético. Su mecanismo de acción antifúngica es similar al de las restantes equinocandinas, la inhibición de la sintetasa del ß 1-3 D glucano que es un componente principal de la pared celular de los hongos. La disminución de este polisacárido daña seriamente la pared celular de varias especies fúngicas, transformando sus células en esferoplastos, e impide la adherencia a las células del huésped. Como las restantes equinocandinas es fungicida frente a hongos de género Candida y fungistática frente a los hongos miceliales. Es activa “in vitro” frente a hongos del género Aspergillus, la forma micelial de los hongos dimorfos, los microorganismos del género Candida y los hongos dematiáceos. No produce inhibición del desarrollo de Cryptococcus spp. y Mucorales. Las CIM para los hongos sensibles son de orden de 0,03 a 1 µg/mL. Debe aclararse que en los hongos del género Aspergillus la CIM no es útil, debe tenerse en cuenta la concentración efectiva mínima, que es la mínima concentración que produce cambios morfológicos significativos en las hifas de la cepa estudiada. El efecto post-antifúngico de este fármaco es muy prolongado, puede durar varias horas. La caspofungina ha demostrado su eficacia en el tratamiento de modelos experimentales de aspergilosis y candidiasis diseminadas, en ratones y conejos, neutropénicos. También es eficaz en el tratamiento de neumocistosis experimentales y ha demostrado ser activo frente a Pneumocystis jirovecii, debido a que los microorganismos de este género poseen β 1-3 D glucano en su pared celular. Al presentar un mecanismo de acción diferente a todos los antifúngicos de otros grupos químicos, como los triazoles y la anfotericina B, que actúan sobre el ergosterol, no presenta resistencia cruzada con estas drogas ni es sustrato de los transportadores de eflujo que alteran la farmacocinética de los antifúngicos de otros grupos químicos y puede tener con ellos una acción sinérgica. Es de destacar su efectividad frente a hongos del género Candida, incluyendo especies y cepas resistentes a los compuestos azólicos, en especial al fluconazol y a la 5fluorocitosina. Se probaron las siguientes especies C. albicans, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. lusitaniae (resistente a anfotericina B) y C. rugosa. C. parapsilosis es menos sensible “in vitro” que otras especies del género. También es importante su actividad frente a microorganismos del género Aspergillus, incluyendo a A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus y A. nidulans. En estos hongos miceliales la caspofungina produce alteraciones en el ritmo de crecimiento, que se torna más lento y en la morfología, produce engrosamiento de la parte distal de las hifas y formaciones multibrotantes. Estas permiten reconocer las concentraciones efectivas mínimas. Los estudios de sensibilidad "in vitro" de caspofungina frente a C. albicans han demostrado un efecto paradojal, cepas sensibles a baja concentraciones de esta droga ( 300 casos Candidiasis esofágica Tratamiento empírico de pacientes neutropénicos febriles Total de enfermos 1.695

Eficacia

Dosis diaria

Duración

50 % de los que recibieron >7 días de tratamiento

1º día 70 mg, siguiente 50 mg.

Alrededor de 4 semanas

80 %, fue superior a la anfotericina B (64 %)

50 mg

Alrededor de 3 semanas

> 80 %

1º día 70 mg, siguientes 50 mg

10 días

Comparado con AMB-L, fue similar la eficacia 34 %

1º día 70 mg, siguientes 50 mg

13 días

Ventajas Alta eficacia en candidiasis sistémica, incluyendo al 40 % de los casos con neutropenia crítica (< 100 granulocitos /µL); excelente tolerancia; posible sinergismo con otros antifúngicos como anfotericina B y triazoles y escasa interacción con otras drogas.

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Desventajas Espectro de acción limitado, hasta ahora ha mostrado utilidad sólo en candidiasis sistémicas y esofágica y aspergilosis invasora; ausencia de biodisponibilidad por vía oral; puede aumentar las concentraciones sanguíneas de ciclosporina A en un 35 % y bajar la de tacrolimus en un 26 %, escasa concentración en la orina y en el LCR.

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ANIDULAFUNGINA La anidulafungina es un lipopéptido derivado de Aspergillus nidulans, pertenece al grupo de las equinocandinas y, como todas ellas, actúa inhibiendo la sintetasa del β 1,3 D-glucano. Es poco soluble en agua y es soluble en etanol. Este fármaco fue licenciado para su uso en candidiasis invasoras en pacientes no neutropénicos, en esofagitis, peritonitis y abscesos abdominales. Los estudios “in vitro” han demostrado que es activo frente a hongos de los géneros Candida y Aspergillus, pero no inhibe el desarrollo de los Mucorales, ni a los hongos de los géneros Fusarium, Acremonium y Scedosporium. Su acción antifúngica es muy pobre frente a hongos dimorfos y no inhibe el crecimiento de Cryptococcus spp. Para los estudios “in vitro” se empleó con éxito el protocolo M 27 de CLSI. Es de destacar su eficacia antifúngica frente a C. albicans, C. glabrata, C. lusitaniae, C. tropicalis, inclusive frente a cepas resistentes al fluconazol, la anfotericina B y otras equinocandinas. C. parapsilosis complex, suele presentar CIM más elevadas. Ha demostrado ser capaz de penetrar las biopelículas. No se ha observado correlación entre los resultados de la sensibilidad “in vitro” y la evolución clínica de los pacientes tratados. Los estudios de micosis experimentales en ratones y conejos han demostrado que la anidulafungina es eficaz en el tratamiento de candidiasis y aspergilosis. Farmacocinética No se absorbe por vía digestiva. Después de la administración endovenosa de una dosis de 200 mg alcanza la estabilización del área bajo la curva en 24 hs. La concentración sanguínea máxima es de 8,6 µg/mL, el área bajo la curva es de 111,8 mg,h/L, la vida media es de 52 horas, el volumen de distribución es de 30-50 L, es el más alto de las equinocandinas y la velocidad de depuración es de 0,94 L/h. Las variaciones interpersonales de los parámetros farmacocinéticas son menores al 25 %. Se une a las proteínas plasmáticas en un 80 %. El 90 % de la droga se auto-degrada en el organismo humano a temperatura y pH fisiológicos, menos del 1 % se elimina por la orina y 30 % por las heces en 9 días, 10 % del total excretado como droga activa. No se conoce su metabolismo hepático y no es sustrato inductor o inhibidor de enzimas de citocromo P 450. La depuración de anidulafungina es 22 % más rápida en el sexo masculino. Los casos especiales como ancianos, pacientes del sexo femenino, enfermos con insuficiencias renales o hepáticas, así como personas HIV-positivos no requieren ajustes de dosis. Indicaciones La anidulafungina probó su eficacia en candidemias y candidiasis invasoras en un estudio doble ciego contra fluconazol. Fueron estudiados 256 pacientes, 131 en la rama de anidulafungina y 125 en la de fluconazol. Se excluyeron enfermos con meningitis, osteomielitis y endocarditis. Todos presentaron hemocultivos positivos o cultivos de sitios normalmente estériles, se registraron las siguientes especies: C. albicans 61,6 %, C. glabrata 20,4 %, C. parapsilosis 11,8 % y C. tropicalis 10,6 %. Los enfermos con cultivos positivos para C. krusei no fueron admitidos en el estudio. El 89 % de los pacientes enrolados presentaron sólo candidemias y 3 % tenían neutropenia. Ambas drogas se administraron por vía venosa, anidulafungina a razón de 200 mg/día la primera dosis y las siguientes a 50 mg día, el fluconazol se administró una dosis inicial

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de 800 mg/día, seguida de 400 mg/día en los días subsiguientes. El lapso de tratamiento varió entre 15 y 42 días. Las respuestas favorables fueron del 72 % para la anidulafungina contra el 56.8 % para el fluconazol y la tasa de mortalidad atribuible a la candidiasis fue del 1,6 % para anidulafungina y de 4,2 para fluconazol. Un estudio de fase II aleatorizado, no comparativo, incluyó 123 pacientes con el propósito de determinar la dosis más efectiva de anidulafungina. Se probaron 50 mg, 75 mg y 100 mg/día, durante 10 a 42 días. La evaluación se llevó a cabo a las 2 semanas de finalizado el tratamiento. Las respuestas favorables fueron del orden de, 74 % para 50 mg/día, 85 % para 75 mg/día y 89 % para 100 mg/día. Cabe destacar que se comprobaron éxitos terapéuticos aún en pacientes que permanecieron con catéteres centrales. Todos los enfermos enrolados presentaron hemocultivos positivos o cultivos positivos de sitios normalmente estériles. Las especies aisladas fueron: C. albicans 49 %, C. glabrata 20 %, C. parapsilosis 9,5 %, C. tropicalis 8,6 %, C. krusei 4,3 % y otras 2,4 %. Las CIMs variaron entre 0,03 µg/mL y 8µg/mL, salvo para C. parapsilosis que fueron de 4 a 8 µg/mL. No hubo correlación entre los resultados de la CIM y las respuestas clínicas. Otro estudio comparó la eficacia de la anidulafungina con la del fluconazol en candidiasis esofágica. Se incluyeron 300 pacientes en cada rama. La dosis inicial de anidulafungina fue de 100 mg/día y las siguientes de 50 mg/día, para fluconazol la primera dosis fue de 200 mg/día y las siguientes de 100 mg/día. El tratamiento se prolongó hasta 7 días después de la desaparición de los síntomas, hasta un máximo de 21 días. La eficacia de ambos fármacos fue similar 97,4 % vs.98,7 %. Cabe destacar que en las infecciones debidas a especies de Candida no albicans las respuestas favorables fueron el 83 % en ambas drogas. Efectos colaterales Fueron poco frecuentes y leves: síndrome histamino-simil con sofocos, rubor, disnea e hipotensión arterial 2,3 %, prurito 2,3 %, rush 1,5 %, urticaria 0,8 %, diarrea e hipopotasemia 3 % y elevación de las enzimas hepáticas 1,5%. Como el solvente contiene etanol, los enfermos no deben conducir vehículos o manejar máquinas después de la administración de esta droga y su aplicación en personas que está recibiendo además metronidazol produce un efecto similar a antabuse Se recomienda que no se use anidulafungina en mujeres grávidas, o que estén lactando, salvo casos de extrema necesidad, porque no se disponen de datos sobre efectos indeseables en estos casos. Interacciones con otras drogas No se comprobaron cambios en el área bajo la curva de anidulafungina con la administración de los siguientes fármacos: rifampicina, anfotericina B, voriconazol, ciclosporina A y tacrolimus. Presentación Ampollas de 100 mg para disolver en 30 mL de la solución reconstituyente que contiene 102,5 mg de fructuosa y 6 g de etanol. Esta solución reconstituida se diluye en solución de dextrosa al 5 % o de cloruro de sodio isotónica para aplicación intravenosa. La concentración final debe contener 0,36 mg/mL de anidulafungina y se perfunde a razón de 3mL/minuto. Las ampollas se conservan a 25º C, lo mismo que la solución reconstituyente. Esta droga fue licenciada en 2006 para su uso en candidemias en no neutropénicos y la candidiasis esofágica resistente al fluconazol.

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Posología Se administra por goteo venoso a razón de 3 mL/minuto de la solución diluida. Dosis inicial para candidemias 200 mg/día y las siguientes 100 mg/diarios; para esofagitis 100 mg el primer día y 50 mg los subsiguientes. Duración del tratamiento alrededor de 14 días después del último hemocultivo positivo en candidemias, aproximadamente 3 semanas y 14 a 21 días en esofagitis. Ventajas Baja toxicidad, puede darse en enfermos con insuficiencia renal y hepática, es autodegradable, penetra las biopelículas, posee alta eficiencia en candidiasis, posiblemente sea útil en aspergilosis, escasas interacciones con otras drogas y tiene la posibilidad de ser combinado con antifúngicos de otros grupos químicos. Desventajas Solo puede ser administrado por vía venosa, espectro de acción reducido. No hay experiencia en neutropénicos y presenta escasa concentración en LCR., orina y humor vítreo.

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MICAFUNGINA Aprobada en 2005 por FDA para candidiasis aguda, candidemia, peritonitis y abscesos abdominales, en 2008 para profilaxis contra Candida spp. en receptores células progenitoras hematopoyéticas. La micafungina es soluble en agua, es una equinocandina semisintética obtenida del hongo Coleophoma empetri, a través de una enzima del heptapéptido FR 90/370, que es un producto natural de esta especie fúngica. La incorporación de una cadena grasa N-acetil le otorga la actividad antifúngica. Es un inhibidor no competitivo de la enzima β 1-3 D glucano sintetasa; la falta de este polímero de la glucosa produce alteraciones importantes en la estructura de la pared celular de los hongos y provoca inestabilidad osmótica con lisis celular. Los zigomicetos y Cryptococcus spp. no poseen β1-3 glucano y frente a ellos la micafungina no es activa. Esta droga tiene actividad fungicida frente a especies de Candida e inhibe el crecimiento de los hongos del género Aspergillus, ocasionando alteraciones morfológicas de las hifas de varias especies de este género. Posee un efecto post antifúngico, cuya duración depende de la concentración del fármaco, en las especies del género Candida varía entre 0,27 y 20 hs, en tanto que en Aspergillus fumigatus es de 0,5 hs. Los estudios “in vitro” han demostrado que micafungina presenta acción sinérgica con antifúngicos poliénicos. Farmacocinética La micafungina no se absorbe por vía oral. Presenta una cinética dosisdependiente desde 12,5 a 200 mg en adultos y de 3 a 8 mg/kg en los niños. La concentración máxima alcanzada en sangre y el área bajo la curva dependen de la dosis. Las dosis múltiples no originan acumulación de la droga. La estabilización del área bajo la curva se alcanza al 4 ó 5 días de tratamiento. Se une a las proteínas plasmáticas en un 99,8 % y la vida media es de 14 a 15 hs. Después de una dosis de 50 mg. la concentración sanguínea máxima es de alrededor de 5 µg/mL. La depuración de la droga se cumple a razón de 12 mL/h/kg. La micafungina alcanza concentraciones elevadas en los pulmones, el hígado, el bazo y los riñones. En los pulmones la cantidad de micafungina es más alta en los macrófagos que en el epitelio bronquial. Es muy posible que esta droga sea eficaz en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar en dosis 150 mg/día. Los niveles de micafungina en el LCR son bajos y lo mismo sucede en el tejido cerebral. Sin embargo ha sido eficaz en el tratamiento de aspergilosis cerebral, pero los casos estudiados fueron pocos. En estudios experimentales en animales se ha comprobado que la micafungina presenta buenas concentraciones en la retina y la coroides, en tanto que éstas son bajas en los humores vítreo y acuoso. La micafungina se metaboliza en el hígado, pero no emplea enzimas del citocromo P 450. Se excreta en forma de metabolitos inactivos por la orina y la bilis. Por las heces se elimina el 43,8 % del fármaco y por la orina el 7,4 %. Se han identificado tres clases de metabolitos catal (M1), metoxi (M2) y cadena hidroxilada (M5), éste último es el más abundante. La insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de la micafungina, en tanto que la insuficiencia hepática altera el área bajo la curva pero no las concentraciones sanguíneas máximas.

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Los parámetros farmacocinéticas son similares en adultos jóvenes, ancianos y niños de 2 a 12 años de edad. Aunque en estos últimos el área bajo la curva y el volumen de distribución son sensiblemente mayores. Los enfermos neutropénicos no tienen modificaciones importantes en la farmacocinética de esta droga. Los neonatos de bajo peso presenta una depuración más rápida del fármaco, así como niveles sanguíneos y áreas bajo la curva menores; la vida media se reduce a 8 hs. En pacientes adultos con peso inferior a los 50 kg la velocidad de la depuración de la micafungina es inferior en un 30 % a la de las personas que pesan entre 60 y 90 kg, por el contrario, los que tenían peso superior a los 100 kg depuraban un 30 % más rápido. También se comprobó que los receptores de trasplantes hepáticos pueden recibir dosis de micafungina de 50 mg/día sin riesgo. La farmacocinética de esta droga no sufre cambios en pacientes con diálisis peritoneal continua o hemodiálisis. No se recomienda el uso de micafungina en mujeres gestantes (pasa la placenta y puede ser tóxica para el feto), ni durante la lactancia. Farmacodinámica Micafungina presenta un efecto fungicida frente a hongos del género Candida, su actividad depende de la concentración de la droga y del tiempo de exposición; es mayor con concentraciones ligeramente superiores a la CIM. Posee efecto postantifúngico. En los hongos del género Aspergillus produce alteraciones de la pared celular y de las estructuras citoplasmáticas; cuya intensidad es dependiente del tiempo de exposición. Debido a que no usa enzimas del citocromo P 450 para su metabolización posee escasas interacciones con otras drogas. No interactúa con fluconazol, ciclosporina, tacrolimus ni micofenolato mofetil. En su presencia se produce un 20 % de aumento del área bajo la curva de serolimus, itraconazol y nefipina, se recomienda controlarlos niveles sanguíneos de estas drogas para evitar concentraciones tóxicas. No ha presentado interacciones con rifampicina, warfarina, diazepan, metotrexano y ritonavir. Efectos colaterales En general la tolerancia de la micafungina es buena, en pacientes críticos sólo se han registrado 32,2 % de efectos adversos. Los más frecuentes son: nauseas, vómitos, aumento de la concentración de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, flebitis y eosinofilia. Muy raras veces produjo erupciones cutáneas y prurito. Las indicaciones de este fármaco se resumen en la Tabla nº 6.

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Tabla nº 6 Indicaciones terapéuticas de la micafungina

Indicaciones

Dosis diaria Niños Adultos

Eficacia

Candidiasis invasora Profilaxis antiCandida Candidiasis esofágica fluconazol –R

2 mg/kg

100 mg

1 mg/kg

50 mg

Alta, mayor que > 14 días AMB Semejante al > 10 días Voriconazol

3 mg/kg

150 mg

-

Duración

> 7 días

Las ventajas y desventajas son muy parecidas a las de la anidulafungina. Debe destacarse que la micofungina ha sido bien estudiada en niños y que tanto su eficacia como su tolerancia son muy buenas.

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ALILAMINAS TERBINAFINA La terbinafina es un antifúngico sintético perteneciente al grupo de las alilaminas, al cual pertenece la naftifina, antifúngico de uso tópico. Actúa inhibiendo la enzima escualeno-epoxidasa, de esta forma impide la transformación del escualeno en lanosterol e inhibe la síntesis del ergosterol. Al tener un mecanismo de acción diferente de los compuestos azólicos, presenta con éstos antifúngicos sinergismo, lo que permite su uso combinado en ciertas iniciaciones. Los estudios “in vitro” demostraron que la terbinafina es fungicida frente a gran número de dermatofitos, especies del género Aspergillus y Scopulariopsis brevicaulis. La CIM para los dermatofitos varía entre 0,001 µg/mL y 0,1 µm/mL la CFM para los integrantes del género Aspergillus es de 0,4 a 1,6 µg/mL. También se ha registrado actividad fungistática para numerosos hongos miceliales como Acremonium sp., Fusarium sp., Paecilomyces sp. y Scytalidium sp. Pseudallescheria boydii es poco sensible “in vitro” a la terbinafina con CIM de alrededor de 10 µg/mL. Los mucorales son también muy poco sensibles a esta droga. Tanto los estudios “in vitro” como la experiencia clínica, demuestran que este antifúngico es eficaz en el tratamiento de la cromoblastomicosis y de algunas feohifomicosis. Las concentraciones inhibitorias mínimas de la terbinafina frente a hongos de los géneros Exophiala, Fonsecaea, Phialophora, Cladophialophora y Wangiella suelen ser inferiores a 0,5 µg/mL. Los agentes productores de micetomas maduromicósicos de granos negros como Madurella grisea, Madurella mycetomatis, Leptosphaeria tompkinsii y Pyrenochaeta romeroi presentan CIM que varían de 0,01 a 2,5 µg/mL. Sobre hongos levaduriformes tiene una actividad variable; Cryptococcus neoformans, C. gattii y C. laurentii son muy sensibles a la terbinafina. Sobre los hongos del género Candida actúa como un agente fungistático, las CIM son más bajas cuando se prueban las formas miceliales de estos microorganismos. Es muy eficaz contra C. parapsilosis y muy poco activa frente a C. krusei y C. glabrata. Algunas cepas de Trichosporon son sensibles a esta droga. Las pruebas “in vitro” han demostrado que la terbinafina presenta CIMs que varían entre 0,3 y 0,6 µg/mL frente a la fase micelial de los hongos dimorfos productores de micosis sistémicas y subcutáneas como Sporothrix schenckii, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis y Coccidioides spp. Farmacocinética La terbinafina presenta una buena absorción digestiva, con una biodisponibilidad mayor al 70 %. Alcanza la concentración sanguínea máxima 2 h después de la administración oral y es de alrededor de 1 µg/mL de plasma. Se une fuertemente a las proteínas plasmáticas en un 90 %. La mayor parte de esta droga se metaboliza en el hígado, donde se producen 15 metabolitos por acetilación, oxidación e hidrólisis. Se acumula en el tejido adiposo de donde se elimina en forma lenta. La eliminación de la terbinafina sigue un curso trifásico, en las dos primeras etapas se elimina la mitad de la droga en 24 h y luego el resto lo hace en 90 h. La reiteración de dosis produce un efecto acumulativo que duplica el área bajo la curva y las concentraciones plasmáticas después de 4 semanas de tratamiento. La depuración plasmática se cumple a razón de 1250 mL/min; la excreción urinaria es del 80 % y el 20 % restante se elimina por las heces. La terbinafina se concentra rápidamente en el extracto corneo de la piel, a donde llega por difusión desde los capilares sanguíneos y por el sebo cutáneo. La

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concentración en la capa córnea es de 14,4 µg/g de tejido y en la secreción sebácea alcanza 56,1 µg/g. Se encuentra en los recortes de uña distal a partir del 7º día de iniciado el tratamiento y alcanza los 0,5 µg/g. Permanece en la lámina ungueal hasta 90 días después de interrumpido el tratamiento, con niveles de 0,2 µg/g; es el tejido en donde mantiene niveles útiles por más tiempo. La vida media de la terbinafina es más prolongada, tanto en los pacientes con insuficiencia hepática como en los que tienen insuficiencia renal. Interacciones con otras drogas Este antifúngico se metaboliza por enzimas del citocromo P 450, las drogas inductoras de estas enzimas como la rifampicina reducen la disponibilidad de la terbinafina, al contrario la cimetidina, que inhibe las enzimas citadas incrementa el área bajo la curva. La terbinafina disminuye los niveles de ciclosporina al acelerar su depuración e inhibe las isoenzimas CYP2D6 que metabolizan drogas psicotrópicas como los antidepresivos tricíclicos, los beta-bloqueantes y los inhibidores de monoaminoxidasa de tipo B. Efectos colaterales Las reacciones adveras graves a la terbinafina son muy poco frecuente. Las más comunes son las gastrointestinales que se detectan en el 4,9 % y son dispepsia, dolor abdominal, diarrea, nauseas y flatulencias. En el 1,4 % aparecen erupciones urticarianas, en el 3 % elevaciones asintomáticas y transitorias de las enzimas hepáticas, en el 0,3 % ageusia y en el 0,4 % alteraciones. Un efecto adverso poco común, pero muy molesto, es la ageusia, que es reversible con la interrupción del tratamiento. Las erupciones cutáneas graves como la pustulosis eczematoidea, el exantema polimorfo y el síndrome de Stevens-Johnson son excepcionales. Extremadamente infrecuentes son la neutropenia, las artralgias y las mialgias. Presentación y Posología Nombre comercial: Lamisil (en Argentina). Comprimidos de 250 mg. Dosis diarias habituales 250 mg para los adultos. En los niños se recomiendan dosis de 62,5 mg/día por debajo de los 20 kg de peso, 125 mg/día, entre los 20 y los 40 kg y por encima de este peso la dosis de los adultos. Cuando se utiliza el esquema de pulsos terapéuticos, de una semana de cada mes, la dosis diaria es de 500 mg y en las micosis subcutáneas como la cromoblastomicosis se indica 500 mg/día en forma continua. Indicaciones Dermatofitosis: Debido a la actividad fungicida de la terbinafina frente a la mayoría de los dermatofitos, este antifúngico es la droga de elección para el tratamiento de las dermatofitosis extensas, las onicomicosis y la tinea capitis debida a Trichophyton tonsurans. Sin embargo, es poco útil en la tinea capitis por Microsporum canis, en la que la griseofulvina continúa siendo el mejor tratamiento. Se indican comprimidos de 250 mg, uno por día durante 6 semanas para las uñas de las manos y 12 semanas para las uñas de los pies. Suele interrumpirse el tratamiento durante 3 meses y si el paciente aún presenta lesiones activas, con examen micológico positivo, se prolonga el tratamiento por 8 semanas más. En las dermatofitosis cutáneas extensas la duración del tratamiento es variable. La administración de la terbinafina en pulsos consiste en suministrar 500 mg./día, en un sola toma, durante una semana de cada mes. Ha demostrado ser menos eficaz que el tratamiento continuo.

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Onicomicosis por hongos miceliales no-dermatofitos: En estos pacientes suelen indicarse dosis diarias de 500 mg durante un lapso de 16 a 20 semanas. Se observan resultados exitosos en onicomicosis producidas por Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp., Fusarium spp. y Acremonium spp. Cromoblastomicosis: La terbinafina y el itraconazol son las drogas más eficaces en esta micosis de tratamiento difícil. Pueden indicarse por separado y en forma asociada. En nuestro medio, donde la especie predominante es Fonsecaea pedrosoi, aconsejamos indicar la asociación de terbinafina 500 mg/día con itraconazol 400 mg/día, los lapsos del tratamiento son variables, entre 6 y 18 meses, y dependen de la extensión de las lesiones. Hialohifomicosis: Especialmente las infecciones debidas a Aspergillus spp. y Scedosporium spp. Debe tenerse en cuenta que en general las formas más graves de estas infecciones suelen tener un curso agudo, en el cual una medicación que sólo puede darse por vía oral tiene pocas posibilidades de ser útil, sin embargo, asociado al voriconazol y en dosis de 500 mg/día, la terbinafina es eficaz en las infecciones por Scedosporium prolificans, que produce infecciones de muy difícil tratamiento. También se ha utilizado con éxito en el tratamiento de formas crónicas y subagudas de aspergilosis pulmonares, generalmente asociadas a anfotericina B o triazoles. Esporotricosis: La terbinafina no es empleada con frecuencia en el tratamiento de esta micosis. Sin embargo, la totalidad de los casos tratados, con formas cutáneo-linfáticas de esporotricosis respondieron bien al tratamiento con dosis de 125 mg a 250 mg/día, durante 2 a 3 meses. Ventajas Buena absorción digestiva, amplia distribución en los tejidos, especialmente en la piel y sus anexos, buen perfil de tolerancia y menos interacciones con otras drogas que los compuestos azólicos. Desventajas Carece de formas de aplicación parenteral, tiene escasa actividad frente a levaduras del género Candida y no es eficaz contra Mucorales, no ha sido explorado aun todo su potencial frente a micosis de difícil tratamiento como micetomas maduromicósicos, feohifomicosis y otras micosis profundas.

GRISEOFULVINA La griseofulvina es un antibiótico antifúngico obtenido a partir de Penicillium griseofulvum. Esta droga ha demostrado su eficacia frente a las dermatofitosis. Revolucionó el tratamiento de la tinea capitis a mediados del siglo pasado y fue también empleada con éxito en tinea ungueum y dermatofitosis extensas de la piel lampiña, especialmente a Trichophyton rubrum. La griseofulvina se comporta como una droga fungistática que tiene varios mecanismos de acción, inhibe la síntesis de la pared celular de los hongos y de su ADN, se une al ARN, modificando su estructura e inhibe los microtúbulos de las células fúngicas. Microscópicamente produce en los hongos sensibles un cambio en el

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crecimiento apical por el cual las partes distales de las hifas se tornan onduladas, esto es conocido en inglés como “curling factor”. Gentles en 1958 descubrió la eficacia de este antibiótico en la tiña experimental de cobayo. Su uso en la medicina fue posible gracias a las investigaciones desarrolladas en la Universidad de Miami entre 1946 y 1959. La forma de micropartículas de la Griseofulvina permite su mejor absorción por vía oral, en especial cuando se la administra junto con un alimento rico en grasas. A través de la sangre llega al estrato córneo de la piel por los líquidos extracelulares y el sudor. Al producirse el secado de estos últimos se concentra en el estrato córneo y ejerce su acción fungistática. Efectos colaterales Los efectos colaterales son más comunes en los adultos que en los niños. Los más frecuentes son gastritis, alteraciones del ritmo intestinal, cefalea y erupciones cutáneas variadas. Incluyendo eritema multiforme y necrolisis epidérmica tóxica. Es fotosensibilizante y puede producir empeoramiento de las lesiones del lupus eritematoso y la porfiria cutánea. Raras veces produce granulocitopenia. Su uso durante el embarazo está contraindicado porque produce anomalías fetales. Interacciones con otras drogas La absorción de la griseofulvina disminuye por el uso simultáneo de barbitúricos. La griseofulvina reduce el efecto de la warfarina, los anticonceptivos orales y la ciclosporina A. Presentación Nombre comercial: Grisovin F.P. (en Argentina). Se expende en comprimidos de 500 mg y en envases de 24 unidades. Posología En niños 10-25 mg/kg/día, durante 2 a 5 meses. En adultos 500 a 1000 mg/día, durante lapsos variables. Debido a su larga vida media se puede administrar en una toma diaria. Experiencias realizadas en niños con tinea capitis en Africa, demostraron que una sola dosis de 3 g, con manteca o chocolate puede curar esta afección. Indicaciones La eficacia en onicomicosis es baja, la remisión de las lesiones es muy lenta y las recidivas son frecuentes. Se ha dejado de usar en esta indicación En tinea capitis, continúa siendo la droga de elección, especialmente cuando el agente causal es Microsporum canis, predominante en Sudamérica. En tinea corporis, los resultados observados en estudios comparativos demuestran una eficacia similar al ketoconazol, al itraconazol y a la terbinafina. Ventajas Eficacia en tinea capitis; tolerancia relativamente buena, en especial en niños y administración por vía oral. Desventajas Espectro de acción reducido, interacción con varias drogas, contraindicación durante el embarazo y escasa eficacia en onicomicosis.

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CITOQUINAS EN LA TERAPIA ANTIFÚNGICA

Interferón-γ El interferón-γ es un producto natural de los linfocitos Th1 y se comporta como un importante activador de los macrófagos y los linfocitos NK. De esta forma pone en funcionamiento una respuesta pro-inflamatoria que es crítica como mecanismo defensivo en muchas infecciones debidas a microorganismos intracelulares como Leishmania spp., Mycobacterium spp. y hongos. Produce un incremento en la generación de oxidasas antimicrobianas y de mecanismo microbicidas independientes del oxígeno, como la producción de TNF-α, metabolitos del triptofano, la síntesis de proteínas de los granulocitos y la expresión del complejo de histocompatibilidad de tipo II. De esta forma se activan los macrófagos, que se tornan capaces de lisar microorganismos fagocitados y se forman en torno de al agente agresor granulomas epitelioides compactos. Ha demostrado que incrementa las defensas en varias micosis experimentales en animales de laboratorio. En criptococosis experimental, junto con la interleuquina-12, un fuerte estimulador de las citoquinas de tipo Th1, reduce la carga fúngica y actúa en forma sinérgica con el fluconazol. También ha demostrado ser protector, cuando es administrado junto con TNF-α, en los modelos de aspergilosis invasora. En las micosis sistémicas endémicas, las formas diseminadas graves presentan un descenso de los niveles de interferon-γ y un ascenso de la IL-10, lo que indica un desbalance de la relación entre citoquinas de tipo Th1/Th2. Este desbalance puede ser corregido mediante la administración subcutánea de interferon-γ. Actualmente se está investigando el valor de la terapéutica asociada de antifúngicos e interferon-γ en las micosis invasoras de pacientes no neutropénicos. La experiencia clínica es aun escasa, pero los resultados han sido promisorios. Las indicaciones principales de este interferon son la enfermedad granulomatosa crónica y la osteopetrosis. En micología médica su uso es reservado a las micosis invasoras refractarias a los antifúngicos en pacientes con causas de inmunodeficiencias, como receptores de trasplantes, infectados con el HIV, enfermos con desbalances de la relación Th1/Th2, etc. Comentarios: Actualmente estamos empleando el interferon-γ en una paciente con feohifomicosis por Exophiala spinifera de 23 años de evolución, con desbalance de las citoquinas Th1/Th2 y refractaria a todos los tratamientos antifúngicos. El posaconazol frenaba la evolución de la micosis y los seis casos con esta enfermedad publicados en la bibliografía habían tenido una evolución fatal. Está recibiendo interferon-γ desde hace 2 meses, no se han producido nuevas lesiones y la existentes se redujeron en un 70%. Sin embargo, se conoce poco sobre los resultados a largo plazo de esta citoquina. Presentación Nombres comerciales ACTIMMUNE® o INMUKIN® (en Argentina). El producto comercial se expende en ampollas para aplicación por vía subcutánea. El interferon-gamma-1b es un polipéptido purificado que es obtenido por ingeniería genética, utilizando células de Escherichia coli. Es una cadena de 140 aminoácidos, la solución utilizada con tiene un dímero de dos monómeros idénticos, cuyo peso molecular es de 16.465 daltons. Su actividad se mide en unidades internacionales. Cada ampolla contiene 0.5 mL de solución, 100µg de droga

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equivalentes a 2 millones de unidades internacionales. El vehículo tiene además manitol, succinato de sodio y polisorbato. Las ampollas deben conservarse a 4ºC. Posología Una ampolla tres veces por semana durante lapsos variables, que dependen de la evolución de la infección. Efectos colaterales Produce un cuadro seudogripal después de cada aplicación, incluyendo fiebre, cefalea y dolores musculares. Al ser una citoquina pro-inflamatoria puede desencadenar un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria. Su uso está contraindicado en personas alérgicas a otro interferones. Su empleo durante el embarazo no está estudiado.

Factores estimulantes de colonias En la actualidad existen tres factores estimulantes de colonias, el de granulocitos (G-CSF), el de macrófagos (M-CSF) y el de macrófagos y granulocitos (GM-CSF). Estas citoquinas activan la médula ósea, reducen el tiempo de la neutropenia, ayudan en la maduración de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y macrófagos. De esta manera disminuyen el riesgo y la gravedad de las micosis asociadas a neutropenia, cuya evolución suele ser muy grave. También ejercen una actividad estimulante de las funciones de los macrófagos, los linfocitos productores de citoquinas Th1 y de las células del endotelio vascular. Son, por lo tanto, importantes activadoras de la inmunidad. Se suele indicar en pacientes con leucopenia por quimioterapia antiblástica, en enfermos con SIDA y aplasia medular por infecciones o efectos tóxicos de medicamentos. Cuando estos enfermos padecen micosis, se los suministra conjuntamente con los antifúngicos. Los tres han sido utilizados en casos de candidiasis, aspergilosis e histoplasmosis en enfermos gravemente inmunocomprometidos, en los que han demostrado efectos sinérgicos con los antifúngicos. Sin embargo, como en el caso del interferón-γ, puede dar origen a un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune.

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